是一組病因未明的選擇性侵犯運動神經元病(MND)脊髓前角細胞腦干后組運動神經元皮質錐體細胞&錐體束的慢性進行性變性疾病一、概念第一頁，共40頁?；艚鹗鞘澜绻J的頂級理論物理學家，青年時被診斷出患有“運動神經元病”，不久后全身癱瘓，只有眼睛、眉毛和嘴邊的肌肉能勉強活動。

第二頁，共40頁。臨床特點呈全球性分布年發病率約2/10萬人群患病率4-6/10萬通常30-60歲起病,男性多見進行性加重的肌萎縮、肌無力最終因呼吸肌麻痹&呼吸道感染死亡平均3-5年,無藥可治,Riluzole延長半年.第三頁，共40頁。二、病因&發病機制MND免疫因素病毒感染遺傳因素中毒因素神經營養因子缺乏興奮性氨基酸第四頁，共40頁。脊髓前角細胞，腦干后組運動神經核，大腦皮質運動區錐體細胞變性，數目減少。運動神經軸突發生變性和繼發性脫髓鞘，導致失去神經支配和肌纖維萎縮。皮質運動神經元丟失導致皮質脊髓束和皮質延髓束變細。運動神經元死亡，舌下、舌咽、迷走和副神經等最常受累。三、病理第五頁，共40頁。根據功能缺損分布(四肢\延髓肌)和性質(上\下運動神經元)分為四型四、臨床表現原發性側索硬化(PLS)進行性延髓麻痹(PBP)進行性脊肌萎縮(PSMA)肌萎縮性側索硬化(ALS)第六頁，共40頁。多在40歲以后發病，男多于女，病程持續進展。下運動神經元體征：手指運動不靈或力弱，手部小肌肉萎縮，漸向前臂、上臂及肩胛帶肌發展，可見粗大的束顫；前角細胞嚴重受損時，腱反射減低或消失。上運動神經元體征：下肢痙攣性癱瘓、剪刀步態、肌張力增高、腱反射亢進、Babinsiki征等。肌萎縮性側索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)四、臨床表現第七頁，共40頁。腦干后組運動神經核受累：出現延髓麻痹。括約肌不受累?？捎兄饔^感覺異常，但無客觀感覺障礙。預后：本病生存期數月至5年，終因呼吸機麻痹或并發呼吸道感染而死亡。肌萎縮性側索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)四、臨床表現第八頁，共40頁。

肌肉前角四、臨床表現2.進行性脊肌萎縮(progressivespinalmuscularatrophy,PSMA)

脊髓前角細胞變性所致第九頁，共40頁。2.進行性脊肌萎縮(PSMA)

約30歲發病，男性多見，隱襲起病。雙手小肌肉萎縮無力，漸累及前臂、上臂和肩胛帶肌，肌張力和腱反射減低，無感覺障礙，括約肌功能不受累。累及延髓時發生吞咽困難，存活時間短。四、臨床表現第一骨間肌萎縮小魚際肌萎縮第十頁，共40頁。多在中年后發病，飲水嗆咳，吞咽困難，呼吸無力，構音障礙，舌肌明顯萎縮伴有肌束震顫。雙皮質延髓束受累出現下頜反射亢進，后期伴強哭強笑，真假延髓麻痹預后不良，l~3年死亡。3.進行性延髓麻痹(progressivebulbarpalsy,PBP)

主要侵及延髓運動神經核四、臨床表現第十一頁，共40頁。選擇性損害皮質脊髓束皮質延髓束四、臨床表現4.原發性側索硬化(primarylateralsclerosis,PLS)臨床罕見第十二頁，共40頁。中年后起病，首發癥狀為雙下肢對稱性無力，進展緩慢，漸波及雙上肢，四肢肌張力高，腱反射亢進及病理征陽性，無肌萎縮，不伴有束顫，感覺正常。雙側皮質延髓束受累出現假性延髓性麻痹。緩慢進行性病程，偶有長期生存。4.原發性側索硬化(primarylateralsclerosis,PLS)

四、臨床表現第十三頁，共40頁。1.神經電生理靜息狀態可見纖顫電位\正銳波&束顫電位纖顫電位正銳波五、輔助檢查EMG呈典型神經源性改變第十四頁，共40頁。1.神經電生理五、輔助檢查

MCV:NCV--正常,波幅低;SCV:NCV--正常,波幅正常。運動誘發電位有助于確定上運動神經元損害。

第十五頁，共40頁。ALS診斷確定性臨床表現確診(definite)延髓&2個脊髓部位(頸\胸\腰骶),或3個脊髓部位上\下運動神經元體征擬診(probable)2個或更多部位上\下運動神經元體征,部位可不同,但某些上運動神經元體征必須在下運動神經元缺損的上部可能(possible)僅1個部位上&下運動神經元體征,或在2個或更多部位僅有上運動神經元體征,或下運動神經元體征在上運動神經元體征的上部疑診(suspected)至少2個部位下運動神經元體征

世界神經病學聯盟ALS臨床診斷(E1Escorial,1994)標準1.診斷六、診斷&鑒別診斷第十六頁，共40頁。六、診斷&鑒別診斷延髓、胸髓、頸髓、腰骶髓4個部位中3個部位同時出現上下運動神經元受累為確診。2個部位為擬診。僅1個部位為可能。至少2個部位下運動神經元體征為疑診。中華醫學會神經科分會診斷標準第十七頁，共40頁。2.鑒別診斷

