多基因遺傳病-原發性高血壓一、概述二、EH的定義三、EH的遺傳模式四、EH的分子遺傳學研究進展五、EH相關基因研究六、問題與展望2020/11/42

一、概述：原發性高血壓（essentialhypertension，EH）占高血壓病的90%—95%，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨立危險因素。EH系多基因、多因素引起的高度異質性疾病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因型和表型不相對應等臨床特點。因此對EH這類“復雜性狀”疾病的遺傳學研究較單基因遺傳病難得多。2020/11/43原發性高血壓(EH)作為一種嚴重危害人類健康且發病率呈逐年上升趨勢的常見、多發的多基因遺傳性疾病，它是一種遺傳與環境因素相互作用所致的多基因遺傳性疾病，其相關基因研究在近年來非常活躍。以往EH的相關基因研究一般采用候選基因策略，即任何基因如果其編碼的蛋白質參與了血壓調節機制，該基因就可作為EH的候選基因。2020/11/44二、定義：原發性高血壓（essentialhypertension）是以血壓升高為主要臨床表現，伴有或不伴有多種心血管危險因素的綜合征。高血壓是多種心、腦血管、腎臟疾病等的重要病因和危險因素。心肌肥厚腦出血腎臟損傷2020/11/45三、EH的遺傳模式群體中個體血壓的變異是一種質量性狀，還是一種連續分布的數量性狀？這個問題曾在60年代引起了一場爭論，并由此提出了高血壓的兩種遺傳模式，即寡基因模式和多基因模式。前者指血壓的升高與一種或幾種主效基因的作用有關，而后者涉及許多微效基因的累積效應。隨著分子遺傳學研究的不斷深入，迄今不僅發現了符合寡基因模式的單基因遺傳性高血壓，而且對高血壓病有了更進一步的認識，遺傳異質性、外顯不全、表型模糊等特點使其更傾向于多基因遺傳模式。2020/11/46四、EH的分子遺傳學研究進展

近年來,隨著分子遺傳學的發展和分子生物學新技術的應用,其遺傳機制研究取得了重要進展。(一)EH是“基因--基因”與“基因--環境”相互作用的產物(二)EH遺傳機制研究的策略和方法2020/11/47(一)EH是“基因--基因”與“基因--環境”相互作用的產物1、EH具有遺傳性,因其具備以下特征：(1)家族聚集傾向:研究發現,EH患者的一級親屬更易患高血壓;55歲前發病的EH患者中,有EH家族史者高出無家族史者3.8倍之多;(2)同卵雙生子發病一致性;(3)種族差異性:研究顯示,黑人更易患高血壓,具有高血壓的種族素質。2020/11/482、EH為多基因共同作用的產物,這一觀點已得到廣泛認同。多基因模式更符合血壓變異的數量性狀特征。這些基因既具有各自獨立的效應,呈顯性或隱性遺傳,又相互作用,并通過分子、細胞、組織、器官等不同水平的數種中間表現型(intermediatephenotype,IP)的介導,最終導致血壓升高。

