化學治療類藥物藥理肖青抗菌藥物概論化學治療藥物chemotherapeuticagents：指對機體內病原體有殺滅或抑制作用的藥物。抗腫瘤藥antineoplasticdrugs抗寄生蟲藥antiparasiticdrugs抗微生物藥antimicrobialdrugs抗菌藥物antibaterialdrugs抗真菌藥物antifungaldrugs抗病毒藥物antiviraldrugs抗菌藥物概論大環內酯類林可霉素類多肽類氨基苷類四環素類氯霉素類喹諾酮類磺胺類(一)抗病原微生物藥(二)抗寄生蟲病藥(三)抗惡性腫瘤藥Β內酰胺類抗生素合成2.抗真菌藥3.抗結核麻風藥4.抗病毒藥1.抗細菌藥常用術語抗菌藥antibacterialdrugs：指對細菌有抑制或殺滅作用的藥物。包括抗生素和人工合成藥物。抗生素antibiotics：指由放線菌或霉菌在其代謝過程中產生的對其它病原體有殺滅或抑制作用的物質。常用術語抗菌譜antibacterialspectrum：抗菌藥物的抗菌范圍。抑菌藥bacteriostaticdrugs：抑制細菌生長繁殖的藥物。殺菌藥bactericidaldrugs：不僅能抑制細菌生長繁殖，而且能殺滅細菌的藥物。常用術語最低抑菌濃度minimmalinhibitoryconcentration，MIC：在特定環境下孵育24小時，可抑制某種微生物出現明顯增長的最低藥物濃度。用于定量測定體外抗菌活性。最低殺菌濃度minimalbactericidalconcentration,MBC。抗菌藥物作用機理細胞漿細胞壁細胞膜蛋白質影響膜通透性抑制DNA合成抑制葉酸代謝影響RNA合成影響蛋白質合成抑制胞壁合成作用機理—1.細胞壁作用機理—1.細胞壁NAGNAMPPC55lipidL-lysineNAG（N-乙酰葡糖胺）

N-acetylglucosamineNAM（N-乙酰胞壁酸）N-acetylmuramicacid作用機理—1.細胞壁

G+G-作用機理—2.細胞膜多肽類抗生素多粘菌素B多烯類抗生素制霉菌素兩性霉素胞漿膜磷脂胞漿膜固醇胞漿膜通透性菌體內成分外漏細菌死亡作用機理—3.蛋白質氨基苷類四環素類核蛋白體30S亞基合成全過程：起始、延長、終止氯霉素類、林可霉素、大環內酯類核蛋白體50S亞基細菌的耐藥性藥代動力學T-C曲線MICMPCcon.time體內細菌量-----產生細菌的耐藥性%青霉素G的MIC(mg/L)敏感耐藥大腸桿菌化膿性鏈球菌慶大霉素的MIC(mg/L)%敏感耐藥銅綠假單胞菌固有耐藥性獲得耐藥性-----分類細菌的耐藥性產生滅活酶：水解酶；鈍化酶(合成酶)細胞內靶位結構改變改變胞漿膜通透性主動外排代謝改變。青霉素酶作用點酰胺酶作用點-----機制細菌的耐藥性PRSPMRSA（E）VREVRSAESBLs(超廣譜-內酰胺酶)

AmpC酶(高產頭孢菌素酶)金屬酶耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌多重耐藥G-桿菌第三代頭孢耐藥G-桿菌耐碳青酶烯類部分G-桿菌---超級細菌抗菌藥的合理使用盡早查明感染病原，根據病原種類及細菌藥物敏感試驗選用抗菌藥物。診斷為細菌感染者，方有指征應用抗菌藥物。抗菌藥物的預防性應用。抗菌藥的合理使用病因未明的嚴重感染；單一抗菌藥不能有效控制的嚴重感染或混合感染；長期用藥易產生耐藥的細菌感染；細菌感染所致腦膜炎和骨髓炎。聯合應用抗菌藥抗菌藥的合理使用發熱性疾病匆忙啟用抗菌藥物。在感染性疾病中，細菌性疾病與病毒性疾病、寄生蟲病，大約各占50%左右感染41%腫瘤18%風濕11.9%其它14.4%不明原因14.7%2796例，1990-1996合理用藥—妊娠期用藥

