主要內容一般雜檢查法1特殊雜質檢查法2現在是1頁\一共有31頁\編輯于星期二概述解決以下四個問題？1、什么是雜質？2、藥物中雜質從哪里來？3、雜質如何分類？4、一般雜質檢查項，及原理現在是2頁\一共有31頁\編輯于星期二什么是雜質？1.有毒副作用的物質2.本身無毒副作用，但影響藥物的穩定性和療效的物質3.本身無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但影響藥物的科學管理的物質現在是3頁\一共有31頁\編輯于星期二雜質的來源

生產中引入未反應原料中間體副產物降解產物金屬器皿

兩大來源

貯藏過程中產生水解氧化分解異構化晶型轉變聚合或潮解現在是4頁\一共有31頁\編輯于星期二雜質的分類T特殊雜質氯化物硫酸鹽鐵鹽重金屬砷鹽水分易炭化物熾灼殘渣有機溶劑殘留等收載在15藥典四部通則0800一般雜質某一個或某一類生產或貯藏過程引入的雜質收載在正文項下現在是5頁\一共有31頁\編輯于星期二雜質檢查方法——雜質限量計算藥物中允許雜質存在的最大量百分之幾百萬分之幾(PPM)雜質的限量檢查雜質的最大允許量雜質限量=————————X100%

供試品量C標×V標雜質限量=————————X100%

供試品量對照法現在是6頁\一共有31頁\編輯于星期二一般雜質檢查法氯化物檢查法

硫酸鹽檢查法鐵鹽檢查法

重金屬檢查法

砷鹽檢查法

溶液的澄清度檢查

溶液顏色檢查法

干燥失重測定法

水分測定法

易炭化物檢查法

熾灼殘渣檢測法

有機溶劑殘留現在是7頁\一共有31頁\編輯于星期二氯化物檢查法1.原理

比濁法——氯化物在硝酸酸性條件下與硝酸銀反應,生成氯化銀白色渾濁。

Cl-+Ag+

H+AgCl現在是8頁\一共有31頁\編輯于星期二樣品管對照管1.0mL用水稀釋至50mL操作方法(對照法)現在是9頁\一共有31頁\編輯于星期二結果觀察方法暗處放置5min(避免AgCl分解)氯化物檢查法供試溶液所顯乳光淺于對照溶液符合規定現在是10頁\一共有31頁\編輯于星期二注意事項氯化物濃度以50ml中含50-80μg為宜。此范圍氯化物所顯示渾濁度明顯便于比較。加硝酸可避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀、氧化銀沉淀的干擾，且可加速氯化銀沉淀的生成，并產生較好的乳濁。酸度以50ml中含硝酸10ml為宜。供試品如帶有顏色，可采用內消法解決。（中國藥典）供試品需過濾時，需要先用含有硝酸的水洗凈濾紙中的氯離子。供試品和對照溶液要平行進行。現在是11頁\一共有31頁\編輯于星期二硫酸鹽的檢查原理：SO42﹣+Ba2+→BaSO4↓(白色渾濁)與一定量標準硫酸鉀溶液按同法操作所得結果比較酸及酸度：加稀HCl使成酸性，可防止BaCO3↓,Ba3(PO4)2↓形成。（以50mL中含有稀鹽酸2mL，pH為1為宜，酸度過高，會使硫酸鋇溶解度增大，影響靈敏度。）SO42﹣的濃度：0.1～0.5mgSO4/50ml為宜，相當于標準硫

酸鉀溶液（0.1mgSO4/ml）1.0～5.0ml。注意：溶液渾濁或有色的處理方法：與Clˉ檢查法相似現在是12頁\一共有31頁\編輯于星期二供試品顯色，立即與同法制成的對照溶液比較加水溶解25ml稀HCl

4ml過硫酸銨50mg加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液3ml加水定容鐵鹽檢查法現在是13頁\一共有31頁\編輯于星期二鐵鹽檢查法原理：Fe3++6SCNˉ→[Fe(SCN)6]3ˉ（紅色）反應在HCl酸性中進行，可防止Fe3+水解，經驗得，以50mL溶液中含有鹽酸4ml為宜。Fe3+的濃度：10～50μgFe3+/50ml為宜，相當于標準硫酸鐵銨溶液[FeNH4(SO4)2·12H2O]1.0～5.0ml(10μgFe3+/ml)（此范圍時，溶液的色澤梯度明顯）Fe的存在形式：

Fe2+無此反應，需加入氧化劑過硫酸銨氧化Fe2+→Fe3+，同時防止由于光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。或加硝酸處理，但需加熱煮沸除去NO。硫氰酸銨作用：可逆反應，加過量的硫氰酸銨，可以增加生成的配位離子的穩定性，提高反應靈敏度，同時，消除因氯化物等與鐵鹽形成配位化合物的干擾。現在是14頁\一共有31頁\編輯于星期二注意事項標準硫酸鐵銨配制時為防止水解，需加適量硫酸供試品與對照品色調不一致或呈色淺：可加正丁醇或異戊醇提取環狀結構的有機藥物：需經熾灼破壞后測定現在是15頁\一共有31頁\編輯于星期二重金屬檢查法四種方法

