本文格式為Word版，下載可任意編輯——固體制劑生產線設備清洗驗證方案1杭州天誠藥業有限公司技術標準

TECHNICALSTANDARD

題目編碼起草人起草日期批準人固體制劑生產線設備清洗驗證方案*********頁碼部門會簽共5頁，第1頁年月日會簽日期批準日期年月日執行日期年月日1.概述

本生產線于2023年6月通過了GMP認證。本條生產線目前有片劑、顆粒劑、膠囊劑三個劑型，除壓片機、膠囊分裝機、顆粒分裝機外，其余的設備皆可公用。在生產過程中，本生產線的每臺設備在更換品種或更換批號時，皆按相關的清潔規程各設備、管道等表面，特別是內表面進行清潔和消毒，連續生產的5年來，各產品皆符合規定。根據公司的驗證計劃，需對固體制劑車間直接接觸藥品的GSL-200C型臥式濕法混合制粒機、PGL-80A型噴霧枯燥制粒機、HD-600型多向運動混合機、ZP-35B型旋轉式壓片機、NJP-800A全自動膠囊填充機、B.DZ.F-30A型顆粒自動分裝機、鋁塑自動泡罩包裝機等主要設備進行再驗證。2.目的

驗證本公司固體制劑生產線的主要設備在按相關的清潔規程進行在線清洗后的清潔效果能達到預定要求。3.驗證所需的文件序號文件名稱編碼存放處備注1濕法制粒崗位操作法****車間、質保部2噴霧枯燥制粒崗位操作法****車間、質保部3整粒、總混崗位操作法****車間、質保部4壓片崗位操作法****車間、質保部5膠囊填充、分揀、拋光崗位操作法****車間、質保部6顆粒劑分裝崗位操作法****車間、質保部7鋁塑泡罩崗位操作法****車間、質保部8濕法制粒工序清場程序****車間、質保部9噴霧枯燥制粒工序清場程序****車間、質保部10總混工序清場程序****車間、質保部11壓片工序清場程序****車間、質保部12膠囊充填、分揀、拋光工序清場程序****車間、質保部13顆粒劑分裝工序清場程序****車間、質保部14鋁塑泡罩工序清場程序****車間、質保部GSL-200C型臥式濕法混合制粒機清洗****15車間、質保部消毒規程

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序號文件名稱編碼存放處備注PGL-80A型噴霧枯燥制粒機清洗消毒****16車間、質保部規程HD-600型多向運動混合機清洗消毒規****17車間、質保部程18ZP-35B型旋轉式壓片機清洗消毒規程****車間、質保部DPP-250D型鋁塑泡罩包裝機清洗消毒****19車間、質保部規程NJP-800A全自動膠囊充填機清洗消毒****20車間、質保部規程B.DZ.F-30A型顆粒自動分裝機清洗消****21車間、質保部毒規程4.確定最難清洗的產品4.1產品分組序活性成分最小批量最大日服用MTDD/產品名稱規格活性成分號溶解性（B）劑量(Dd)mg1****************************2****************************3****************************4****************************5********************************************************6********************7****************************注：溶解度分為1、2、3、4級，依次表示難溶、微溶、可溶、易溶4.2設備分組序號設備名稱內表面積/cm2備注1GSL-200L型臥式濕法混合制粒機190242PGL-80A型噴霧枯燥制粒機735783HD-600型多向運動混合機344014ZP-35B型旋轉式壓片機37665NJP-800A全自動膠囊充填機30636B.DZ.F-30A型顆粒自動分裝機61677DPP-250D型鋁塑泡罩包裝機42314.3最難清洗產品的確認TCS/5YZ0206-07共5頁，第3頁5.取樣部位：原則上以接觸物料最多部位及最不易清潔部位為取樣點設備名稱取樣部位GSL-200L型臥式濕法混合制粒機PGL-80A型噴霧枯燥制粒機HD-600型多向運動混合機ZP-35B型旋轉式壓片機NJP-800A全自動膠囊充填機B.DZ.F-30A型顆粒自動分裝機內側壁、出料口內側壁、出料口內側壁、出料口加料斗內側壁、軌道加料斗內側壁、軌道加料斗內側壁、計量盤DPP-250D型鋁塑泡罩包裝機加料斗內側壁、軌道6.取樣及樣品處理本次驗證采用擦拭取樣