B類C類D類X類

青霉素類克拉霉素鏈霉素（利巴韋林）頭孢菌素類復方新諾明妥布霉素大環內酯類氯霉素四環素類克林霉素氟喹諾酮類磷霉素萬古霉素甲硝唑異煙肼兩性霉素B利福平

合理用藥—腎功減退腎功能減退時不需調整劑量的藥物：大環內酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑利福平﹑強力霉素腎功能減退時應減少劑量或延長給藥間期的藥物：兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-內酰胺類﹑萬古霉素﹑氨基糖苷類﹑林可霉素腎功能減退時不宜使用：四環素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶合理用藥—藥動學透過血-腦屏障及炎癥腦膜：如青霉素類、碳青霉烯類、萬古霉素、安曲南、甲硝唑、氟康唑等。可通過血—胰屏障：環丙沙星、頭孢三嗪、頭孢他定、頭孢哌酮、甲硝唑等。骨骼組織中濃聚的抗生素：頭孢呋肟、頭孢三嗪、克林霉素、氧氟沙星、環丙沙星、甲硝唑等。膽道系統濃聚：頭孢哌酮、甲硝唑等。β-內酰胺類抗生素1.青霉素類窄譜青霉素；耐酶青霉素；廣譜青霉素；抗綠膿桿菌廣譜青霉素。抗革蘭陰性菌青霉素類。2.頭孢菌素類（分為四代）3.其它β-內酰胺類抗生素4.β-內酰胺酶抑制藥5.β-內酰胺類抗生素復方制劑抗菌機理靶點：青霉素結合蛋白；抑制胞壁粘肽合成酶，阻礙粘肽合成。觸發細菌自溶酶活性。NAMNAG肽橋抗菌機理抗菌機理給藥后的葡萄球菌耐藥機理產生水解酶：β-內酰胺酶。與藥物結合trappingmechanism。靶位PBPs的改變。MRSA，MRSE。細菌膜通透性的改變：藥物透過G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的增難。增強藥物外排。自溶酶的缺乏。青霉素類1874年羅伯茨(williamRoberts)在英國《皇家學會會報》上首次發表微生物間拮抗現象的報道。1928年，弗萊明培養葡萄球菌發現青霉素（Penicillin）。青霉素G體內過程：注射給藥，原形排泄。抗菌作用:G+球菌、G+桿菌、G-球菌、螺旋體、放線菌有效。特點：窄譜、低毒、繁殖期殺菌。臨床應用：1.鏈球菌感染；2.腦脊髓膜炎；3.螺旋體感染；4.G+桿菌感染引起的破傷、白喉、炭疽病等。不良反應：過敏反應,赫氏反應,局部刺激。青霉素類口服耐酸青霉素（青霉素V、非奈西林）特點：耐酸，不耐酶，抗菌活性弱。耐酶青霉素（苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、甲氧西林）特點：耐酸，耐酶；應用：耐青霉素的金葡菌感染。廣譜青霉素（氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林）特點：對G+及G-細菌均有作用。耐酸，不耐酶，廣譜、對綠膿桿菌無效。青霉素類抗綠膿桿菌廣譜青霉素：（羧芐西林、磺芐西林、替卡西林、呋芐西林、哌拉西林、美洛西林）特點：不耐酸，不耐酶，廣譜、對綠膿桿菌有效。作用于G-菌的青霉素：（美西林和匹美西林、替莫西林）特點：作用于G-菌，用于敏感菌所致的尿路感染。頭孢菌素類通常分為四代，不同結構抗菌譜、對酶穩定性、不良反應有所區別。7-ACA頭孢菌素類第一代頭孢菌素：頭孢唑啉、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢拉定；特點：1.對G+菌較強；2.對G-菌作用弱；3.β-內酰胺酶較差；4.有腎毒性；第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢尼西；特點：1.對G+菌較弱，2.G-菌有效，對綠膿桿菌無效；3.β-內酰胺酶較穩定；4.腎毒性低；頭孢菌素類第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢克肟；特點：1.對G+菌弱；2.G-菌有效，對綠膿桿菌有效；3.β-內酰胺酶較高穩定性；4.基本無腎毒性。第四代頭孢菌素：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢噻利；特點：1.對G+菌強；2.對G-菌強，對綠膿桿菌活性強；3.β-內酰胺酶高度穩定；4.大多厭氧菌有活性；5.無腎毒性。頭孢菌素類頭孢菌素類抗G+球菌抗G-桿菌酶穩定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素頭孢噻肟（凱福隆）頭孢哌酮（先鋒必）頭孢三嗪（羅氏芬）頭孢他啶（復達欣）第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）其它β-內酰胺類碳青霉烯類（亞胺培南，imipenem）：特點：高效，廣譜，耐酶；與肽酶抑制劑西司他丁合用。噻肟單酰胺菌素（氨曲南）：特點：G-作用強，耐酶，低毒，與PG無交叉過敏。β-內酰胺酶抑制劑（克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦）大環內酯類、林可霉

