PAGEPAGE10ofMoistHeatSterilizationProcesses:CycleDesign,Development,QualificationandOngoingControlReportN01(Revised2007)SupplementVol.61,N0S-1c 2007byPDAPDAParenteralDrugAssociation濕熱滅菌的驗證：滅菌程序的設計，開發，確認和日常監控2007年增補，第一卷N0.S-1濕熱滅菌程序的驗證：滅菌程序的設計、開發、確認以及日常控制目錄引言 4范圍 42.0術語 5滅菌科學 滅菌模式 12耐熱參數（DT） 13溫度系數（z值） 15滅菌（LethalRate）和累計殺滅時間（lethality，F） 16滅菌指示劑 20生物指示劑（BIs） 20化學監測器 21熱力學和蒸汽質量 22溫度和熱量 223.3.2蒸汽 283.3.3純蒸汽質量的測試 28滅菌程序的開發 30設計方法 30滅菌程序設計方法中殘存曲線的應用 31裝載類型 34多孔/堅硬裝載的定義 34液體裝載的定義 34滅菌程序 35飽和蒸汽滅菌程序 35空氣加壓程序 38滅菌程序的開發 40多孔/堅硬裝載滅菌程序的開發 40液體裝載滅菌程序的建立 45穩定性研究 48滅菌程序的性能確認 48物理確認 49熱分布 49熱穿透 49生物指示劑確認 50生物指示劑挑戰系統 50生物指示劑的使用和放置 51滅菌程序性能確認合格標準 52等效滅菌器 53分組法 54典型產品法 54典型容器規格/裝量法 54典型物品法 54典型裝載法 54日常工藝控制 55常規放行 55滅菌器系統的適用性試驗 55變更控制 55滅菌程序定期再確認 567.0參考文獻 56引言PDA的原始技術報告第一期“蒸汽滅菌程序的驗證”1978范圍新的標題“濕熱滅菌的驗證--滅菌程序的設計、開發、確認和日常監控”反映了本技術報告的重點放在生產上。/要素開始，然后是滅菌程序的開發和滅菌程序的確認，見圖1.1-1。圖1.1-1滅菌科學的應用為便于理解報告的內容，本文開頭就列出了技術性術語（包括同義詞。圍繞“驗證”1.1-1的程序討論了包括熱力學（3.0節）在內的微生物學、滅菌科學和滅菌程序，因為它們本指南1.1-1所述內容的基礎。（4.0節（過度殺滅和按具體產）的設計理論。可用決策樹來指導怎樣選擇各類產品最恰當的滅菌程序。為了方便評估滅菌工藝不同階段的風險，列出了液體和多孔/1裝載滅菌工藝參數示例表。本節指導產品或物品的濕熱滅菌法的使用者，如何將滅菌科科學的理論應用于實際。（5.0節（下文中有時會采用BI表述）二種方法來闡述一個生產企業或其他設施滅菌程序的性能確認。它在討論中包括了必要的實踐和科學理論，以證明滅菌系統達到了所要求的殺滅效果lehaiy。（6.0節并不要求將本技術報告中所述概念，應用于包括醫院在內的實驗室或者其他cGMP2.0術語空氣檢測器AirDetector安裝于飽和蒸汽滅菌器上用以檢測滅菌器腔室中空氣的裝置。空氣增壓滅菌程序AirOverpressureSterilizationProcess空氣去除試驗AirRemovalTest用于評估滅菌器空載條件下空氣去除和蒸汽穿透的一種試驗（例如，Bowie-Dick測試法，TLantorbens/生物指示劑挑戰系統BiologicalIndicatorChallengeSystem一個含有純的特定的菌株的活的微生物測試系統，此系統對某一滅菌程序具有規定的耐受性。(1同義詞：BIChallengeSystem-生物指示劑挑戰系統，MicrobialChallenge-微生物挑戰，MicrobiologicalChallengeSystem-微生物挑戰系統]1譯注：原文為Porous/hardgoods/hardgoodsloads可指設備的更換部件，如灌裝針頭等，故譯為堅硬裝載。生物指示劑確認BiologicalQualification采用生物指示劑來證明整個裝載（被滅菌品）始終能達到所規定生物殺滅時間（FBIO值）的試驗。它是性能確認的組成部分。分組法BracketingApproach（或）裝載按其特性（如粘度、容器規格、裝量、物品大小、裝載方式）在上和（或）下限進行確認及驗證的科學方法儀器的校準Calibration滅菌器腔室Chamber滅菌器用以放置被滅菌物品的主要組成部分。滅菌器腔室是一個有額定壓力的容器。滅菌器腔室的冷點ChamberColdSpot在滅菌程序中，裝載區域中被滅菌品F0值最低和/或熱分布試驗中溫度最低的位置。滅菌器腔室的升溫時間ChamberHeat-UpTime從蒸汽進入滅菌器腔室開始至加熱介質達到設定滅菌溫度的時間。腔室檢漏試驗ChamberLeakTest為評估真空條件下滅菌器腔室中是否有空氣滲入而進行的試驗。[同義詞：VacuumLeakTest真空檢漏試驗]。化學指示劑ChemicalIndicator系指根據受熱導致物理或化學變化的原理，顯示一個或多個預定變量的試驗系統（2）2。多變量化學指示劑ChemicalIntegrator（累計變化的系3Cool-DownPhase容器的冷點ContainerColdSpot指滅菌程序中，密封液體容器中F0最低的位置。蒸汽干度DrynessFraction4一個蒸汽樣品中，實際潛熱與飽和蒸汽理論潛熱之比。2括號內均指參考文獻3譯注：參見USP<1029>STERILIZATION—CHEMICALANDPHYSICOCHEMICALINDICATORSANDINTEGRATORS所謂干度，是指每千克蒸汽中含有干蒸汽質量的百分數。DrynessFractionDryness為同意詞。干度值DrynessValue近似蒸汽干度且無單位的測試值。DT值DT-Value耐熱參數5在規定的滅菌條件下，使所用生物指示劑的數量下降一個對數單位，或殺滅90%所需的時間。在濕熱滅菌中，D值總需注明參照溫度，即以DT表示。例如，一個D121℃=1.4分鐘的生物指示劑系統，表示在121℃下，殺滅90%的芽孢需要1.4分鐘。平衡時間EquilibrationTime它體現了滅菌器去除裝載中空氣并對其加熱的能力通常要求將熱穿透探頭放置在多孔/堅硬裝載中才能對此進行評估。滅菌保溫階段ExposurePhase設定（保溫時間或保溫階段）。F值F-Value(lethalityFactor)累計殺滅時間系滅菌效力的度量值。F(T，Z)是在規定的Z值下，一個滅菌程序賦予一被滅菌物品在參照溫度T℃下的等效滅菌時間，簡稱T℃滅菌時間。Fphy系指以滅菌程序的物理參數計算的物理殺滅時間。Fphysical--是滅菌率L對時間的積分值。L（滅菌率）用公式：L=10（T-Trefe)/Z計算。