2023/4/30012023/4/3化工與制藥工程系第十一章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗潰瘍藥HistamineReceptorsAntagonistsAntiallergicandAntiulcerDrugs整理課件組胺Histamine組胺的生理作用組胺的結構組胺的生物合成組胺的存在和釋放組胺受體2整理課件Histamine的生理作用重要的化學遞質在細胞之間傳遞信息參與一系列復雜的生理過程3整理課件

組胺的結構Histamine

4（5）-（2-氨乙基）咪唑4整理課件Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineHistidine組氨酸5整理課件組胺的存在和釋放存在于肥大細胞中組胺釋放進入細胞間液當機體受到如毒素、水解酶、食物及化學物品的刺激引發抗原-抗體反應時肥大細胞的細胞膜改變,釋放介質，引起過敏反應6整理課件組胺受體受體組織作用H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌收縮毛細血管松弛大腦失眠（喚醒）H2胃酸分泌導氣管和血管平滑肌松弛心臟正性變時和變力免疫活性細胞抑制細胞功能H3腦抑制組胺的合成與釋放肺抑制組胺的合成與釋放以及神經元的收縮7整理課件抗組胺藥物分類組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥色甘酸鈉

受體拮抗劑

組胺H1受體拮抗劑抗過敏藥組胺H2受體拮抗劑抗潰瘍藥8整理課件

第一節

抗過敏藥（AntiallergicDrugs）整理課件本節要點H1受體拮抗劑的類型及特點重點藥物馬來酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非鎮靜性抗組胺藥10整理課件抗過敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球變態反應性疾病發病率成倍增長，世界變態反應組織（WAO）指出，全球變態反應患病率高達22%美國過敏性疾病的發病率約為20％-40％，已成為美國第六大慢性疾病。歐洲季節性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發病率約為10％-20％英國1/3的人在一生的某個時期會發生過敏反應，1/5的人患有花粉癥；1/5的學齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應有關的皮膚病，特別是濕疹。在中國，過敏性鼻炎的患者接近1.5億，過敏性哮喘的患者接近2000萬，世界衛生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀重點研究和預防的疾病”。11整理課件哌羅克生Piperoxan早期經典的抗組胺藥物1933年在研究抗瘧作用時，發現哌羅克生對支氣管痙攣有保護作用開始H1受體拮抗劑研究12整理課件電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類

13整理課件組胺H1受體拮抗劑分類

乙二胺類

曲吡那敏；哌嗪類

西替利嗪；氨基醚類

苯海拉明；

丙胺類

氯苯那敏；

三環類

氯雷他定；哌啶類咪唑斯汀14整理課件一、乙二胺類H1受體拮抗劑基本結構：Ar,Ar’可為苯基、取代苯基或雜環R及R’常為甲基，也可環合成雜環。15整理課件作用特點：抗組胺作用弱于其他結構類型具有中等程度的中樞鎮靜作用可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。一、乙二胺類H1受體拮抗劑16整理課件

乙二胺類代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基17整理課件

見效快，效果強，而且作用時間長，非鎮靜Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺類代表藥物乙二胺結構環化成哌嗪環18整理課件二、氨基醚類H1受體拮抗劑

基本結構：在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到和基團是電子等排體，得到氨基醚類活性化合物，而產生抗組胺作用19整理課件氨基醚類代表藥物苯海拉明

抗過敏藥,對抗組織胺引起的毛細血管擴張和通透性增加。也用于暈動病的治療有明顯的中樞鎮靜作用常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分讓我夜里睡的香？20整理課件氯馬斯汀

非鎮靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨基醚類代表藥物21整理課件三、丙胺類H1受體拮抗劑基本結構：運用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結構中的N、O用—CH—代替獲得丙胺結構的化合物。22整理課件三、丙胺類H1受體拮抗劑作用特點：丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所增加，抗組胺作用很強，作用時間也長。與乙二胺類、氨基醚類等傳統抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮靜作用較弱，產生嗜睡現象較輕。

