關于基因和遺傳學，精神科醫生需要知道這些每名精神科醫生都應該了解遺傳學的基本概念，基因在精神障礙及其治療中的角色，環境如何影響基因表達，使用遺傳信息時的倫理問題，以及如何與患者及其家庭溝通遺傳學信息。以上不應繼續被視為選修或亞專科內容；事實上，這些知識和技能對于當前及未來的精神科實踐至關重要。很多精神障礙的遺傳度很高。隨著研究的推進，這些疾病的遺傳結構也正在變得愈發清晰，如表1：表1不同精神障礙的遺傳貢獻情況（NurnbergerJIJr,etal.2018）臨床工作中，精神科醫師經常需要面對遺傳學相關的問題。例如，很多患者非常關心，自己的病有多大的幾率會傳遞給子女；另一些患者聽說「查基因」有助于選擇藥物，想了解更多細節；還有一些拿著商業機構的基因檢測結果，希望醫生加以解讀。面對這種情況，很多精神科醫師會感覺為難，因為遺傳學并非臨床課程，很多內容早已回憶不清，而且很多知識在自己上學時還沒有被寫進課本；即便進入臨床后有繼續學習的機會，很多醫生也會認為，遺傳學是科研方面的事，對于理解和治療精神障礙并無太大幫助。然而，隨著時代的進步，遺傳學知識對于精神科臨床實踐的價值越發重要。一項發表于JClinPsychiatry的綜述中，來自美國印第安納大學等機構的研究者指出，應將遺傳學納入精神科住院醫師培訓范疇，并對精神科醫師需要了解的遺傳學相關內容進行了概括。

醫學遺傳學基礎

對于遺傳信息如何傳遞給下一代，細胞周期，染色體遺傳距離，以及近年來很火的全基因組關聯分析（GWAS）等概念，所有精神科醫生均應有基本的了解。關于各種RNA及轉錄因子作用的新知識，對于閱讀一些文獻也很重要。

家系研究及遺傳度

針對精神障礙的家系研究，包括精神分裂癥、雙相障礙、抑郁癥、酒依賴、反社會型人格障礙、孤獨癥譜系障礙及其他一些精神障礙，已取得了豐碩的成果，醫生應對此有所了解。遺傳度是一個非常重要的概念，反映了遺傳因素在患病中所起作用的大小，而并非疾病遺傳給下一代的絕對幾率；若患者存在誤解，應給予糾正。相對危險度（RR，以λ表示）同樣重要，反映了個體在具有特定危險因素時相比于一般人群的患病風險。例如，精神分裂癥患者一級親屬罹患精神分裂癥的RR為10，提示其患病風險為一般人群的10倍；對于雙相I型障礙而言，RR為8-10。一些專業書籍提供了有關患者親屬終生患病風險的數據，如TheMedicalBasisofPsychiatry（2016）。這些數據有助于解答上文提到的第一個問題，即疾病有多大的幾率傳遞給后代。

常見基因變體

常見基因變體（在一般人群中出現的比例≥1%）在精神障礙中扮演著重要角色。單個常見基因變體的效應通常很微弱（RR≈1.1，提示患病風險升高10%），但其效應可以加成；成百上千個常見基因變體共同作用下，個體可能患病。精神障礙的多基因遺傳性提示我們，疾病相關基因在人群中分布廣泛，量變到一定程度時引起質變；真正分析患病個體時，我們會發現即使都是患者，這一群體也呈現出很高的遺傳學異質性。GWAS研究可檢測出與特定疾病相關的常見基因變體，而這一分析過程必須經過多重檢驗。目前，GWAS可接受的顯著性閾值為5×10?8，需要很大的樣本量。近期的一項精神分裂癥GWAS研究納入了超過30,000例患者，發現超過100個獨立的遺傳位點。這些遺傳位點正在接受進一步分析。GWAS研究還可以在其他維度促進我們對精神障礙的了解。例如，定量分析不同精神障礙的遺傳學重疊后發現，雙相障礙與精神分裂癥常見遺傳易感性標志物的重疊程度高達70%。多基因風險評分的臨床應用也已初現曙光。

罕見基因變體

罕見基因變體在一般人群中出現的比例＜1%。絕大部分罕見基因變體的效應也很微弱，但少數罕見基因變體可能對疾病易感性產生重大影響，而22q11微缺失與重大精神障礙密切相關。染色體微陣列（CMA）分析可檢測出多種拷貝數變異（CNVs），而CMA技術也被推薦為孤獨癥譜系障礙的一線評估手段。罕見單核苷酸變異（SNVs）也與孤獨癥、精神分裂癥及雙相障礙有關，需要通過測序檢出。CNVs和SNVs可能來自父母，也可能由新生突變而來（父母均不存在）。罕見基因變體對于10%-30%的孤獨癥譜系障礙、3%-5%的雙相障礙及精神分裂癥患者有意義；一旦出現，這些變體常與某些醫學綜合征（如DiGeorge綜合征）相關。如果父母也存在這些變體，那么患者的兄弟姐妹也面臨著風險。精神科醫師應對某些罕見基因變體有所了解，包括何時及如何檢測及其對于臨床實踐的意義等。