注意：參照溫度121.1℃在數學上近似250°F，為簡化計算，本文此后將采用121℃。F0（標準滅菌時間Z取10℃121.1℃下滅菌的等效滅菌時間。例如，當生物指示劑的z取10℃，F（T=121.1℃，z=10℃）賦予產品8分鐘的程序，或F0為8，與一個116℃滅菌25.9分鐘方形滅菌波是等效的，F0均為8。系統中微生物實際殺滅DT×LRDT是生物指示劑系統以T度為參照溫度下的D值是滅菌過程中生物指示劑實際的（logLgN0-Lg。陰性分數法Fraction-NegativeMethods建立二點存活曲線獲得DT值的方法。有效暴熱時間是指試樣滅菌的時間范圍，在此范圍內被滅菌的一組試樣，應得到兩個相反的結果，即一些樣品為陽性，另一些樣品則為陰性。重力置換程序GravityDisplacementProcess的原理而運行在ISPE的工業蒸汽滅菌的文獻中，D=DecimalReduction，下降一個十進制的級別（對數單位）。半周期滅菌程序的確認Half-CycleQualification50%半周期滅菌程序達到的物理和生物殺滅時間乘以2，即可獲得整個滅菌程序的殺滅時間。熱量Heat物體和其環境之間因溫差而轉移的能量。熱穿透HeatPenetration傳遞給加熱階段Heat-UpPhase，以滿足用戶具體裝載方式的要求。泄漏率LeakRate在腔室檢漏測試時，測得的進入滅菌器腔室空氣的量的速率。泄漏速率不得超過一定限度，否則，在去除空氣或真空干燥階段會妨礙滅菌程序的正常運行。液體裝載Liquidload指密閉在容器的液體產品。能量透過容器傳遞給藥液從而實現產品的滅菌。裝載區LoadZone指滅菌腔室內可放置被滅菌物品的區域。最大裝載Maximumload一個滅菌器內允許的最大裝載量。最小裝載MinimumLoad一個滅菌器內允許的最小裝載量。最低可接受程序MinimumAcceptableCycle(MAC)在操作規程中規定裝載獲得最低F0的程序。混合裝載MixedLoad濕熱MoistHeat指用于滅菌的蒸汽、蒸汽-空氣混合物以及過熱水。不凝性氣體Non-condensableGases系指不能凝結成液態并在滅菌條件下不會釋放潛熱的空氣和其他氣體。運行參數OperatingParameters（（如時間、溫度和壓力。關鍵參數CriticalParameters需要控制和/品不得放行。重要參數KeyParameters需控制/和測試以保證滅菌在“受控狀態”正常運行的參數。重要參數不合格時，需進行調查并有說明合理處理裝載的文件和記錄。過度殺滅程序設計法OverkillDesignApproach生物負荷信息的滅菌程序設計法--在假設生物負荷10-6FPHY12分鐘。Parametricrelease熱穿透測溫探頭PenetrationProbe與裝載接觸或放入液體容器內，用以測試裝載或液體溫度的探頭。物理確認PhysicalQualification多孔/堅硬裝載Porous/HardGoodsLoads（P/HG）系指通過與飽和蒸汽直接接觸而殺滅其中微生物的被滅菌物品。多孔/堅硬裝載包括過濾器、膠塞、軟管、拖把、工作服、塞子、清潔器具或設備的更換部件。預真空程序Pre-vacuumprocess非無菌單元的概率ProbabilityofaNon-SterileUnit（PNSU）描述滅菌后非無菌單元/元出現的概率≤PNSU≤10-6或更優。[同義詞：無菌保證水平（SAL）]滅菌程序的性能確認ProcessPerformanceQualification6中運行時，能夠始終如一地完成或控制所要求的滅菌活動。6本指南1.1表中只有滅菌工藝，如不提滅菌，易誤解成整個生產過程（包括稱量、配液、過濾、滅菌、包裝等）了，因此加了“滅菌”二字。按產品特性設計滅菌程序的方法Product-specificDesignApproach生物負荷10-6的非無菌概率。純蒸汽/清潔蒸汽PureSteam其冷凝水符合美國藥典專論“注射用水”（WFI）要求的蒸汽。（4）Resistometer一個設計用以確定一個滅菌程序物理和/biologcalindcaorvaluatorresistoeter—IERvesse對Dz值的測試（5）常規運行的程序RoutineOperatingCycle菌大于最低可接受的滅菌程序。飽和蒸汽SaturatedSteam飽和蒸汽程序SaturatedSteamProcess蒸汽-空氣混合氣體的滅菌程序Steam-AirMixture（SAM）process空氣和蒸汽混合物為加熱介質引入空氣的結果是造成空氣加壓的條件。滅菌Sterilization指用以使一個產品達到規定微生物存活概率的工藝過程。無菌保證水平SterilityAssuranceLevel（SAL）指滅菌后，一個被滅菌品中（或上）單個活菌存在的概率。[同義詞：PNSU]說明：SAL10-610-310-610-3的（6）滅菌程序SterilizationCycle指使物體成為無菌的一系列運行參數（例如時間、溫度、壓力）和條件組成的程序。滅菌運行SterilizationRun指滅菌程序的運行7過熱蒸氣SuperheatedSteam在一定壓力下，其溫度高于水蒸發曲線所指示溫度的蒸汽。7譯注：也可理解為滅菌的次數。過熱水SuperheatedWater指在100℃以上并需一定壓力才能保持液態的水。過熱水程序SuperheatedSteamProcess加壓是為了保持水的液體狀態。[同義詞：水噴淋、水浸沒、水淋、蒸汽-空氣-水循環程序]存活曲線SurvivorCurve在設定的條件下，微生物存活數隨暴露于滅菌劑時間的增加而減少的曲線圖。系統適用性評估SystemSuitabilityEvaluation（如腔室的完整性或空氣的去除。溫度Temperature溫度是熱能的度量。熱分布TemperatureDistribution指對腔室中整個裝載區域加熱介質溫度的測試。最終滅菌TerminalSterilization系指產品在其無菌密封系統中的滅菌。（8）驗證Validation驗證的證據最難滅菌的裝載Worst-CaseLoad（如裝載數量、/z值z-value使D值變更一個對數單位溫度需調節的度數。它可用于累計一個滅菌程序在加熱和冷卻階段隨溫度變化的殺滅時間。滅菌科學本節闡述滅菌程序的設計、開發和確認所采用的各種科學手段。滅菌模式（也叫9D中微生物的數量無關。存活曲線可以用下面的半對數一級動力模式來表示：LgNF=-F(T,z)/DT＋LgN0 [1]式中： NFNF滅菌F分鐘后微生物存活的數量F(T,z)滅菌程序在確定的溫度系數z下的T℃等效滅菌時間DTT℃F值計算中所采用的溫度相一致N0初始微生物的數量圖3.1-1系生物指示劑的上述半對數存活曲線的圖解。圖3.1-1半對數模型的微生物存活曲線