6.1擦拭工具：脫脂棉簽約200個、鑷子二把、取樣瓶二只。微生物取樣時上述工具皆經160℃干熱滅菌2小時。

6.2步驟：用鑷子將棉簽夾到無菌生理鹽水或純化水或指定的溶劑中浸泡一下，擠出多余的溶劑再將棉簽按在取樣表面上，平穩而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移動另一邊，擦拭過程應覆蓋整個表面；翻轉棉簽讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭垂直。擦拭完畢，將棉簽放入取樣瓶，密封。取樣完畢，貼上標簽。6.3注意：每個棉簽擦拭25cm2，每臺設備每個取樣部位取三個樣，共取150cm2，其中75cm2用于微生物取樣，75cm2用于化學檢測取樣。6.4樣品處理

6.4.1化學檢測：將取樣棉簽用定量溶液溶解，過濾并稀釋。用化學測定比較，同時做空白試驗校正，計算物料殘留。6.4.1.1****殘留量的檢測：****。

6.4.1.2****殘留量的檢測：往裝有的棉簽的取樣瓶中加水10ml，超聲洗滌5min，過濾，濾液置25ml量瓶中，并用水分次洗滌棉簽，用水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法在nm測定吸光度。****

6.4.1.3****殘留量的檢測：****

6.4.2微生物檢測：往裝有的棉簽的取樣瓶中加無菌生理鹽水50ml，振搖洗滌10min，取洗滌水用薄膜過濾法進行微生物限度檢查。30-37℃培養48小時，觀測菌落數。7.驗證指標

7.1殘留物限度（Ld）確定

7.1.1計算公式①：一般表面Ld=MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）其中：MTDD為最低日治療劑量，（mg）；B為最小批量；（kg）Uw為單位制劑最大質量,（g）；Dd為日最大使用制劑數；SA為設備內表面積,（cm2）。

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計算公式②：L=10B/（SA*F）（mg/cm）[L:表面殘留物限度B：下批產品的最小生產批量SA：設備總內表面積F：安全因子,取10]7.1.2計算過程及限度濕法混合制粒機：****

多向運動混合機：****旋轉式壓片機：****噴霧枯燥制粒機：****噴霧枯燥制粒機：****顆粒自動分裝機：****鋁塑自動泡罩包裝機：****全自動膠囊充填機：****

根據以上結果，嚴格控制，將清洗殘留物限度定為：****7.2微生物限度：100CFU/100cm2

7.3目測：樣品中不得有肉眼可見的殘留物8.取樣方法的確定

通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現性，要求回收率≥50%，表達重現性的RSD≤20%。

8.1擦拭取樣方法確定：稱取約芍藥苷10mg于25ml容量瓶中，加純化水適量溶解稀釋到刻度，取10ml裝入噴霧器均勻地灑在清白的10cm×80cm不銹鋼表面，自然晾干或用電吹風溫柔的吹干。然后按6.2的方法取樣100cm2，每個棉簽擦拭25cm2，共4個棉簽。將取樣后的4個棉簽放于50ml的純化水中，用超聲波提取5min，過濾并用適量水洗滌棉簽，濾液定容至100ml，取洗滌水按6.4.1.3進行檢查，計算回收率。取三個點共300cm2。鹽酸環丙沙星同法操作，按6.4.1.2進行檢查，計算回收率。氫氯噻嗪同法操作，以鹽酸溶液（稀鹽酸24→1000）為溶劑，按6.4.1.1進行檢查，計算回收率。8.2微生物取樣方法確定：

吸取枯草芽孢桿菌菌液、金黃色葡萄球菌菌液、大腸埃希菌菌液（每1ml各含菌約50～100個）各1ml，均勻置于不同的100cm2的已滅菌的不銹鋼板上，放置使枯燥。然后按6.2的方法取樣，每個棉簽擦拭25cm2，共4個棉簽。將取樣后的4個棉簽分別放于無菌生理鹽水50ml中，振搖洗滌10min，取洗滌水用薄膜過濾法進行微生物限度檢查。30-37℃培養48小時，觀測菌落數；同時各取1ml上述菌液直接用營養瓊脂培養，計數；計算回收率。9.驗證明施

在產品生產終止后，按需驗證的設備，用規定的清潔規程清洗后，按以上的取樣方法、取樣部位進行取樣檢驗。10.偏差和不符合的改正行為

在驗證確認過程中，發現任何不符合技術參數的關鍵項目存在，必需進行調查。作出合理的解釋，并對采取的改正行為加以記錄，對糾偏行動的結果作出評價，歸入最終的報告。

11.評價及結論

經驗證領導小組對此驗證方案進行綜合分析后，同意按此方案進行驗證。根據驗證結果，由驗證總負責人給予評價。12.再驗證

12.1清潔劑改變或清潔程序作重要修改。12.2增加生產相對更難清潔的產品。12.3設備有重大的變更.

12.4清潔規程有定期再驗證的要求。13.驗證小組成員