（優選）愛愛醫資源病理生理學課件第十五章肝功能不全現在是1頁\一共有73頁\編輯于星期四典型病例入院后經靜脈輸注葡萄糖、谷氨酸鈉、酸性溶液灌腸等，病情好轉。第5天大便時患者突覺頭暈、虛汗、心跳乏力，昏厥于廁所內。臉色蒼白、脈細速，四肢冷濕，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神志恍惚，煩躁尖叫，撲翼樣震顫，解柏油樣大便，繼而昏迷。經降氨后癥狀無改善，乃靜脈滴注L-多巴1周，神志轉清醒，住院47天，癥狀基本消失出院。現在是2頁\一共有73頁\編輯于星期四概述1肝性腦病2肝腎綜合征3目錄現在是3頁\一共有73頁\編輯于星期四第一節概述肝臟的大體解剖圖現在是4頁\一共有73頁\編輯于星期四肝小葉結構現在是5頁\一共有73頁\編輯于星期四肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈現在是6頁\一共有73頁\編輯于星期四肝細胞電鏡模式圖現在是7頁\一共有73頁\編輯于星期四消化與吸收功能：膽汁對脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質、維生素和激素代謝生物轉化功能：氨、藥物、毒物維持機體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補體肝臟的功能是人體最大的腺體，也是最大的代謝器官。現在是8頁\一共有73頁\編輯于星期四一、肝臟疾病的常見病因和機制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業毒物；抗生素、中樞神經類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆狀核變性、原發性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發性硬化性膽管炎等營養性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等現在是9頁\一共有73頁\編輯于星期四肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝細胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發性感染、腎功能障礙、肝性腦病現在是10頁\一共有73頁\編輯于星期四肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝功能不全（hepaticinsufficiency）各種病因→肝細胞嚴重損害→其各種功能嚴重障礙→機體出現一系列臨床綜合征。各種病因嚴重損害肝臟細胞，使其代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能發生嚴重障礙，機體可出現黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征，稱之為肝功能不全。現在是11頁\一共有73頁\編輯于星期四肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝功能衰竭（hepaticfailure)

肝功能不全的晚期階段※常伴有肝性腦病和肝性腎衰肝功能衰竭患者幾乎都以肝性腦病而告終。

現在是12頁\一共有73頁\編輯于星期四（一）肝細胞損害與肝功能障礙1.代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細胞死亡致肝糖原儲備減少；葡萄糖－6－磷酸酶活性降低,肝糖原不能轉變成葡萄糖；胰島素滅活減少。可表現為糖耐量降低）蛋白質代謝障礙：白蛋白合成減少，運載蛋白功能障礙現在是13頁\一共有73頁\編輯于星期四葡萄糖耐量實驗：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內恢復服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2～3小時內不能恢復服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗來診斷有無糖代謝異常。

糖耐量降低：表現為血糖增高幅度高于正常人，回復到空腹水平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴重肝病和糖原累積病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見于內分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質功能低下和垂體功能低下。現在是14頁\一共有73頁\編輯于星期四2.水電解質代謝紊亂

肝腹水：①門脈高壓；②血漿膠體滲透壓降低；

③淋巴循環障礙；④鈉、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質代謝紊亂：①低鉀血癥（醛固酮）；②低鈉血癥（ADH）（一）肝細胞損害與肝功能障礙現在是15頁\一共有73頁\編輯于星期四肝硬化腹水現在是16頁\一共有73頁\編輯于星期四肝性腹水的發生機制：1.門脈高壓：①肝硬化時再生組織壓迫門靜脈②動靜脈異常吻合支形成，動脈血流入門靜脈，門靜脈壓升高。腸系膜Cap壓增高，液體漏入腹腔。2.血漿膠體滲透壓降低：白蛋白合成減少3.淋巴液生成增多：肝竇內壓增高，肝竇壁通透性增高，血漿成分進入肝組織間隙，超過淋巴回流能力。4.鈉水潴留：①腎小球濾過率降低②醛固酮過多③心房鈉尿肽減少。現在是17頁\一共有73頁\編輯于星期四3.膽汁分泌和排泄障礙

膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導致肝內膽汁淤積（一）肝細胞損害與肝功能障礙現在是18頁\一共有73頁\編輯于星期四4.凝血功能障礙：肝功能嚴重障礙可誘發DIC5.生物轉化功能障礙藥物代謝障礙，易發生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）（一）肝細胞損害與肝功能障礙現在是19頁\一共有73頁\編輯于星期四肝掌蜘蛛痣現在是20頁\一共有73頁\編輯于星期四（二）肝Kupffer細胞與腸源性內毒素血癥Kupffer細胞是存在于肝竇內的巨噬細胞，可吞噬、清除來自腸道的異物、病毒、細菌及其毒素等；參與監視、抑制、殺傷腫瘤細胞；清除衰老的紅細胞；也參與機體的免疫過程。一定條件下，Kupffer細胞可產生一系列生物活性物質和各種細胞因子，在肝細胞損害和肝功能障礙中有重要作用。現在是21頁\一共有73頁\編輯于星期四（二）肝Kupffer細胞與腸源性內毒素血癥

kupffer細胞被激活，對肝細胞產生損害作用

kupffer細胞功能障礙可導致腸源性內毒素血癥1.內毒素入血增加：大量側支循環；屏障功能下降2.內毒素清除減少1.產生活性氧2.產生多種細胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.釋放組織因子，引起凝血現在是22頁\一共有73頁\編輯于星期四（三）肝星形細胞與肝纖維化肝星形細胞：占肝細胞總數5%；貯脂；胞體收縮，調節肝竇血流。

1.失去脂肪滴，并增殖

2.高度表達平滑肌α肌動蛋白，向成肌纖維細胞轉化

3.蛋白合成旺盛，收縮能力增強

4.合成大量的I型膠原纖維

5.基質的分解酶－基質金屬蛋白酶(MMP)表達降低;金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)表達增強星形細胞被活化現在是23頁\一共有73頁\編輯于星期四（四）肝竇內皮細胞與肝功能障礙肝竇內皮細胞：占肝臟細胞總數13%；其血栓調節蛋白表達低下，故抗凝活性低；通過小孔調節血液－肝細胞間的物質交換。

產生一些生物活性物質和細胞因子，導致肝細胞損害介導Kupffer細胞與內皮細胞的黏附介導腫瘤細胞與內皮細胞的黏附現在是24頁\一共有73頁\編輯于星期四（五）肝臟相關淋巴細胞與肝功能障礙肝臟相關淋巴細胞（Pit細胞，肝大顆粒淋巴細胞）：占肝細胞總數0.5%；有致密顆粒和桿狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強殺傷性物質黏附于肝竇內皮細胞和肝細胞，產生損傷作用現在是25頁\一共有73頁\編輯于星期四【肝性腦病

hepaticencephalopathy

】

是指在排除其他已知腦疾病的前提下，繼發于肝功能紊亂的一系列嚴重的神經精神綜合征。第二節肝性腦病現在是26頁\一共有73頁\編輯于星期四一、肝性腦病的病因與分類病因機理分類急性嚴重肝病肝臟不能處理毒性代謝產物內源性腦病慢性肝病伴門-體分流毒性產物繞過肝臟外源性腦病現在是27頁\一共有73頁\編輯于星期四一、肝性腦病的病因與分類1998年第十一屆世界胃腸病學大會按照肝臟的異常和神經病學的癥狀和體征及持續時間不同重新將肝性腦病分為三類：A型：急性肝衰竭相關的腦病B型：門體旁路相關并不伴有固有肝細胞疾病的腦病C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流相關的腦病，又分三個亞型：間歇型、持續型、輕微型現在是28頁\一共有73頁\編輯于星期四一、肝性腦病的病因與分類

HE患者的臨床表現是一個從輕到重的連續過程，在臨床上按神經精神癥狀的輕重分為四期，肝性昏迷是最后階段。一期（前驅期）：輕微的性格和行為改變－有輕微的神經精神癥狀，可表現為輕度知覺障礙、欣快或焦慮、精神集中時間縮短等，輕微撲翼樣震顫；二期（昏迷前期）：精神錯亂、睡眠障礙和行為異常－比一期癥狀加重，出現嗜睡、淡漠、輕度時間和地點感知障礙、言語不清、明顯的人格障礙及行為異常，明顯的撲翼樣震顫；現在是29頁\一共有73頁\編輯于星期四一、肝性腦病的病因與分類一期（前驅期）：二期（昏迷前期）：三期（昏睡期）：以精神錯亂和昏睡為主－有明顯的精神錯亂。時間及空間定向障礙、健忘癥、言語混亂等癥狀，也表現為昏睡但能喚醒；四期（昏迷期）：完全喪失神志，不能喚醒－昏迷，不能喚醒，對疼痛刺激無反應，無撲翼樣震顫。現在是30頁\一共有73頁\編輯于星期四輕微性格、行為改變現在是31頁\一共有73頁\編輯于星期四睡眠障礙、行為失常現在是32頁\一共有73頁\編輯于星期四撲翼樣震顫Flappingtremor(asterixis)檢查時，囑病人兩臂平舉、手指分開，腕、掌指關節，甚至肘關節、肩關節可出現不規則、急速而微小的鳥翼樣的屈伸運動，每1～2秒一次，多數呈雙側性，但可不對稱。