6N=106N=1060DT為2.5分鐘NF=N30min=10-65N0=10

殺滅的百分率90存活數量

N0=10 99434210N0=10

99.999.9999.99999.9999-2N0=10-3

N0=10-4N0=10-5N0=10-6N0=105 10 15 20 25 30T℃滅菌時間FT,Z值在圖3.1-1（F值）之間的關系。F值是該模式中用以表示濕熱滅菌時間的參數。根據定義，F值以參菌（T℃等效滅菌時間。（z（溫度系數）3.1.1-3.1.3節中，對這些術語（DT、z、F值、L）作詳細介紹。為了將半對數存活曲線科學地應用到滅菌中去，試驗必須采用同類菌株，并在恒定的F值（或能計算等效滅菌時間F值）下進行。10（a））b（c（等式—從微生物滅菌的實驗數據的來推算物理參數，從物理參數來計算預期的微生物存活數據。該模式在滅菌程序設計中的應用將在4.1節中的應用將在5.2節中介紹。耐熱參數（DT）（如90%DT3.1-1y軸上一個對數單位的變化表示微生物存活數10值是存活曲線微生物變化一個對數單位時，xF值（等效滅菌時間。應當注意，嚴格說來，DT值并不是任何一種微生物的遺傳特性。當用一級動力學存活曲線模式來描述生物指示劑對某一滅菌劑的耐受特性時，才獲得DT的經驗數值。參閱3.2.1節，該節將對可能影響生物指示劑耐熱性的各種因素進行討論。有二種方法可從存活曲線確定D值：1）直接計數法；2）利用二點數據法（N0及由陰性分數法在額定滅菌時間范圍內計算而得的另一個點。直接計數法（等效暴熱時間值即是最佳數據點所組成直線的負倒數。必要時，可通過線性回歸分析，來確定最佳曲線的斜率。微生物殘存曲線示例用圖用圖3.1-1的數據，可得到以下生物指示劑（BI）殘存曲線的等式：LgNF= -F(T,z)/DT＋LgN0LgNF= -F/2.5＋Lg106FNF30分鐘，NF10-630分鐘后，孢子存活的概率為一百萬分之一，計算式如下：LgNF= -F/2.5+Lg106LgNF= -30/2.5+Lg106LgNF= -12+6LgNF= -6NF= 10-6殺滅時間）F= （LgN0-LgNF）×DTF=F=F=（Lg106-Lg2×103）×2.5分鐘（6-3.3）×2.56.75分鐘帶格式的:德語(德國)陰性分數法帶格式的:德語(德國)陰性分數法采用N0及額定滅菌時間范圍DT額定NF值：Holcomb-Spearman-Karber法。在此方法中，將額定滅菌時間范圍所有的數據通過NF0.56相對應的平均時間（11，12，13）ubo-Mrph-ocrn14Halvorson-Zger15）對額定滅菌時間NF，然后確定DTDTDT值。Holcomb-Spearman-Karber法能夠計算DT需要特別注意的是，應用統計學方法計算DT值時，需嚴格遵循統計分析的規則。試驗自BI的殺滅情況。在此種情況下，因整個滅菌器中滅菌率的均一性難以保證，因此，不能將這些生物指示劑試樣看成平行樣品。在DT值測試中，保證每個滅菌試驗條件的一致性是至關重要的。一個正常運行的耐熱圖31..2-。圖-1耐熱性測試儀的典型溫度曲線125120℃

時間(分鐘)

121℃在以下情況下，通常有必要測試DT值：（產品分離菌通過熱休克8；評價處方變更對耐熱性的影響時；在常規生產中，需要確定從生產環境分離出耐熱菌的耐熱特性時；當需要確定作為生物指示劑用的直接接種到物料或產品中的耐熱孢子D值時。溫度系數（z值）zzDT值變更一個對數單位時，zF值。值將會改變一個對數單位。121為16129℃0163為60KelvnCelsius）1℃是完全一致的。為了簡化起見，本文將全文采用攝氏溫度。濕熱滅菌通常總設定在一個小的溫度范圍以內，例如110-135℃之間，因此，在實際使z6z取1℃或18F。在F值的試驗中，必須使用實際的生zFT。zDzDyDx軸為溫度作圖。將數據點連成一條直線。zD2.00.2分0.33.0D值類似，z值是此直線斜率的負倒數，參見耐熱性（圖312-117在應用z溫度（Fahrenheit）來表述，并考慮好溫度的數值范圍。8譯注：指80-100℃下加熱10-15分鐘，指南后文中有說明。圖3.1.2-1耐熱性曲線Z-值=10℃D120℃Z-值=10℃D120℃=1.0分鐘D110℃=10分鐘102生物指示劑耐101熱性分鐘10010-1110 120 130溫度(T),℃滅菌率（LethalRate）和累計殺滅時間（lethality，F）9在濕熱滅菌中，所有生物學的測量，無非是將參照溫度下（Tref）的等效滅菌時間與該溫度下對微生物的殺滅時間相關聯。采用z來計算滅菌率，測試時間-溫度并將獲得的數據累計，這樣也就獲得了滅菌工藝的模式。F值的可能會有明顯的影響，尤其是滅菌溫度大部Flethality，總等效滅菌時間）的影響。殺滅時間是滅菌程序中滅菌率的累計值（積分值。滅菌率（L，LethalRate）9因討論的對象“滅菌率Lethality原擬譯作殺滅力作“殺滅時間。累計殺滅時間這種提法有助于理解原意。如果是121℃下滅菌，z取10℃，則可理解為標準的滅菌條件，Fo相呼應Fo為它已包括121℃是飽和蒸汽2個大氣壓時所相應的溫度。當取其它滅菌溫度時，則應標出具體的滅菌溫度。（F（181920）L(Tref,z)=10(T-Tref)/z [2]式中：T=被加熱的物體的實際溫度Tref=參照溫度z=試驗生物指示劑的z值（如未知，則取10℃）滅菌率是一個指數函數，因此，很小的溫度變化就會對滅菌率產生明顯的影響。例如，一個z=10℃的生物指示劑系統中，溫度降低1℃，會使滅菌率減少大約20%。這可采用以下方法計算：L=10(120-121℃)/10=10-0.1=0.79因此，z值=10℃的生物指示劑系統，如以滅菌率來表示的話，120℃下滅菌1分鐘相當于121℃下滅菌0.79分鐘。Fphysical值（F物理）--10F值是一個滅菌程序殺滅時間的量度。F(Tref,z)是參照溫度TRef和溫度系數z下以滅菌率計算，被滅菌物品獲得的等效滅菌時間。由物理數據（時間和溫度）計算得到F值也可以F物理來表示。F值是整個滅菌程序中滅菌率的積分值。說得實際一點，這個積分值是通過對梯形模式的數字累計而得：FTref=d(∑L) [3]式中：d=每次溫度讀數之間的間隔時間L=經計算的各個溫度下的滅菌率時間-溫度示例表闡述了分步計算滅菌率和殺滅時間F值的方法。市售的數據采集設備FLz（例如1℃（re時間-溫度示例時間-溫度示例-1時間-LF（T℃滅菌時間）ⅠⅡⅢⅣ滅菌時間(t)物品溫度(T)滅菌率(L)標準滅菌時間(FPhysical)d=時間間隔=1分鐘腔室設定溫度=122℃z=10℃Tref=121℃F=∑L×d10在表3.1..3.2-1中，物理滅菌時間即標準滅菌時間。分鐘℃T℃每分鐘所相當T121下的分鐘數分鐘030.00.0000.000130.00.0000.000230.00.0000.000360.00.0000.000487.00.0000.0005102.00.0120.0126112.00.1230.1357116.00.3090.4448118.50.5500.9949120.00.7761.77010121.00.977112.74711121.51.0963.84312121.51.0964.93913111.00.0985.0371491.00.0015.0381561.00.0005.038Ⅰ()（第Ⅳd分鐘。第Ⅱ列是被滅菌產品的溫度(T)，注意腔室溫度設定為122℃。第Ⅲ列是計算的滅菌率10℃LT℃下滅菌一分鐘所相當的標準滅菌時間。-2表示滅菌率-滅菌時間的曲線。ⅣFPY)FdL（圖1.-。FPHY5.038分鐘。-1L表示時，與121℃下5.038的方形波等值。圖-1時間-滅菌溫度曲線示例11譯注：原文為0..977，按公式L=10(121-121)/10計算，L應為1。其它文獻資料中為1。滅菌器溫度物品的溫度溫度℃物品的溫度120100806040200 4 8 12 16 20溫度(t,分鐘)