素類及萬古霉素類肖青大環內酯類抗生素Macrolides是一類具有14-16元大環內酯環相同的基本化學結構而得名的抗生素藥物：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、羅紅霉素、阿奇霉素。抗菌譜：對G+較PG弱，G-桿菌（百日咳桿菌、流感桿菌、布氏桿菌、軍團菌、空腸彎曲桿菌）肺炎支原體、沙眼衣原體、螺旋體有效。大環內酯類抗生素抗菌機理：與細菌核蛋白體的50s亞基結合，抑制轉肽作用和抑制核糖核酸mRNA的移位，從而阻礙了細菌的蛋白質合成而起到抑菌作用。mRNAAP30S亞基50S肽酰基tRNA氨基酸tRNAMet大環內酯類抗生素耐藥機理：1.核糖體保護；2.滅活酶；3.主動外排。大環內酯-林可霉素-鏈霉菌素（MLS）耐藥株出現。臨床應用：鏈球菌感染；軍團菌病；衣原體、支原體感染；棒狀桿菌屬感染；其它。不良反應：胃腸局部刺激；肝損害；耳毒性；過敏反應；二重感染。大環內酯類抗生素軍團菌：約占CAP的2%～6%；入住ICU的CAP中卻占12%～23%，為第二位，僅次于肺炎鏈球菌。更高的細胞內滲透能力提高進入吞噬細胞的能力提高細胞內的藥物濃度新大環內酯類氟喹諾酮類紅霉素1990年前1990年后林可霉素類抗菌作用：對G+菌效好，多數厭氧菌有效，G-需氧球菌敏感。機制與紅霉素似。體內過程：骨組織及其它組織、體液中藥物濃度高，不易透過血腦屏障。臨床應用：一般不首選。用于敏感菌引起的骨髓炎，呼吸系、泌尿系感染。不良反應：胃腸反應，偽膜性腸炎。萬古霉素類多肽類抗生素抗菌機制：阻礙胞壁合成和抑制RNA合成，不易產生耐藥，無交叉耐藥。抗菌譜與臨床應用：G+菌作用強，用于嚴重感染、MRSA，MRSE、假膜性腸炎。不良反應：毒性反應大（耳、腎）。體內過程：口服不吸收，肌注引起劇痛與壞死。萬古霉素類耐萬古霉素的MRSA及VRE（腸球菌）的出現。利奈唑烷（Linezolid，或稱Zyvox）：屬于惡唑烷酮類窄譜抗菌藥物。達托霉素(Daptomycin)：屬于脂肽類抗生素類藥物。Synercid：它屬于鏈陽菌素類藥物，用于VRE。Quinupristin/Dalfopristin溶葡球菌酶Lysostaphin氨基苷類抗生素抗菌作用：需O2的G-菌，金葡菌，結核菌。抗菌機制：影響蛋白質合成的起始，延伸，終止階段；造成細菌胞膜缺損。為殺菌藥。耐藥性：產生質粒介導的鈍化酶體內過程：口服難吸收，分布于細胞外液，不易透過血腦屏障，大多藥原形經腎排泄。藥物：鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替卡星、新霉素等氨基苷類抗生素mRNAAPRMetMet①③②機制:氨基苷類抗生素mRNAAPRMetmRNAAPMet④⑤機制:鏈霉素Streptomycin鼠疫、兔熱病首選藥；第一線抗結核藥，與其它抗結核藥合用；布氏桿菌病，與四環素合用；感染性心內膜炎（與PG合用為首選藥）；與PG或氨芐西林合用，預防細菌性心內膜炎及術后感染；慶大霉素Gentamicin嚴重G-桿菌感染首選藥；病因未明G-桿菌混合感染，與廣譜半合成青霉素合用；綠膿桿菌感染（羧芐青霉素合用）細菌性心內膜炎（腸球菌，G-桿菌性）口服用于腸道感染，腸道術前準備；局部應用（少）-霧化噴喉其它氨基苷類抗生素妥布霉素：與慶大似，尤對綠膿桿菌較慶大強及需長時用藥時用。阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）：抗菌譜寬，對鈍化酶穩定，用于對其它氨基甙類耐藥者感染。奈替米星：與慶大似。不易被大多數鈍化酶滅活，耳、腎毒素性低。用于尿路、腸道、呼吸道、皮膚軟組織、骨、關節、腹腔、創口部位感染。新霉素：局部外用，口服腸道消毒。四大不良反應：耳毒性：耳蝸淋巴回路濃度高，耳鳴，停藥亦加重（聽力檢測、血藥濃度、避免合用）腎毒性：蛋白尿、管型尿神經肌肉麻痹：抑制Ach釋放。過敏反應：發生率僅次于青霉素。防治措施與青霉素相同。肝功能損傷：肺結核時合用保肝藥+維生素B氨基苷類抗生素四環素類