現在是33頁\一共有73頁\編輯于星期四昏睡、精神錯亂現在是34頁\一共有73頁\編輯于星期四肝性昏迷

(hepaticcoma)現在是35頁\一共有73頁\編輯于星期四二、肝性腦病的發病機制

急性或慢性肝細胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產物在血循環中堆積而致腦細胞的代謝和功能障礙。◆氨中毒學說◆γ－氨基丁酸學說◆假性神經遞質學說◆血漿氨基酸失衡學說現在是36頁\一共有73頁\編輯于星期四肝性腦病的發病與血氨濃度增高密切有關。(一)氨中毒學說(ammoniaintoxicationhypothesis)提出依據肝硬化患者口服含氨藥物或進食大量蛋白質后血氨升高，出現肝性腦病癥狀及腦電圖改變給門-體分流術后的狗喂飼肉食，可誘發肝性腦病80%的肝昏迷患者血氨升高，采取各種降氨的治療措施有效現在是37頁\一共有73頁\編輯于星期四1.生理情況下體內氨的來源①食物蛋白質分解成氨基酸后產氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產氨2.氨的清除

①肝臟經鳥氨酸循環合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產氨與H+

結合成胺鹽排出（一）氨中毒學說

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性現在是38頁\一共有73頁\編輯于星期四②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others正常人血氨的來源與去路NH3現在是39頁\一共有73頁\編輯于星期四肝臟鳥氨酸循環鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP現在是40頁\一共有73頁\編輯于星期四1、尿素合成減少，氨清除不足

①代謝障礙導致鳥氨酸循環的ATP不足

②鳥氨酸循環的酶活力降低③鳥氨酸循環的各種底物缺失血氨增高的原因現在是41頁\一共有73頁\編輯于星期四2.產生增多①肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→細菌↑→分解蛋白質↑→產氨↑↑②肝腎綜合征→氮質血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內細菌尿素酶作用→產氨↑↑③上消化道出血→蛋白質在腸道內細菌作用下產氨↑④肌肉收縮↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤腎臟產生少量氨⑥腸道pH的影響血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3現在是42頁\一共有73頁\編輯于星期四1、氨使腦內神經遞質發生改變2、干擾腦細胞能量代謝3、氨對神經細胞質膜的作用血氨增多引起肝性腦病的機制氨對腦的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)現在是43頁\一共有73頁\編輯于星期四1、氨使腦內神經遞質發生改變①興奮性遞質谷氨酸、乙酰膽堿減少②抑制性遞質谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

血氨增多引起肝性腦病的機制現在是44頁\一共有73頁\編輯于星期四草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干擾腦內神經遞質—神經介質成分改變現在是45頁\一共有73頁\編輯于星期四①-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓④氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP2、干擾腦細胞能量代謝NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP現在是46頁\一共有73頁\編輯于星期四①干擾神經細胞膜上Na+、K+－ATP酶的活性②與K+競爭鈉泵，影響K+在神經細胞膜內外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細胞3、氨對神經細胞質膜的作用現在是47頁\一共有73頁\編輯于星期四（二）GABA學說腸細菌叢是γ-氨基丁酸（GABA）的主要來源，大腸桿菌等可合成大量的GABA。GABA是重要的神經抑制遞質。肝功能衰竭時，肝不能清除腸源性GABA，使血中GABA濃度增高，通過通透性增強的血腦屏障進入中樞神經系統，導致腦突觸后膜GABA受體增加并與之結合，使細胞外氯離子內流，神經元呈超極化狀態，造成中樞神經系統功能抑制。現在是48頁\一共有73頁\編輯于星期四（二）GABA學說谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結合---細胞外氯離子內流—神經元出現超極化抑制昏迷現在是49頁\一共有73頁\編輯于星期四Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖現在是50頁\一共有73頁\編輯于星期四外周感受器的神經沖動腦干網狀結構維持大腦皮層的興奮狀態腦干網狀結構上行激動系統（神經遞質：去甲腎上腺素，多巴胺）(三)假性神經遞質學說(falseneurotransmitterhypothesis)現在是51頁\一共有73頁\編輯于星期四中心論點肝功能嚴重障礙假性神經遞質在網狀結構神經突觸部位堆積神經沖動傳遞障礙中樞神經系統功能障礙昏迷現在是52頁\一共有73頁\編輯于星期四HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamine在結構上與真性神經遞質相似，但不能完成真性神經遞質的功能的苯乙醇胺和羥苯乙醇胺成為假性神經遞質。現在是53頁\一共有73頁\編輯于星期四TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting門-體分流Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶現在是54頁\一共有73頁\編輯于星期四正常情況下飲食中的蛋白質所含的苯丙氨酸和酪氨酸，經腸道細菌脫羧可生成苯乙胺和酪胺，并經腸粘膜吸收入血，經門靜脈進入肝臟，被單胺氧化酶分解破壞。當肝功能不全或有門-體分流時，這些生物胺可到達體循環被神經細胞攝取，經β-羥化酶作用的轉化為苯乙醇胺和羥苯乙醇胺。這兩種化學物質在結構上與去甲腎上腺素、多巴胺相似，但其生物學作用相差甚遠，不能發揮正常神經遞質的生理效應，故被成為假性神經遞質。腦干網狀結構內假性神經遞質增多時，能競爭性地取代真性遞質的作用，從而導致神經系統的功能紊亂，大腦功能抑制，出現意識障礙乃至昏迷。