24 28圖-2滅菌率曲線示例滅菌率

1.21.00.20.00

2 4

8

12 14 16滅菌過程的時間，分鐘F0F0是指蒸汽滅菌程序賦予一個容器或產品121℃下的標準滅菌時間。計算中，z取10℃。（21）F0250°FF0121℃作為參照溫度。不管在什么場合，凡提到F0時，溫度都指121℃。例如，一個F0為8分鐘的程序，不管被滅菌物品/產品的實際溫度和時間是多少，滅菌程序的效力--標準滅菌時間都是8分鐘。FBiological（FBIO）12表示生物指示劑系統測得的實際殺滅效果（以T℃等效滅菌時間表示。FBIO可由以下等式計算得到：FBIO=DT×LR [4]式中：DT=參照溫度下生物指示劑的D值LR=滅菌程序使生物指示劑下降的對數單位滅菌指示劑生物指示劑（BIs）生物指示劑的選定示劑是確定殺滅效果的關鍵材料，因此，生物指示劑應當具有可預測性和重現性。（GeobacillusearohrophluBacillusstearothrophilusporogenes（生梭芽孢桿菌、Bacillussmithii（史密氏桿菌，以前叫做和Baclusili（5302）的數量應比產品或物品的生物負荷應比生物負荷（基本沒有生長態定。脈沖波的（如耐熱性測試儀來測試生物指示劑的耐熱性（如。如果通過供應商審計確立了供貨商分析證書的可信度，而且生物指示劑沒有什么變更，的耐熱性進行12譯注：殺滅力，其實是指滅菌效果，不過以一定滅菌溫度下的時間來表達。生物殺滅力Deliveredlethality總合了BI的對數下降值及其耐熱性，但它與無菌合格標準不是一回事。生物指示劑計數的穩定性和耐熱參數（DT值）測試應在其有效期內進行。應根據滅菌程序期望的殺滅要求（desiredlethality）及所采用的驗證程序來決定生物指示劑的實際數量和耐熱性（5節。生物指示劑挑戰系統的D值不僅與所用的種類或菌株相關，而且與測試的環境因素有關，這些影響因素包括但不局限于以下方面：著在堅硬載體上？在加熱過程中，孢子周圍有什么樣的環境和特性？）孢子懸浮所處的介質測試溫度內包裝材料加熱和冷卻滯后沒作校正對滅菌時間的影響加熱和培養計數之間的溫度、時間和環境條件用來培養計數滅菌后孢子的培養基培養條件生物指示劑系統的測試操作，包括設備控制和技術人員的變動，都可以導致D值偏大或偏小的結果。凝結芽梭狀芽孢梭菌的耐熱性會增強（25）（如檸檬酸在接種的載體（例如紙或橡膠直接接種至基質/程中不受損失。多次小量接種比一次性大量接種好控制，后者不小心會出現漂移。（(e.g.USP,PhEur)containmonographsdefiningBIsthatmaybeusedinevaluatingmoistheatsterilization.IntheU.S.,itisnotarequirementtouseacompendialBIforindustrialsterilizationprocessesInotherregionsandcountriesitisrecommendedthatconsiderationisgiventolocalregulatoryexpectations.化學監測器化學指示劑化學指示劑是以非定量形式反映滅菌程序參數的裝置。化學指示劑能以持久不變標識（如顏色變化）的形式提供即時的結果，用來表示裝載或產品已滅過菌。形式的化學綜合指示劑（Chemicalintegritors）13可以定量綜合地指示濕熱滅菌程序中的參滅菌程序的物理狀態，提供與微生物滅活相關的有量化結果的記錄。應用多參數的化學指示劑時，應清楚地了解它們的優缺點：化學綜合指示劑可以獲得被監控程序中滅菌條件的補充性信息，但它不太適用于常見的溫度和壓力監控式的滅菌器；（cycequaiication。熱力學和蒸汽質量溫度和熱量溫度是熱能的度量。熱量是物體及其周圍環境之間因溫差而發生能量轉移的結果。（如飽和蒸汽、空氣、蒸汽混合物或過熱水）所含的熱能差異極大。蒸發/1克100℃的飽和蒸汽2,675焦/100℃的（419焦耳/克）14和蒸發所需熱（2,256焦耳/克）或蒸汽冷凝釋放熱100℃時，12,256焦耳的熱量傳遞給物體。13譯注：如Fo試紙，它能在一定濕度條件下，對溫度、時間有響應且有粗略地累計滅菌率L的功能。14譯注：1cal=4.1868J（焦耳）圖3.3.1-1（27）在25℃和一個標準大氣壓下，1克液態水的溫度改變1℃時，需要4.1焦耳的熱量。隨著能量吸收，水的溫度將升高，直至1001002,256焦耳能量圖3.3.1-1一個標準大氣壓下水的加熱曲線（27）過熱蒸汽水水和蒸汽過熱蒸汽水水和蒸汽飽和蒸汽Δ2,256焦耳140120100806040200-20

419焦耳/g 2,675焦耳/g以恒定速率增加的熱量在兩個大氣壓下，當水的溫度達到121℃時，再吸收2,199焦/克才會變為飽和蒸汽，如圖3.3.1-2所示。圖3.3.1-22個大氣壓下水的加熱曲線（27） 水50% 水/蒸汽混飽和蒸汽過熱蒸汽干燥度=0潛熱=0=0.5潛熱=1,099=1.0潛熱=2,199Δ2,199160140120100806040200-20