23整理課件丙胺類代表藥

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）幾何異構體，反＝1000順阿伐斯汀（Acrivastine）非鎮靜性抗組胺藥24整理課件馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽S-構型（右旋）的活性比消旋體約強二倍撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate撲爾敏氯苯吡胺化學名：25整理課件馬來酸氯苯那敏代謝：

吸收迅速而完全排泄緩慢

作用持久極性代謝物

–N-去一甲基

–N-去二甲基

–N-氧化物

26整理課件馬來酸氯苯那敏作用：

作用較強，用量少，副作用小用于過敏性疾病

–鼻炎，皮膚粘膜的過敏

–蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱

–接觸性皮炎

–藥物和食物引起的過敏性疾病副作用為嗜睡，口渴和多尿等。27整理課件馬來酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反應Leuckart反應Cl氯化縮合縮合成鹽28整理課件Sandmeyer反應重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴29整理課件Leuckart反應醛或酮在高溫下與甲酸銨反應得伯胺，除甲酸銨外，反應也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺

DMF醛酮的還原胺化

30整理課件四、三環類化合物

基本結構將雙芳烷基類化合物的二個苯環用適當的基團連接在一起，則可以得到三環類化合物連接基團可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個原子，也可以是二個原子的短鏈。31整理課件四、三環類化合物

作用特點：較強的H1受體拮抗作用并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用適用于過敏性疾病

–蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它32整理課件異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶Cyproheptadine三環類化合物代表藥33整理課件三環類化合物代表藥鹽酸賽庚啶其鹽酸鹽含1.5個結晶水作用強于馬來酸氯苯那敏并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。34整理課件H1受體拮抗劑的發展

第一代H1受體拮抗劑非鎮靜性抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥第三代非鎮靜性抗組胺藥35整理課件H1受體拮抗劑的發展

第一代H1受體拮抗劑易于通過血腦屏障進入中樞脂溶性較高產生中樞抑制和鎮靜的副作用選擇性不夠強呈現出抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮痛、局部麻醉等副作用馬來酸氯苯那敏鹽酸賽庚啶36整理課件

非鎮靜性H1受體拮抗劑難以通過血腦屏障進入中樞引入親水性基團克服鎮靜作用西替利嗪對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用氯雷他定H1受體拮抗劑的發展

37整理課件第二代非鎮靜性抗組胺藥目前世界抗過敏藥市場主要份額由UCB的西替利嗪和先靈葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占據。西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國亦占有壓倒性優勢38整理課件氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司非鎮靜性長效三環類抗組胺藥第二代非鎮靜性抗組胺藥39整理課件氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司為強效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經系統抑制作用，屬于第二代非鎮靜性抗組胺藥。與其他三環類抗組胺藥的主要區別：用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結構，此變化被認為直接導致其中樞鎮靜作用的降低第二代非鎮靜性抗組胺藥40整理課件氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應

環合

去甲基同時酰胺化

41整理課件氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應

環合

去甲基同時酰胺化

地氯雷他定42整理課件2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽將二甲胺基用環狀的叔胺（哌嗪）進行取代選擇性作用于H1受體作用強持久第二代非鎮靜性抗組胺藥不易透過血腦屏障對M膽堿受體和5-HT受體的作用極小第二代非鎮靜性抗組胺藥鹽酸西替利嗪

43整理課件鹽酸西替利嗪合成44整理課件哌啶類非鎮靜性抗組胺藥45整理課件已撤銷的非鎮靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時可致嚴重的心臟病因心臟毒性撤消（息斯敏）46整理課件已撤銷的非鎮靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消，FDA支持楊森公司撤消息斯敏的決定2002年SFDA要求生產企業嚴密觀察和監測該藥品的不良反應，提示臨床注意合理使用2007年3月9日SFDA注銷了該品種的批準文號。現在，在市面上購買的息斯敏已經不是以阿司咪唑為主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。47整理課件第三代抗組胺藥非索非那定