表觀遺傳學/基因表達

基因組序列總體上相當穩定，但基因表達則可能視年齡、性別、飲食、季節、每天的不同時間、用藥（包括非法物質）、暴露于各種環境刺激而發生變化。表觀遺傳學事件包括基因甲基化、組蛋白修飾及其他一些影響基因表達的化學改變，這些事件可能持續一生，甚至傳遞給下一代。通過血液及唾液等外周組織，我們已經可以對基因表達進行測量，但某些基因在血樣本及腦中的表達存在差異。我們也已經可以觀察到精神障礙患者身體組織（如皮膚及血）中基因表達的改變，這些細胞有助于建立精神障礙的體外模型。精神科醫師需要了解基因變體與表觀遺傳學改變的差異，理解這些改變與基因表達的關系，并有能力評價與基因表達有關的生物標志物方面的研究。其中，表觀遺傳學概念有助于向患者解釋，遺傳因素如何與環境因素發生交互作用，進而升高精神障礙的患病風險。

藥物遺傳學/藥物基因組學

藥物的治療反應及不良反應均受到遺傳因素的調節。FDA建議，針對使用卡馬西平的亞裔個體篩查特定的人白細胞抗原變體——這些變體可能升高Stevens-Johnson綜合征的風險。此外，針對氯氮平所致中性粒細胞缺乏的遺傳篩查也可能即將問世。細胞色素P450（CYP）酶系影響精神藥物的代謝，如抗抑郁藥及抗精神病藥。目前已有數不清的商業檢測手段進入市場，甚至被納入保險。FDA針對兩種特定的CYP同工酶發布了警告：對于CYP2C19慢代謝個體，西酞普蘭劑量不應超過20mg/d；對于CYP2D6慢代謝個體，伏硫西汀劑量不應超過10mg/d。精神科醫生需要知道，如何評估類似檢測手段是否對患者有價值。當患者要求進行此類檢測，或持此類報告單就診時，精神科醫生應能夠給予患者科學的解釋。

倫理及社會問題

二十世紀早期，一些科學家及社會理論家掀起了優生學運動。在美國及歐洲，多種精神及發育障礙患者被迫接受了絕育；上世紀三十至四十年代的納粹，優生學為精神病院的安樂死項目提供了理論支持。優生學對人類的生殖過程施加了社會控制，屬于誤入歧途（misguidedattempt）。時至今日，仍有很多關于疾病遺傳因素的誤解。例如，有患者擔心，「如果這個病遺傳，那我孩子肯定也完蛋了。」還有患者認為，「如果是遺傳病，那不就沒法治了。」一些歧視正是基于遺傳學信息，而針對這些歧視的擔憂也不無道理。社會層面上，遺傳信息的使用也常存在各種倫理及政治問題。例如，非裔美國人因攜帶鐮刀細胞特質（HbS）而受到遺傳學層面的歧視；發現XYY染色體組型與反社會型人格障礙相關后，1968-1975年間波士頓對新生兒進行了XYY染色體組型篩查，幸而此后被叫停。公眾針對遺傳信息的誤解需要澄清，而精神科醫生需要相關的知識儲備。

告知風險的原則

當患者擔心其他家人患病的風險時，醫生仍主要依靠來自家系研究的客觀數據進行解釋。然而，不同家庭的情況各不相同，需要具體情況具體分析。精神科醫生需要告知患者及其家人，很多精神障礙的確具有遺傳性，且不同遺傳背景下的風險不同。精神科醫生也應善于解釋遺傳風險的幅度。在孤獨癥及智力殘疾領域，一些必要的遺傳學檢驗有助于解答患者家庭的疑問，而醫生需要幫助他們理解檢查結果。遺傳學信息可能為患者帶來沉重的心理負擔，認為自己是整個家族的「罪人」，罪惡感、恐懼感、病恥感百感交集，甚至影響到患者對疾病本身的解讀。在感性上關注患者的情緒固然重要，但醫生也應能夠在理性上提供足夠的信息，并與患者展開協作。

結語

每名精神科醫生都應該了解遺傳學的基本概念，基因在精神障礙及其治療中的角色，環境如何影響基因表達，使用遺傳信息時的倫理問題，以及如何與患者及其家庭溝通遺傳學信息。以上不應繼續被視為選修或亞專科內容；事實上，這些知識及技能對于當前的精神科實踐至關重要。未來，精神科可能會愈發需要遺傳學方面的人才，而精神科住院醫師培訓也應加強遺傳學方面的教育，以適應新時代的要求。

文獻索引：NurnbergerJIJr,AustinJ,BerrettiniWH,etal.Whatshouldapsychia