508焦耳/g 2,707焦耳/g在2（圖3.312的相變是2,199在簡化的壓力和溫度狀態曲線圖中（圖33.13（8）紅色曲線表示水和蒸汽的平衡對應的壓力值。3.3.1-3100℃，兩個大121℃。圖3.3.1-3溫度和壓力曲線圖（三相點圖）液相氣相(蒸汽)T321100℃ 121℃溫度表3.3.1-2為美國機械工程師學會（ASME）國際蒸汽表。（29）表3.3.1-2飽和蒸汽表水及飽和蒸汽的性質（公制））焦耳/克溫度℃壓力巴**水hL△h*蒸汽hν1001.013419225626751151.692483221626991201.987504220227061212.026508219927071252.32252521882713水及飽和蒸汽的性質（美國常用單位）壓力 焓（內能）英熱單位/磅磅/英寸2**水hL△h*蒸汽hν21214.71180970115024024.99208952116025029.84218945116426036.45228938116727041.872389311170溫度°F*蒸汽冷凝或水汽化的潛熱（△h=hν―hL）**1個大氣壓=1.013巴=14.71磅/2溫度°F的能量會少于表3.3.1-2中計算得到的能量。能量傳遞的方式可以是傳導、對流和輻射，它們可以單獨發生或同時發生。傳導分子振動的形式傳遞能量通過容器壁傳遞給被滅菌的液體能量通過與滅菌介質的直接接觸傳遞到物體表面（例如蒸汽或熱水）對流對流是與運動流體的接觸而產生的能量轉移。的液體自然流動時，稱為自然對流。如果通過風扇或泵促使液體流動時，即為強制對流。輻射輻射是能量以電磁波形式的傳遞。熱轉移速率和加熱介質的熱容量比較性（見表-1）15。表-1滅菌工藝的能力和要求總覽滅菌程序熱傳遞速率滅菌程序熱傳遞速率是否要求循環熱分布挑戰16裝載說明飽和蒸汽高否低多孔/堅硬裝載及液體裝載；總壓不需要高于飽和蒸汽壓15譯注：目前國內過熱水噴淋法廣泛應用。所謂浸泡往往是半浸泡形式加噴淋，也需要循環泵。淹沒式可能是連續滅菌方式。16譯注：原文為Temperaturedistributionchallenge，指對熱分布的挑戰，意指對影響熱分布的要求。蒸汽-空氣混合物與蒸汽和空氣的比例、流速相關要高液體和某些多孔/堅硬裝載；總壓高于飽和蒸汽壓過熱水空氣加壓噴淋中等程度與流速相關要中液體裝載；總壓高于飽和蒸汽壓壓空氣加壓浸泡高，但與低流速相關要中液體裝載；總壓高于飽和蒸汽壓表3.3..-2至表331.43。熱容量是當蒸汽、過熱水、蒸汽-1°F時釋放出的熱量。此數值以每磅和每立方英尺來（BTU/lb°FBTU/ft3°F，BTU=BritishThermalUnit,英國熱量單位）表述。（更有意義的對比空氣混合物對容器的傳熱速率是空氣-蒸汽的比例熱容量要低得多。但是，對一個經適當開發的滅菌程序而言，蒸汽-的滅菌劑。表-2飽和蒸汽溫度潛熱量（△h）latentHeatCapacityBTU/lb.°FBTU/ft3°F212°F970.336.1250°F945.368.3表-3水溫度熱容量-heatcapacityBTU/lb.°F BTU/ft3°F212°F1.00159.87250°F1.00358.98表-4蒸汽-空氣混合物溫度熱容量-heatcapacity60%蒸汽75%蒸汽90%蒸汽°FBTU/lb.°FBTU/ft3°FBTU/lb.°FBTU/ft3°FBTU/lb.°FBTU/ft3°F212°F13.060.6119.940.8627.61.10250°F11.560.7217.211.1224.291.65蒸汽廠公用蒸汽（Plantstem）廠廠蒸汽也用于熱交換器非潔凈的一側加熱過熱水。工藝蒸汽（Processsteam）相工藝蒸汽（胺或肼。當容器已經完成灌封，需滅菌時，可用工藝蒸汽對液體產品作濕熱滅菌。純蒸汽（Puresteam）（W。31多效蒸餾水機的供水應采用符合化學質量要求的水。水的累積。多孔/固體物品的滅菌，始終應采用純凈蒸汽。純蒸汽質量的測試飽和蒸汽滅菌的半對數模式有一個假設，即飽和蒸汽中沒有不凝性氣體以及過熱現象。濕蒸汽、過熱蒸汽和含有不凝性氣體的蒸汽，對多孔/固體物品程序的滅菌率有潛在的不良影響。蒸汽的質量對飽和蒸汽滅菌中滅菌率L影響的大小，取決于蒸汽質量偏離理想蒸汽狀態的程度以及裝載中被滅菌品的類型。對于多孔/固體物品的滅菌而言，由于滅菌器的供汽屬確認的內容，應按公司內部的確測試及評估（32）不凝性氣體不凝性氣體是蒸汽發生器生產的蒸汽中可能夾帶的氣體。這些不凝性氣體（比如空氣、氮氣和二氧化碳17）使蒸汽從純的、汽相狀態的水成為蒸汽和氣體的混合物。干燥度和干燥值17譯注：在滅菌、純蒸汽、注射用水制備過程中，其溫度高于室溫，因此，二氧化碳也列入了不凝性氣體。（一個干燥百分值的測試是飽和蒸汽滅菌程序所用蒸汽中攜帶液相水量0100%的水，干燥值為1.0表示不含液相水的干燥蒸汽。除了使某些被滅菌品潮濕外，干燥值小于1.0的蒸汽所含的能量會明顯小于純的飽和蒸汽。可通過測試獲得干燥值--通常是近似值。蒸汽的干燥度與它的潛熱密切相關。潛熱水平在50%的蒸汽，其干燥度為0.5，表示混合物中水和蒸汽的比例為50:50。因此，只有蒸汽是百分之百時，它才是干蒸汽，其干燥度1.0（33）-1顯示了在熱轉移過程中1.0相應的能量損失100%的121℃050:50比的蒸汽/121℃時，干0.51,099焦耳/100%121℃1.0，潛熱2,199焦耳/克。圖-12個大氣壓下的干燥度（絕對值）水50%水/蒸汽混合飽和蒸汽過熱蒸汽Δ2,199=0120100806040200-20

508焦/g 2,707焦耳/g以恒定速率增加的熱量過熱節）點的平衡溫度。過熱蒸汽對微生物的滅菌率小于該溫度下的預期的滅菌率。造成過熱的主要原因有：在使用點附近壓力的下降滅菌器夾套的溫度高于腔室的溫度滅菌程序的開發菌40-1計方法及建立滅菌程序各個步驟提出了各種建議。圖4.0-1濕熱滅菌程序決策樹是是是熱穩定否按產品特性設計法采用過度殺滅設計法材料嗎?無重力置換程序多孔/堅硬物品4.2.1被滅菌品的形式?密封液體產品4.2.2要多孔/堅硬物品4.2.1被滅菌品的形式?密封液體產品4.2.2要4.4要需加壓嗎?4.3不要現有抽真空滅菌器?可用過熱水程序?有可不可SAM程序過熱水或SAM任何濕熱程序4.3脈動真空程序設計方法設計（overkilldesign和按產品特性設計的方法（productspecificdesignapproach)。兩種方法都可以使被滅菌的產品和材料在滅菌程序的設計中，從兩種設計方法中選擇哪一種，在很大程度上取決于被滅菌產品或材料的熱穩定性。如圖4.1-1所需被滅和日常監控階段生物負荷圖4.1-1滅菌方法的比較期望的有效期確認/生物負荷所需的信息期望的有效期確認/生物負荷所需的信息材料的熱輸入減少按產品特點決定法(PNSU≤10-6)