現在是55頁\一共有73頁\編輯于星期四（四）血漿氨基酸失衡學說特征：

芳香族氨基酸（AAA）升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA）減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸

原因及機制：

胰高血糖素↑→增強組織蛋白分解代謝

肝功能障礙芳香族氨基酸釋放入血芳香氨基酸降解減少胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑現在是56頁\一共有73頁\編輯于星期四（四）血漿氨基酸失衡學說肝功能嚴重障礙時，對胰島素滅活減弱，使骨骼肌和脂肪組織對支鏈氨基酸（BCAA）的攝取和分解增強，故血漿BCAA的水平下降；胰島素和胰高血糖素的降解減低，使血中濃度均升高，但胰高血糖素較胰島素升高的更為明顯，致使胰島素/胰高血糖素比值下降，體內分解代謝大于合成代謝。由于蛋白質分解代謝占優勢，大量芳香族氨基酸（AAA）從肌肉和肝蛋白質分解出來，同時又由于受損肝將AAA轉化為糖的能力減弱，于是血中AAA明顯增多。AAA和BCAA由同一載體轉運通過血腦屏障，因而AAA競爭進入腦內增多，結果使腦內假神經遞質合成增加。現在是57頁\一共有73頁\編輯于星期四苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa現在是58頁\一共有73頁\編輯于星期四

5-羥色胺是中樞神經系統中的一個抑制性遞質，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內5-羥色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。

現在是59頁\一共有73頁\編輯于星期四（五）其他神經毒質在肝性腦病發病中的作用1、硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經細胞的毒性

含硫氨基酸——HS-CH3，HS-CH2CH3酪氨酸/酪胺——酚短鏈脂肪酸——8個碳原子以下↓抑制能量代謝及氨的分解代謝2、毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸－甲基吲哚、吲哚→抑制腦細胞呼吸現在是60頁\一共有73頁\編輯于星期四氨與假性神經遞質高血氨→谷氨酰胺↑→芳香族氨基酸入腦增加而產生

氨與GABA的協同作用氨增強GABA-A受體與其配體的結合能力，并通過PTBR使GABA受體的強激動劑合成增加氨與氨基酸比例失調

高血氨→胰高血糖素↑→血糖↑→胰島素↑→BCAA↓AAA↑

毒性的協同作用現在是61頁\一共有73頁\編輯于星期四當前觀點肝性腦病的發生機制復雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機制各個致病學說相互關聯、促進或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要現在是62頁\一共有73頁\編輯于星期四

1、氮負荷增加：

高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全等

2、血腦屏障通透性增強：缺氧、水電紊亂、酸堿失衡

3、腦敏感性增強鎮靜劑，麻醉劑，止痛劑等三、肝性腦病的影響因素現在是63頁\一共有73頁\編輯于星期四四、肝性腦病防治的病理生理基礎(一)防止誘因

1、減少氮負荷嚴格限制蛋白質攝入量，飲食以糖類為主，減少組織蛋白分解

2、防止食道下端靜脈破裂出血

3、防止便秘

4、預防因利尿、放腹水、低血鉀等情況誘發肝性腦病

5、慎用鎮靜劑和麻醉劑

現在是64頁\一共有73頁\編輯于星期四（二）降低血氨

1、口服乳果糖等，減少腸道產氨和增加排氨2、應用谷氨酸或精氨酸降血氨

3、糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂

4、口服新霉素等抑制腸道細菌產氨（三）提供正常神經遞質

左旋多巴

（四）補充支鏈氨基酸

復方氨基酸溶液（五）肝移植

現在是65頁\一共有73頁\編輯于星期四口服乳果糖增加腸道排氨乳果糖乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收現在是66頁\一共有73頁\編輯于星期四L-多巴

左多巴

左旋多巴

愛兒多巴

α-甲基多巴

本藥是體內合成去甲腎上腺素、多巴胺等的前身物質，通過血腦屏障進入中樞，經多巴脫羧酶轉化成DA而發揮作用，改善肌強直和運動遲緩效果明顯，持續用藥對震顫、流涎、姿勢不穩及吞咽困難有效，臨床用于震顫麻痹。對輕、中度病情者效果較好、重度或老年人效果差,可使肝昏迷病人清醒、癥狀改善。現在是67頁\一共有73頁\編輯于星期四第三節肝腎綜合征肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome，HRS）肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時，繼發于肝功能衰竭基礎上的功能性腎功能衰