特非那定代謝物羧酸特非那定左旋西替利嗪

西替利嗪的單一光學異構體

地氯雷他定

氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定

去甲基阿司咪唑阿司咪唑代謝物48整理課件非鎮靜性抗組胺藥總結

氯馬斯汀（氨基醚類）阿伐斯汀（丙胺類）西替利嗪（哌嗪類）氯雷他定（三環類）第三代抗組胺藥49整理課件抗組胺藥構效關系Ar1和Ar2為苯環或芳雜環，芳雜環上可以有甲基或鹵原子取代．兩個芳雜環也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后,成為三環類抗過敏藥物．NR1R2一般為叔胺，也可為環的一部分X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)50整理課件抗組胺藥構效關系n通常為2，芳環與叔氮原子距離為50～60nm兩個芳雜環不共平面時才具有較大活性。大多數H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構體。不同異構體之間的活性和毒副作用都有差異51整理課件案例討論在考試前的星期五，學生小王因對磺胺類抗菌藥過敏，發生皮疹。他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥，他還有有很多功課必須在周末復習，下列抗過敏藥哪個最適合小王的需要？并指出藥物結構特征。52整理課件ABDC氯雷他定異丙嗪馬來酸氯苯那敏鹽酸苯海拉明案例討論53整理課件第二節抗潰瘍藥（AntiulcerDrugs）整理課件

消化性潰瘍是常見和多發的疾病之一。曾有人估計在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍。 55整理課件粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖攻擊因子56整理課件各類抗胃潰瘍藥物抗微生物藥物

加強保護因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥粘膜保護藥57整理課件一．抗酸藥各類抗胃潰瘍藥物58整理課件質子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃酸分泌藥各類抗胃潰瘍藥物哌侖西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁奧美拉唑丙谷胺59整理課件硫糖鋁三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀各類抗胃潰瘍藥物60整理課件四．抗微生物藥物各類抗胃潰瘍藥物1982年發現幽門寄生的螺桿菌找到大多數慢性十二指腸及胃潰瘍的病因

2005年的諾貝爾生理學和醫學獎

61整理課件本節要點重點藥物

-西咪替丁

結構、性質、作用

-雷尼替丁結構、性質、作用

-奧美拉唑

作用機制、前藥、合成熟悉抗潰瘍藥的分類掌握H2受體拮抗劑的構效關系了解H2受體拮抗劑的發展過程62整理課件一、H2受體拮抗劑

H2-ReceptorAntagonist發展分類典型藥物構效關系整理課件組胺（H2）受體拮抗劑的發現

合理藥物設計Rationaldrugdesign整理課件組胺的研究早在1920年以前，人們發現在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌后來發現組胺是胃內壁的主要成分從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。65整理課件抗組胺藥物

H1受體拮抗劑抗過敏疾病但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用

H2受體可能在胃壁細胞存在與胃酸分泌有關組胺的研究66整理課件

開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物67整理課件保留部分改變部分組胺的結構改造從組胺的結構改造出發–因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用68整理課件假想的H2受體拮抗劑69整理課件發現微弱作用的拮抗劑胍基四年研究200多個組胺衍生物

發現胍基組胺有抗H2受體作用證實了設想70整理課件

第一個H2受體拮抗劑

側鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較胍基組胺強100倍，且選擇性好口服無效布立馬胺（burimamide）71整理課件

布立馬胺（咪丁硫脲）的構效分析

布立馬胺咪唑環的pka為7.25（37℃），比組胺的咪唑環的pka（pka5.80）大，離子化傾向較大通過側鏈的變化，使布立馬胺的咪唑環pka值更接近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性布立馬胺（burimamide）72整理課件得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

側鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環的5位接上甲基位阻大，限制了側鏈的自由旋轉73整理課件甲硫咪脲（甲硫米特）證實了設想

體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個有效的抑制劑體內試驗：對抗組胺引起的胃酸分泌作用，強5倍74整理課件甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃

在初步的臨床研究中，觀察到

–腎損傷和粒細胞缺乏癥試驗被迫終止甲硫米特所產生的粒細胞減少的原因最終歸結于分子結構中硫脲基團轉向于非硫脲結構的H2受體拮抗劑的研究

硫脲基團75整理課件得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求西咪替丁甲硫米特76整理課件1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

197877整理課件西咪替丁的成功第一個H2受體拮抗劑藥物1976年在英國率先上市西咪替丁改變了傳統用抗酸劑和手術的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物78整理課件西咪替丁項目負責人的感受