過渡殺滅法(PNSU≤10-6)（對滅菌程序呈現強耐熱性的試驗菌以及生物負荷的信息。只有積累了這類有價值的信息后，才能制定比過度殺滅法低的熱力滅菌程序。力滅菌程序即有利于被滅菌品使產品的有效期在第5節確定5.2將討論確認被滅菌品物理和生物殺滅時間（FPHYFBIO）都達到設計標準的方法。滅菌程序設計方法中殘存曲線的應用可將下面的半對數殘存曲線等式應用于兩種滅菌程序的設計中，以確定達到理想終點F（U。LgNF=－F(T,Z)/DT+LgN0 (1)將F值重排得：F（TZ）=(LgN0－LgNF)×DT從設計的角度來看，過度殺滅法和按產品特性設計法在D和N0的取值上是不相同的。過度殺滅設計法N0=106D121℃=1分鐘z=10℃為了達到必要的非無菌單元的概率PNSU,NF=10-6利用上面的這些數值，可以計算出達到設計要求的FPHY和FBIO如下：F0=D121℃×（LgN0－LgNF）F0=1.0分鐘×（Lg106－10-6）=12分鐘FPHYFBIO125.15.2節將討論該設計目標如何從物理和生物的角度加以驗證。121℃下15（34）D121℃0.5分鐘。過度殺滅設計法假設的生物負荷和耐熱性都高于實際數。大多數微生物的耐熱性都比較低，因此，過度殺滅的滅菌程序能殺生物負荷按產品特性設計法通常說來，不耐熱產品/生物負荷生物負荷生物負荷PNSU10-6的滅菌程序。在設計時，N0DT的取值要根據生物負荷1）2）生物負荷3）對產品生物負荷常規測試的程度。cGMP規范生產的產品實際生物負荷1-100只有環境中形成的芽孢或從產品分離的芽孢D80-100℃下加熱10-15DT值的選擇應將生物負荷試驗中檢出的最耐熱生物負荷和耐熱性測試的頻率和程度相關。例如，如果觀察到產品生物負荷DT0.3分鐘，所選的DT0.4DT1.0（與過度殺滅設計中估計的DT值相似生物負荷監控就不那么必要了。下表將列舉按產品特性設計方法的補充性示例。按產品特性設計方法示例：示例1示例1a)產品初始菌測試耐熱菌N0＜101/單元D121℃＜0.25分鐘b)滅菌程序設計中使用的數值N0=102個微生物NF=10-6(PNSU)D121℃=0.4分鐘c)計算殘存概率PNSU達到小于10-6的標準滅菌時間F121℃=(LgN0－LgNF)×DT(Lg102－Lg10－6)×0.4分鐘=3.2分鐘PNSUF0的設定值（DT=0.4分鐘）僅比產品中檢出的微生物的耐熱性稍高，因此，應進行初始菌的監控，以保證在生產期間不出現生物負荷或耐熱性超過設定值的問題。示例2a)產品初始菌測試耐熱性菌N0＜101/單元D121℃＜0.25分鐘b)滅菌程序設計中采用的數值N0=102個微生物NF=10-6(PNSU)D121℃=1.0分鐘c)計算殘存概率PNSU達到小于10-6的標準滅菌時間F121℃=(LgN0－LgNF)×DT(Lg102－Lg10-6)×1.0分鐘=8.0分鐘PNSUF08.0。因為所選定的耐熱性的設定值（D121℃）是較保守（安全性余地大）的，因此，日常生產生物負荷用（如F0=8分鐘生物負荷最小的F0值應留有安全余地。然后，對日常生物負荷進行監控，以保證這個確定的滅菌程5闡述的確認/裝載類型滅菌工藝開發的下一個步驟是準確的物理性質類物品一起組成被滅菌的裝載。在了解被滅菌品中每個產品的物理性質（如蒸汽的穿透性）可將或將被滅菌品的特性進一步分為多孔/堅硬裝載此基礎上，圖40-1。多孔/堅硬裝載的定義多孔/堅硬裝載（/或對流作用，將能量傳遞給容器中的內容物。制藥工業中使用的多孔/堅硬裝載包括真正的多孔物（如筒式過濾器和包裝的織物）堅硬物品（如不銹鋼器皿和灌裝機部件。不管裝載物的內容是什么，通常不采用對每類物品建立特定滅菌程序的做法，而是建立標準化的能夠獲得最低無菌保證的滅菌程序。多孔/固體物品包括但不局限于下述內容：過濾器*（各種濾膜、筒式過濾器，和深層過濾器）膠塞和其他封閉用聚合材料管道和軟管工作服清潔設備設備易損件注*過濾器應按供貨廠商的建議滅菌。液體裝載的定義產品的適用性。灌封的液體產品包括但不局限于以下內容：最終容器（如小瓶、袋、瓶子、針筒或安瓿）的藥液（溶液、懸浮液和/或乳劑）實驗后或生產后需處理的含有潛在致病微生物的廢液滅菌程序對于濕熱滅菌來說，有兩種常用的滅種程序：飽和蒸汽滅菌程序和空氣加壓滅菌程序。飽和蒸汽滅菌程序通常用于多孔/堅硬物品，而空氣加壓滅菌程序通常用于液體產品。下面對這兩種滅菌程序作一概述。飽和蒸汽滅菌程序飽和蒸汽滅菌程序主要有兩種類型：預真空和重力置換。第3.3.3節中討論了飽和蒸汽的原理。預真空程序的泵或蒸汽噴射器將空氣從腔室中抽走。預真空程序尤其適用于可以包藏或夾帶空氣的裝載行空氣的多孔/堅硬裝載的滅菌。滅菌程序開始之前0.190%或者1個對數單位。三次脈沖（抽真空-充蒸汽）可獲得399.9%。通過這個方法，提高去除空（見小節圖-1預真空程序示例設定溫度點腔室/排水口溫度設定溫度點腔室/排水口溫度 裝載物溫度程序開始腔室壓力大氣壓/壓力時間抽真空脈沖 充汽脈沖 腔室加熱