（1）平山?。℉irayamadisease）,由日本學者平山惠造于1956年報道。臨床少見，好發青年男性，慢性起病，單側或雙側上肢遠端肌無力和肌萎縮，多有冷麻痹,暴露在寒冷環境，無力明顯加重。頸髓MRI有特征表現。六、診斷&鑒別診斷第十八頁，共40頁。肌萎縮多以手掌魚際肌及骨間肌為主，部分伴有前臂尺側肌群萎縮，肱橈肌相對輕，呈“斜坡狀”。第十九頁，共40頁。屈頸時硬脊膜向前移位壓迫脊髓，頸髓前移、變平、硬脊膜外腔增寬且可見的異常流空信號，增強掃描硬膜外異常信號為強化的靜脈叢.第二十頁，共40頁。T2T2T1T1+C第二十一頁，共40頁。

肌萎縮局限于上肢，常伴感覺減退。可有括約肌功能障礙。肌束震顫少見。無球麻痹，胸鎖乳突肌EMG無異常。(2)脊髓型頸椎病2.鑒別診斷六、診斷&鑒別診斷第二十二頁，共40頁。(3)多灶性運動神經病(MMN)慢性進展的局限性下運動神經元損害，肌無力分布不對稱,上肢為主，不伴有錐體束征，無感覺障礙。EMG示多灶性運動傳導阻滯和纖顫波。血清神經節苷酯GM1-Ab滴度↑IVIg治療可有戲劇性療效。2.鑒別診斷六、診斷&鑒別診斷第二十三頁，共40頁。Kennedy于1968年首先報道,屬雄激素受體基因表達異常X-連鎖的隱性遺傳病,下運動神經元病，見于男性，中年起病。進行性肢體近端型和延髓肌無力和肌萎縮。錐體束常不受累?？砂槟凶优孕腿榉亢蜕ο陆?。(4)脊髓延髓肌肉萎縮(Kennedydisease)2.鑒別診斷六、診斷&鑒別診斷第二十四頁，共40頁。雙手小肌肉萎縮，束顫，錐體束征和延髓麻痹，進展緩慢。常見節段性分離性痛溫覺缺失。多合并Arnold-Chiari畸形。MRI顯示空洞。(5)脊髓空洞癥(syringomyelia)2.鑒別診斷六、診斷&鑒別診斷第二十五頁，共40頁。1.力魯唑(riluzole)通過減少CNS內谷氨酸釋放,減低興奮毒性作用，延緩ALS患者發生呼吸功能障礙，延長存活期，適用于輕度患者。七、治療2.免疫抑制劑3.對癥治療4.支持治療第二十六頁，共40頁。神經營養因子缺乏免疫因素病毒感染遺傳因素中毒因素病因病理特點運動神經元選擇丟失大腦皮質運動神經元腦干運動神經核脊髓前角運動神經元減少治療探索理論基礎第二十七頁，共40頁。

基于上述理論，補充外源性神經營養因子和干細胞移植治療MND成為當前研究熱點神經生長因子（NGF）作為神經營養因子，可促進NSC存活和增殖，抑制細胞凋亡，營養神經元，保護和修復受損神經效應.神經干細胞（NSC）具有自我更新和多分化潛能特性.NSC可分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，是細胞替代治療策略的基礎.

治療探索第二十八頁，共40頁。由于血腦屏障（BBB）存在，外周給藥如口服、肌注或靜注時僅有部分脂溶性或分子量小于600Da的藥物可以擴散透過BBB，而NGF為一分子量高達130kDa的蛋白質，顯然經外周給藥時是很難透過BBB到達中樞神經系統，這可能是在臨床上使用NGF治療MND失敗的重要原因.

治療探索第二十九頁，共40頁。

根據鼻腔的生理結構，經鼻給藥途徑可有效避開血腦屏障，經嗅球、嗅黏膜吸收后可延細胞外間隙逆向運輸進入中樞神經系統，再通過組織間隙在腦內和脊髓擴散，以使藥物有效進入中樞神經系統,修復腦組織損傷區.治療探索第三十頁，共40頁。圖3嗅細胞是全身唯一暴露于外界的雙極神經元，嗅細胞軸突組成神經束后穿過顱骨的篩孔，與嗅球內神經元樹突構成突觸。

圖4大分子蛋白從嗅黏膜轉運到CNS存在細胞內和細胞外通路。WGA-HRP通過細胞胞飲的形式轉運蛋白質。HRP通過細胞外通路轉運蛋白質到腦脊液和CNS。NGF的攝入主要是通過細胞外通路。治療探索第三十一頁，共40頁。

綜上所述，神經營養因子缺乏是MND的發病機制，進行性運動神經元減少是MND的病理基礎，經鼻給藥是大分子藥物進入中樞神經系統的有效途徑，因此我們設想：經鼻給予NGF，提高腦和脊髓損傷區神經營養因子水平；移植外源性NSC，增加腦和脊髓損傷區NSC的絕對數量，通過高水平神經營養因子對內外源性NSC的增殖和分化的促進作用,達到治療MND之目的。治療探索第三十二頁，共40頁。125I-NGF不同給予方法后在CNS各區域的定性分布圖1a,1bIN組。圖1a：125I-NGF廣泛均勻分布于嗅球、尾/豆狀核、額葉皮質、下丘腦、中腦、橋腦、延髓、小腦和腦室系統，紅色至灰色表示放射輻射梯度從高到低（下同）；圖1b：鼠腦正中偏左2mm矢狀切面，厚2mm。1a1b治療探索第三十三頁，共40頁。圖2a,2b為靜脈組。圖4a：：各個腦區的放射性自顯圖像不能清楚顯示；圖4b：鼠腦正中偏左2mm矢狀切面，厚2mm。2b2a治療探索第三十