硫代乙酰胺法熾灼檢查法硫化鈉法微孔濾膜法指在實驗條件下，能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬鹽如銀、鉛、汞、鎘、銻、錫、砷、鋅、鈷、鎳等鉛易蓄積中毒，以此為代表。現在是16頁\一共有31頁\編輯于星期二重金屬檢查法2015年版ChP收載3種方法:第一法硫代乙酰胺法第二法熾灼后的硫代乙酰胺第三法硫化鈉法現在是17頁\一共有31頁\編輯于星期二原理：硫代乙酰胺在弱酸性條件下水解，產生硫化氫，與重金屬離子生成黃色到棕黑色的硫化物均勻混懸液。與一定量標準鉛溶液經同法處理顏色比較。

CH3CSNH2+H2O→CH3CONH2+H2S

H2S=2H++S2ˉ

Pb2++S2ˉPbS↓（黃-黑）第一法硫代乙酰胺法pH3.5標準液：取Pb(NO3)2，先配成儲備液(為防水

解），臨用時再稀釋成10ugPb/ml

標準液濃度：以10～20ugPb/25ml為宜，相當于標準鉛溶液1-2mL樣品管對照管監控管同法操作現在是18頁\一共有31頁\編輯于星期二注意事項：本法適用于溶于水、稀酸、或乙醇的藥物。合適的酸度為，硫化鉛沉淀較完全。供試品溶液有色：在對照管中加少量稀焦糖溶液，（也可加其他無干擾的指示劑等）使兩管色調一致。如果外消色法不能消除干擾，可采用內消色法。供試品含有微量Fe3+：會氧化H2S析出S↓，可加VitC0.5-1.0g，使Fe3+→Fe2+，同時在對照管中加等量的VitC，再依法測定現在是19頁\一共有31頁\編輯于星期二該法適用于在水中難溶，或能與重金屬離子形成配位化合物而影響檢查的有機藥物。標準管同法處理(空白)。殘渣加鹽酸使重金屬成為氯化物，于水浴上蒸干，趕除殘留鹽酸。熾灼溫度應控制在500～600C溫度越高，重金屬損失越多含鈉或氟有機物（安乃近、諾氟沙星）熾灼時會腐蝕瓷坩堝，改用鉑或石英坩堝第二法熾灼破壞后硫代乙酰胺法馬弗爐現在是20頁\一共有31頁\編輯于星期二第三法硫化鈉法適用于溶于堿性水溶液而難溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的藥物。原理：在堿性條件下，以硫化鈉為顯色劑，生成PbS方法：取供試品適量+NaOH+H2O→溶解+Na2S試液，與一定量標準鉛液同法處理后的顏色比較注意：硫化鈉試液對玻璃有腐蝕，久置產生絮狀物，應臨用新配現在是21頁\一共有31頁\編輯于星期二砷鹽檢查法古蔡氏法方法二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC）現在是22頁\一共有31頁\編輯于星期二古蔡氏法裝置Ag-DDC法裝置現在是23頁\一共有31頁\編輯于星期二砷鹽檢查法——古蔡氏法原理：金屬鋅與酸作用產生新生態的氫，與藥物中砷反應，生成砷化氫氣體，遇溴化汞試紙產生黃色至棕色的砷斑。AsO33ˉ+3Zn+9H+→AsH3↑+3Zn2++3H2O

AsH3↑+2HgBr2(試紙)→砷斑

砷斑：As(HgBr)3(黃色)

AsH(HgBr)2(棕色)

As2Hg3(棕黑色)KI、SnCl2的作用：還原五價砷醋酸鉛棉花作用：吸收產生的硫化氫氣體現在是24頁\一共有31頁\編輯于星期二二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)AsH3↑+6Ag(DDC)+3吡啶→As(DDC)3+6Ag(膠態)+3吡啶·HDDC紅色膠態銀目視比色法510nm測定A值現在是25頁\一共有31頁\編輯于星期二干燥失重檢查法干燥失重：是指藥物在規定的條件下經干燥后所減失的重量。主要指水分，也包括其他揮發性雜質。1.常壓干燥法常壓恒溫干燥法常壓室溫干燥法2.減壓干燥法減壓恒溫干燥法減壓室溫干燥法現在是26頁\一共有31頁\編輯于星期二干燥失重檢查法鼓風烘箱減壓烘箱扁形稱量瓶減壓玻璃干燥器現在是27頁\一共有31頁\編輯于星期二一、常壓恒溫干燥法本法適用于受熱易分解或揮發性的藥物。將樣品置干燥器內干燥至恒重恒重：連續兩次干燥或熾灼后重量差異在0.3mg以下，干燥至恒重的各次稱重應在繼續干燥1h后進行。干燥溫度一般為105℃，含結晶水的不易除去水，可升高溫度。如硫酸奎尼丁120℃平鋪厚度：不得過5mm，疏松物不得過10mm。藥物含有大量的水，熔點又低，105℃熔化，應該先在低溫下干燥，除去大部分水后再于規定溫度干燥至恒重。如硫代硫酸鈉48℃現在是28頁\一共有31頁\編輯于星期二二、常壓室溫干燥法本法適用于受熱易分解或揮發性的藥物。將樣品置干燥器內干燥至恒重常用的干燥劑為硅膠、硫酸、五氧化二磷現在是29頁\一共有31頁\編輯于星期二三、減壓恒溫干燥法本法適用于熔點低或對熱不穩定但能耐受一定溫度及水分難以趕除的藥物。減壓條件下，可降低干燥溫度和縮短干燥