滅菌時間

干燥 補氣重力置換程序（和冷凝水一起通過蒸汽疏水閥排出。排除空氣成功與否取決于疏水閥的正確運行和適當的蒸汽分布。蒸（例如多孔管）注入滅菌器腔室。如果蒸汽進得過快或分布不合理，-1描述了重力置換滅菌法。紅色箭頭表示由蒸汽入口進入的蒸汽，它向下置換藍色箭頭所表示的空氣，使其經疏水器排出。一個典型的重力置換程序可用圖-2來表述。圖-1重力置換滅菌法蒸汽入口排水口空氣/蒸汽疏水器圖-2典型的重力置換程序示例腔室/排水口溫度腔室/排水口溫度裝載溫度腔室壓力大氣壓/壓力時間腔室 滅菌時間 腔室冷加熱空氣加壓程序上部的（（35，36，37）當液體加熱時，上部的氣體膨脹，容器中的壓力增大。，補償容器內部壓力所需的空氣壓力可能有明顯的差異。以下章節將概述兩種常見的空氣加壓的滅菌程序。蒸汽-空氣混合物（SAM）程序防止蒸汽-空氣混合物分層并在裝載中形成冷點減少冷的容器周圍蒸汽-空氣混合物中蒸汽的損耗18通常采用風扇來使蒸汽-空氣混合物循環。圖-1表示這個滅菌程序的示例。容器（例如是剛性的，還是非剛性的、裝量、頂部空間的大小和腔室溫度的函數。圖-1蒸汽-空氣混合物程序示例18譯注：蒸汽不是直接消耗在產品上，滅菌產品，而消耗在產品周邊的環境中腔室壓力程序開始腔室/排水口溫度腔室壓力程序開始腔室/排水口溫度容器溫度大氣壓容器壓力/壓力時間腔室 滅菌時間 腔室冷加熱蒸汽-空氣混合物程序在滅菌后，可以使用多種方法來冷卻產品。最常用的方法是向滅菌器夾套或盤管通冷卻水，保持空氣循環冷卻。有些蒸汽-空氣滅菌器通過在產品上方的噴淋冷卻水使其降溫。過熱水滅菌程序（被滅菌品下方淋、循環。此滅菌方法另有一小的改良方案，是采用水分配器來替代噴淋嘴。—引入蒸汽冷卻水冷卻--通與產品一起滅菌。沒空氣的加壓是可以控與其他蒸汽滅菌法相比，循環水噴淋法最大的一個優點是加熱和冷卻的速率容易控制，如果設定恰當，它不受產品裝載和其他公用設施的影響。圖-1為過熱水滅菌程序示例。圖-1過熱水滅菌程序示例 容器壓力腔室壓強腔室/循環水溫度溫度/壓強容器溫度容器溫度程序開始時間灌裝加熱 滅 菌 冷卻過熱水滅菌所用水的微生物水平是最重要的質量特性。水可以在腔室中和裝載一起滅與容器的（為了保證產穩定性，也許有必要采取這種快速冷卻的方法。滅菌程序的開發發計劃并有相應的文件和記錄。多孔/堅硬裝載滅菌程序的開發多孔/堅硬裝載滅菌重現性和可預測無菌保證值的最大障礙是單個產品中可能夾帶的空及類似裝載/產品滅菌的了解。裝截的最難加熱點（。作溫度探測圖時，要比較、考慮裝載類型對加熱的影響（如比較去除空（包括實驗室用滅菌器探裝載的準備多孔/堅硬裝載的準備方式可有多種，包括但并不局限于以下示例：（如不脫落纖維的紙或其他聚合包裝材料，或二者兼用）/盒，以便于蒸汽進入、空氣去除和冷凝水的排放）將裝載放在敞開的滅菌車上（不加包扎，或用可穿透蒸汽/空氣的材料加以包扎）將裝載放在靜止或旋轉桶式的容器中（如膠塞）包裝ISO5類環境（A級）下儲存和處理。可穿透蒸汽的包裝材料需兼顧二方面的要求：一是足以去除空氣和冷凝水；二是保護產品免遭微生物污染。SOP中要對裝載的準備方法做出詳細的SOP規程對確保滅菌是和微粒易脫落微粒采在滅菌過程堵塞。多孔堅硬裝載的裝載方式裝載不能接觸腔室的內壁所致的（38）對于多孔/堅硬裝載物而言，控制滅菌器中物品的數量是十分重要的。如果預期裝如果確認試驗表明物品的位置不影響滅菌效果，那么裝載方式是可變的應有適當的裝載指南，方便操作人員查閱。多孔堅硬裝載運行參數的測定-1列出了工藝參數需考慮的問題：過程參數*應考慮的問題全過程夾套的溫度和/或壓力夾套溫度不能超過或者明顯低于腔室的滅菌溫度。要控制溫度以避免過熱或者過冷（冷凝。通常系重要參數。升溫階段真空/脈沖的次數、范圍和持續時間（如果適用）它們決定去除多孔物品中空氣和達到適當平衡的時間。通常是關鍵參數。充蒸汽的正脈沖次數、范圍和持續時間（如果適用）（滅菌前創造裝載滅菌條件的有效方法。通常是重要參數。腔室加熱時間警。滅菌階段滅菌時間系/記錄的關鍵參數。溫度設定值這是驗證過程中確認的關鍵控制值。系/記錄的關鍵參數。裝載探頭的溫度/固體物品的滅菌中沒有廣泛應用。腔室壓力對飽和蒸汽滅菌而言，可用以確認飽和蒸汽滅菌的條件。可能是關鍵因素，這要根據控制系統的情況來定。裝載探頭最低F0裝載探頭最低F0值如采用裝載探頭，這是一個關鍵參數。冷卻階段干燥時間干燥要求時，它是滅菌程序的重要參數。補氣速率（消除真空的速率）可以設定，以保護包裝和過濾器的完整性；但不具有代表性。是可能的重要參數。*注：本表的參數可能不全，它不一定適用于市場上所有的滅菌器。理的合理性。平衡時間平衡時間與多孔/堅硬裝載的狀況密切相關，這包括預真空和正脈沖的次數和深度。圖-1描述了腔室加熱時間和平衡時間的關系。圖-1平衡時間設定溫度點溫度標準的范圍溫度標準的范圍平衡時間起點平衡時間結束腔室加熱 開始時間 時間（腔室參照溫度通常是排水點溫度達到最低設定滅菌溫度和裝載達間隔加熱最慢的熱穿透確認裝載正確放置，能有效去除空氣（如膠管不受擠壓）增加真空或蒸汽正脈沖19的次數19譯注：指充引入蒸汽超過一個大氣壓的脈沖在真空和/或蒸汽脈沖過程中，增加保持真空和/或蒸汽脈沖的步驟提高真空脈沖的真空度優化裝載的蒸汽滅菌條件如果以上方法都不奏效，則應考慮調整裝載的結構（如縮短膠管的長度。然而，只有（如調整會增加無菌組裝的操作人員干預的次數或加大操作的復雜性）后才能進行調整。FPhysicalFBiological的一致性的確認的要求是驗證樣品FPHY比較大。在這一物理標準滅菌時間條件下，無法測定生物指示劑的生物殺滅時間FBIO，因為BI在額定滅菌區的的物理殺滅時間FPHY，滅菌試驗將導致生物指示劑呈現陽性的結果。以下示例簡要說明如何使用半對數模式來計算FPHY和FBIO的一致性。例1如果一個生物指示劑具有以下特性：DT=2.5分鐘 （生物指示劑耐熱性最高期望值）N0=3×106FBIO=DT×LR=2.5分鐘×LgN0=2.5分鐘×6.47=16.2分鐘1PNSU10-2F10-2FT。20FT=（LgN0-LgNF）×DT=[（Lg3×106-Lg×1×10-2）]×2.5分鐘=21.2分鐘一個物理殺滅時間FPHY21.2使其達到百分高于百分之一，這意味著蒸汽滅菌可能會造成潛在的問題，并應當努力調查造成這種差異的原因并加以糾正。