氯霉素類抗生素四環素類和氯霉素抗生素的抗菌譜廣，包括革蘭氏陽性菌、陰性菌、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體和阿米巴原蟲，故稱為廣譜抗生素（broad-spectrumantibiotics）四環素類分類：天然：四環素tetracycline，土霉素tetramycin；半合成：多西環素doxycycline，米諾環素minocycline。抗菌譜及應用：廣譜抑菌藥，G+，G-球菌，桿菌，立克次體、支原體、螺旋體、衣原體等。對綠膿桿菌、病毒、真菌無效。機制：與30S亞基在A位結合，抑制aa-tRNA在該位聯結。四環素類四環素作用靶點mRNAAPRMettRNA氯霉素作用靶點30S亞基50S亞基核糖體移動方向四環素類體內過程：吸收有差異，分布廣，膽和腎排泄。臨床應用：支原體、衣原體、立克次體，和某些螺旋體感染等。不良反應：胃腸道局部刺激；二重感染；對骨、牙生長影響；其它（過敏反應、肝腎功能損害）。氯霉素chloramphenicol抗菌作用：廣譜(G+,G-菌）、抑菌、對G_菌作用強，對傷寒桿菌、流感桿菌、百日咳桿菌比其它抗生素強。立克次氏體，沙眼衣原體，厭O2菌有效.抗菌機制：與核蛋白體50S亞基結合，抑制肽酰基轉移酶，抑制蛋白合成。體內過程：口服吸收良好、分布廣、易透過血腦屏障在肝與葡萄糖醛酸結合而失效，大部分從腎排出氯霉素應用：傷寒、副傷寒；CNS感染；厭O2菌感染；立克次體感染。一般不作首選。不良反應造血系統的毒性：不可逆的再生障礙性貧血；可逆的造血功能紊亂灰嬰綜合征（循環衰竭）其它：過敏反應；二重感染；胃腸反應喹諾酮類抗菌機制：抑制DNA回旋酶，阻礙DNA合成抗菌譜：廣譜殺菌藥，G+/G-球菌、桿菌有效（對綠膿桿菌有效）軍團菌、彎曲桿菌有效；產酶金葡菌，部分結核菌、支原體、厭O2菌有效。應用：敏感菌所致的泌尿道生殖系統感染，呼吸道、骨、關節、皮膚、軟組織感染。喹諾酮類FQ耐藥發展藥物使用的方式處方的正確性處方量的大小藥物自身的特點藥代動力學抗菌活性對耐藥機制的敏感性喹諾酮類諾氟沙星、洛美沙星和伊諾沙星等不適于泌尿道外感染：組織感染及人體正常菌群中，濃度低，促進耐藥發展。活性低的FQ，單次突變即耐藥：活性高的藥，可同時殺死親體及單一突變子。細菌DNA旋轉酶、拓撲異構酶Ⅳ為喹諾酮類作用靶位，由于各種藥物結構差異，特別是7、8為側鏈的修飾，導致了它們在作用靶位的傾向性不同。喹諾酮類不良反應：胃腸道反應中樞神經系統毒性光毒性心臟毒性軟骨損傷磺胺類作用機制：結構和PABA似，與PABA競爭二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成。抗菌作用：廣譜、抑菌（G+、G-球菌、G-桿菌，少數真菌、衣原體、原蟲）。應用：流行性腦脊髓膜炎；呼吸道感染；泌尿道感染；腸道感染；鼠疫；局部外用。磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑等。磺胺類二氫蝶啶L谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸菌體一碳轉移酶嘌呤嘧啶合成蛋白質TMP抗病毒藥病毒(virus)是最小的生物病原體，不具有細胞結構，主要由核酸核心和蛋白質外殼(稱為衣殼)構成。吸附穿入脫殼轉錄早期轉譯復制轉錄晚期轉譯組裝成熟釋放抗病毒藥阻止吸附穿透藥（抗體antibody）、干擾脫殼藥（金剛烷胺）、抑制核酸合成藥（嘌呤或嘧啶核苷類似藥、逆轉錄酶抑制藥）、抑制蛋白質合成藥（干擾素）、干擾蛋白質合成后修飾藥（蛋白酶抑制藥）、干擾組裝藥（干擾素、金剛烷胺）、抑制病毒釋放藥（神經酰胺酶抑制藥）等。抗HIV藥HIV:單正鏈雙體RNA反轉錄酶產生DNA摻入宿主基因組大分子非功能肽小分子功能蛋白轉錄、翻譯HIV蛋白酶1.核苷反轉錄酶抑制NRTIs。2.非核苷反轉錄酶抑制劑NNRTIs。3.蛋白酶抑制劑PI。核苷反轉錄酶抑制劑為嘧啶或嘌呤衍生物，進入細胞后經磷酸化形