2020/11/492020/11/410閾值(threshold)低高易患性605040302010變異數平均值使）

閾值（threshold）：使個體發病的易患性限度稱閾值。

患者正常人有人曾提出閾值的概念,即只有相關基因的共同作用達到一定程度方能引起血壓升高。據報道,約30%~60%的血壓變異可歸因于基因的作用。2020/11/4113、EH亦受環境因素的影響,如鈉、鉀、鈣等的攝入、精神應激、體力活動程度、口服避孕藥等。環境因素通過與基因的相互作用對血壓產生影響:(1)影響基因表達:以鈉的攝入為例,有研究顯示,正常個體在高鈉攝入時腎素基因的表達相應減弱,以使腎排鈉增加,從而防止血壓升高。而某些EH患者缺乏此保護機制;(2)作用于基因產物:如過量攝入甘草時,甘草可直接抑制11βOHSD（11β羥固醇脫氫酶）的活性,產生類似于AME(11βOHSD先天性缺陷)的臨床表現。2020/11/412總之,EH是“基因--基因”與“基因--環境”相互作用所致的多基因遺傳性疾病。正因為有多種因素參與,賦予其既具有遺傳異質性,又具有臨床異質性的特征。2020/11/413(二)EH遺傳機制研究的策略和方法如何“找到”EH的相關基因:多基因遺傳性疾病的相關基因研究已成為當今醫學與遺傳學研究的前沿,功能克隆、候選基因策略、定位克隆和定位候選策略等是其主要的研究策略。EH的相關基因研究多采用候選基因策略。EH的遺傳分析方法:（1）連鎖分析（2）相關分析2020/11/414(1)連鎖分析:根據重組率來計算兩基因之間的染色體圖距稱為連鎖分析。主要包括:①家系連鎖分析:又稱Lods分析,可以提供標記位點與疾病之間距離的信息。家系選擇是該方法的關鍵所在。②受累同胞對分析（ASP）:是目前較為流行的非參數分析法,為連鎖分析的一種特殊形式,屬于“等位基因共享”范疇。通過比較對子之間是否隨機地“共享”了某一點上相同的等位基因，推測出疾病的易感基因是否與該位點連鎖。其優點在于不受遺傳方式的影響。2020/11/415（2）相關分析

是基于群體中無血緣關系的病例組與表現型正常的對照組在某個遺傳標記位點上會出現不同的頻率而設計的分析方法。其優點在于不僅可以檢測主效基因效應，還可以觀察微效基因效應，后者正是連鎖分析的缺陷所在。嚴格選擇對照是該方法的關鍵所在。2020/11/416五、EH的相關基因研究1、血管緊張素原（AGT基因）2、腎上腺素受體（AR基因）3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因4、Adducinα亞單位基因2020/11/417EH的相關基因研究1、血管緊張素原（AGT基因）2、腎上腺素受體（AR基因）3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因4、Adducinα亞單位基因2020/11/418

1、血管緊張素原（AGT基因）人血管緊張素原基因定位于1q42-43。研究表明，過度表達該基因的轉基因小鼠血漿血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ水平升高，并誘發高血壓，而敲除該基因則出現低血壓。1992年，有學者最先報道該基因與EH相連鎖。此后他們對該基因的15處變異進行了深入研究，發現位于第2外顯子的兩處突變(M235T和T174M)的檢出率在白人EH組高于對照組，其中M235T與血漿血管緊張素原水平相關，并與該基因轉錄起始點上游啟動子的-6bp(G-6A)突變呈連鎖不平衡。迄今已有不同人群的多篇報道顯示該基因與EH相連鎖或相關，因此該基因被認為最有可能成為EH的相關基因。但目前仍有不一致的研究報道。在中國漢族EH研究中亦為陰性結果。該基因在EH發病中起多大作用尚需進一步證實。2020/11/419

2、腎上腺素受體（AR基因）

目前已知至少5種亞型AR基因與EH發病的關系進行了研究，包括α1A-、α2A-、α2B-、β2-和β3-AR等，其中被認為最有意義的是β2-AR基因。人β2腎上腺素受體基因定位于5q32-34。目前認為β2-AR基因突變可能參與鹽敏感性高血壓的發病。2020/11/4203、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因人G蛋白β3亞單位基因定位于12p13。研究顯示，EH患者該基因的T825等位基因頻率明顯增高，且與EH的左心室肥厚程度有關。雖然有一些不一致的報道，但目前認為GNB3基因突變可以解釋一部分EH的發病。2020/11/4214、Adducinα亞單位基因

多項研究中均發現該基因Gly460Trp多態性與EH相關，且影響腎排鈉功能。但對不同人群研究結果并不一致。2020/11/422

六、問題與展望盡管高血壓的遺傳機制研究取得了較大進展