帶格式的:德語(德國)請注意，如果是在建立滅菌程序中進行這個評價，生物指示劑的FBIO不必由設計中滅（4.1節生物指示劑確認（5.2節FPHY和FBIO進行對比評估估FBIO20為進行這類NF劑賦予被滅菌品可能的各NF10-210-3是平衡這二個標準的最佳選擇。等于或超過設計要求，2)FPHYFBIO基本一致。因為沒有設計出標準的試驗方法來評估FPHY和FBIO詳細地介紹了幾種（39，40）應注意，這類評價對工藝的理解程度要深一些，但人們在沒作這類液體裝載滅菌程序的建立（如旋轉（或在浸沒-噴淋式21滅菌器中，完全由過熱水和壓縮空氣取代，進行滅菌的產品符合產品質量要求。鑒于這些因素，必須保證：在確認和常規滅菌過程中，裝載物要處于相同的位置輸入裝載的熱量應一致，不應過高或過低灌裝容器的生物負荷應符合設定標準（降低到最小程度制訂灌封液體容器類裝載的滅菌程序時，應考慮以下因素：用蒸汽、蒸汽-物具有相同的滅菌條件22，以保護產品的質量特性產品的穩定性容器密封的完整性，通過恰當的壓力平衡，盡可能減少容器的破損或變形容器密封系統的界面（23）的滅菌容器內部的熱分布情況生物指示劑在產品處方中的耐熱性應根據加熱介質的類型（飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物或過熱水）型（如玻璃容器、軟袋、塑瓶）精心設計滅菌器的托盤/支架容器冷點的位置容器的冷點是滅菌過程中灌封液體容器中最低F0的部位。采用冷點建立滅菌程序的方法是一個比較保守的方法，因為它假設容器中所有的微生物都聚集在冷點，且只在那個位置21譯注：原文為浸沒式immersion，加噴淋是因國內使用普遍，方便讀者理解22譯注：滅菌階段結束后，冷卻階段也應有控制的上下限，如冷卻過快，容易引起玻瓶暴裂；如是培養基，過慢，則可能影響產品促進微生物生長的能力。23譯注：如膠塞與瓶口的接觸界面的溫度下滅菌。（Ps10L（如圖44..1-1（P10L上部中部底部：一般是低溫點上部中部底部：一般是低溫點液體裝載的方式在蒸汽滅菌中，已封閉的、灌封液體的容器在裝載時，應考慮以下因素：蒸汽、蒸汽-的滅菌條件 在滅菌后，確定裝載有效冷卻的范圍，以保護產品的質量特性和/或促菌生長的能力24滅菌器中滅菌的每種容器及裝載規格，均應通過熱穿透試驗來確認裝載的冷區及熱區。將層間高度和其他參數。有可能可采用不同規格的容器或容器相同而裝量不同的在最終滅菌中這種方法極少采用。液體裝載操作參數的確定24譯注：例如，指培養基類產品-1中列出了各種參數。表-1液體產品的典型操作參數階段參數*說明整個程序夾套的溫度及/或壓力在過熱水循環中，通常不用夾套。如果使用，夾套的溫度不應高于滅菌器腔室的溫度SAM法中風扇每分鐘的轉數（RPM）最低要求：風扇的故障應能啟動警報。轉速應是重要參數。搖動/旋轉速度（例如RPM）最低要求：需要時，搖動/旋轉故障應能啟動警報。搖動/旋轉速度應看作重要參數。過熱水循環流速最低要求：泵的故障應啟動警報器。泵的操作應是重要參數加熱（過熱水法）要確定最低水位并設報警。系潛在的重要參數。腔室加熱時間對于飽和蒸汽滅菌法而言，它與供汽相關。應設加熱SAM和過熱水法滅菌潛在的重要參數。腔室加熱速率（例如℃/分）SAM和過熱水工藝確定其控制功能，升溫速率要考慮最差條件BTU的要求及公用系統的能力。系潛在的重要參數升壓速率SAM或過熱水滅菌法的產品而言，保（如形狀及針筒中膠塞的位置需要有一定的速率。系潛在的重要參數。滅菌設定溫度點這是驗證過程中的關鍵控制點滅菌時間如果不使用裝載探頭，這是一個關鍵參數。在每個滅菌程序中都需要對這個變量進行確認/監控/記錄。滅菌過程中腔室的壓力增根據所它可能是飽和蒸汽潛在的關鍵參數。滅菌期間獨立的加熱介質的溫度如果不使用裝載探頭，這是一個關鍵參數。每次滅菌時，要監控/記錄這個溫度。裝載探頭時間超過特定的最低溫度可適用于有特定時間/F0的要求。這是一個潛在的關鍵或重要參數。裝載探頭的最低F0值當采用裝載探頭時，這是一個典型的控制參數。冷卻裝載探頭的最小F0值當采用裝載探頭時，這是一個關鍵參數。裝載探頭最大F0值當采用裝載探頭時，這是一個關鍵參數。降溫速率（例如℃/分）過熱水程序開發及SAM程序中，它是控制器的一個功能。降壓速率SAM或過熱水法的滅菌程序而言，保持特特（需控裝載冷卻時間滅菌后，經一定時間，產品達到適當溫度，以便進一（*本表所列項目不是包羅萬象的，且有些項目并不適用于市售*本表所列項目不是包羅萬象的，且有些項目并不適用于市售滅菌器的所有程序值、顏色、緩沖能力以及具體產品的質量特性。當滅菌程序有效控制，產品獲得相同的F0值時，一般認為此F0值下溫度高一些、時間更短一些對產品的不良影響較少，但應對所選滅菌程序的實際影響進行評價。滅菌程序的性能確認（4.1小節圖1.1-1驗證以下兩方面構成：FPHY。FBIO。現行滅菌器滅菌的裝載類型所需的公用設施（如蒸汽經過適當的質量檢驗，見3.3.3小節、壓縮空氣或冷卻液）已確認IQ（控制系統、監控裝置和報警裝置）的校準確立滅菌程序中每個階段的參數（4.4小節）進行物理評估及生物指示劑評估測試點的適當位置。物理和微生物結果之間的一致性是滅菌驗證中最重要的部分。對于蒸汽穿透或熱穿透困難的產品來說，僅憑溫度和壓力測量得到的物理數據尚不能證明已經達到了設定的滅菌要（達到的合格滅菌程序（MACtheminimumacceptablecycle）的合理性。為了保證最低可接受滅菌程序結果的一致性，為確保有一個安全余地，日常運行的滅菌程序一般使用高一些的滅菌溫度和或長一些的滅菌時間。常運（onongven-baedrqualfcaon6.3小節PeriodcRequalification6.4小節。物理確認熱分布明整個（相接觸。應有詳細描述具體溫度探頭位置的圖形。每個探頭所測得溫度的變化范圍不同探頭之間測得的溫度變化范圍探頭測得的溫度與設定溫度之間的差值熱穿透（比如液體FPHY。應將熱穿透溫度探頭置于液體容器中的冷點，或經確定多孔/難滅菌的位置。此外，對于液體裝載而言，將整個腔室裝載區隨機地或根據幾何方式來選定一些位置，并將探頭放置在這些位置以及可能已明確為冷點或熱點的位置的容器中。每個類型中具有代表性的裝載物中。對于只有一種類型物質組成的多孔/堅硬裝載物（的置的理由，均應有相應的文件及記錄。生物指示劑確認滅菌程序確認中生物指示劑確認的主要目標是獲取BI的有關數據，以證明所開發的滅菌程序實際達到了程序設計中確定的生物殺滅時間。使用生物指示劑挑戰確認試驗應遵循如下簡明的程序：（F值來確定/3.2.1中討論的內容裝載在下限或低于下限的滅菌條件下滅菌BI試驗系統收回實驗室BI挑戰試驗的殘存數對結果進行評價，以確保試驗中孢子的對數下降值符合設定的合格標準BI挑戰菌應作陽性對照。生物指示劑挑戰系統見41小節，應當選擇恰當的生物指示劑進行挑戰試驗，以獲得有意義的結果。為此，BI系統（生物指示劑挑戰系統FBIO。批注[d1]:BI的加入量作為產品的起始濃度處理。將BI殺滅的意義是其存活率小于批注[d1]:BI的加入量作為產品的起始濃度處理。將BI殺滅的意義是其存活率小于1，即NF為10E0批注[d2]:DH這是BI挑戰試驗中接種量的計算方法特（。所需的殺滅時間應在滅菌程序開發過程中確定。通過等式4.1小節中所述確定產品安全性模式的獨立運算批注[d2]:DH這是BI挑戰試驗中接種量的計算方法LgNFF(T,Z)/DT＋LgN0 [1]式中F=D=N0=滅菌程序設計過程