“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會非常努力地想得到一個結果，如果你提出反面意見，他們會拼了老命跟你辯到底。”

1988年的諾貝爾生理醫學獎

79整理課件合理藥物設計RationalDrugDesign在生理病理知識基礎上提出相對合理的假說，來設計藥物的化學結構傳統的篩選方法：西咪替丁可能的原子組合達三百億種！如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年“Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.”80整理課件雷尼替丁的發現

Me-tooDrug

Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發公司的me-tooH2受體拮抗劑選擇呋喃環，并用環外的二甲氨基以使其有類似咪唑環的堿性1983年上市，第二個上市的H2受體拮抗劑

雷尼替丁西咪替丁81整理課件噻唑類的發現1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市82整理課件典型藥物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美第一代H2受體拮抗劑咪唑類

83整理課件化學名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍性質：1）咪唑環：弱堿性，飽和水溶液pH～102）氰胍：中性，強酸條件下pH1高溫100加熱2小時，氰基失去3）代謝：S氧化，咪唑環甲基羥基化對細胞色素P450有抑制作用

西咪替丁

Cimetidine1251234典型藥物84整理課件治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發副作用與雌激素受體有親和作用

長期應用可產生男子乳腺發育和陽萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失1251234

西咪替丁

Cimetidine典型藥物85整理課件

西咪替丁合成分析典型藥物86整理課件西咪替丁的合成路線87整理課件晶型問題:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多種晶型，這些不同晶型的產品物理常數不同。從有機溶劑中可得A型晶，其藥檢質量，生物利用度及療效最佳，它的mp.139～l44℃。生產中用水結晶可降低成本，但產品為混晶型。Mp.136～l44℃，影響質量和療效。88整理課件呋喃類雷尼替丁Ranitidine

N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

性質：

1）潮解后色變深。2）反式；順式無活性3）在注射用含氨基酸的營養液中，置室溫24小時內保持穩定。

4）代謝：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。第二個上市的H2受體拮抗劑典型藥物89整理課件雷尼替丁Ranitidine

為競爭性H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強度約為西咪替丁的5~8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點。副作用較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小典型藥物90整理課件雷尼替丁的合成Mannich反應91整理課件

法莫替丁

Famotidine噻唑類噻唑環氨磺酰脒基胍基

尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的側鏈和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁Ranitidine

Me-tooDrug

典型藥物92整理課件MeToo藥物：通常是指基于已經發現的藥物的結構骨架，通過取代基團或側鏈的變化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。MeToo

Drug93整理課件

盡管“MeToo”這個詞的原義帶有諷刺的意義，但時至今日，包括西方在內的大制藥公司仍然經常采用這種策略，他們也稱之為快速跟進（fast-follower）策略。據統計，在1975~1994年的20年間共上市的1061個新藥中，“MeToo”藥物就占了76%。可見新藥的模仿性創新一直是新藥研究開發的一條主要途徑。MeToo

Drug94整理課件H2受體拮抗劑的構效關系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元雜環脒脲基團95整理課件H2受體拮抗劑的構效關系1、堿性或堿性基團取代的芳雜環為活性必要基團；和受體產生離子鍵相互作用2、具有平面極性“脒脲基團”，可與受體發生氫鍵鍵合的相互作用3、易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫為佳。96整理課件二、質子泵抑制劑

Protonpumpinhibitors整理課件質子泵抑制劑的作用特點質子泵即H+/K+-ATP酶1、作用面廣2、作用最強3、作用專一，選擇性高，副作用較小98整理課件奧美拉唑Omeprazole

洛塞克，奧克第一個上市的質子泵抑制劑典型藥物99整理課件

5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑苯并咪唑吡啶環亞磺酰基化學結構特點：

苯并咪唑環，吡啶環和聯結的亞磺酰基構成

奧美拉唑Omeprazole

典型藥物100整理課件苯并咪唑，弱酸性吡啶環，弱堿性性質：具有弱堿性和弱酸性水溶液中不穩定，對強酸也不穩定，應低溫避光保存。遇酸不穩定，一般作成腸溶膠囊

奧美拉唑Omeprazole

典型藥物101