背景及引言新西蘭婦科腫瘤協會于2014年在NewZealandMinistryofHealth

發布妊娠滋養細胞疾病診療指南。第一頁，共37頁。背景及引言妊娠滋養細胞疾病（GTD）是妊娠相關的一系列疾病，包括葡萄胎（完全性葡萄胎和部分性葡萄胎），侵襲性葡萄胎和絨毛膜癌以及胎盤部位滋養細胞腫瘤(PSTT)。妊娠滋養細胞腫瘤（GTN）是指需要化療的妊娠滋養細胞疾病。GTN通常繼發于葡萄胎（60%）、人工流產或自然流產病史（30%），正常妊娠或者異位妊娠病史（10%）。第二頁，共37頁。背景及引言GTN最常見于葡萄胎后hCG

持續增高

。孕婦中GTD的發病率為1/200-1000，各種族發病率各異，亞洲女性高發，與非亞裔女性相比，二者發病率分別為1/390和1/750，足月妊娠后發病率為1/50000。此類疾病多見于15歲以下的少女及45歲以上的中年婦女。第三頁，共37頁。病理機制和染色體倍性部分性葡萄胎為三倍體，一條染色體來源于母親，兩條來源于父親。此類胚胎通常于妊娠8-9周死亡，多見于雙精子受精。完全性葡萄胎常常為二倍體，源于父系染色體復制或者雙精子與空卵子結合（缺乏母體基因）。染色體核型通常為46XX（單精子復制其DNA，75%）或者46XX，46XY（雙精子妊娠，25%）。胎盤部位腫瘤為二倍體，源于正常胚胎或者完全性葡萄胎。第四頁，共37頁。臨床表現1.妊娠期

早孕期的不規則陰道流血，較高的hCG，子宮大于妊娠周數，劇吐，子癇前期和甲狀腺機能亢進；超聲：特殊的影像學表現，常見于完全性葡萄胎。2.肉眼的組織學表現

部分性葡萄胎通常和正常妊娠物相似，因此常常被漏診；完全性葡萄胎表現為串狀葡萄樣組織，通常僅見于妊娠中期，由于妊娠滋養細胞疾病通常早期即被診斷，因此這點也很少見。第五頁，共37頁。臨床表現3.妊娠后不良事件

妊娠結束后持續陰道流血是罹患GTN的高危因素，妊娠后出現持續或不規則陰道流血時應行尿妊娠試驗，呼吸困難或神經學異常表現等轉移癥狀很少出現，陰道GTN通常發生于穹窿或者前壁下段，由于血管豐富通常出血嚴重，因此應該避免活檢。第六頁，共37頁。各型妊娠滋養細胞疾病的診斷要點第七頁，共37頁。各型妊娠滋養細胞疾病的診斷要點第八頁，共37頁。各型妊娠滋養細胞疾病的診斷要點第九頁，共37頁。葡萄胎的手術治療1.清宮術

不論子宮大小，負壓吸引術常常是首選的治療方案，但后續化療幾率更高。術前用藥軟化宮頸便于擴宮且有利于圍手術期安全。根據腫塊的大小選擇合適的吸引器，并使用擴宮條持續擴張至相應的直徑。通常擴張至12mm（國內一般最大為10號擴宮條）比較方便操作。清宮術后可肌注縮宮素促進宮縮止血，有學者認為予以縮宮素治療可能導致滋養細胞的擴散。但是有報道指出術前予以縮宮素刺激子宮收縮不會增加疾病持續進展的風險。Rh陰性的患者需要接受Rh免疫球蛋白治療，因為滋養細胞層表達Rh因子。第十頁，共37頁。葡萄胎的手術治療2.二次清宮術

對于葡萄胎而言，是否常規予以二次清宮術并無臨床指證得以參考。

由多學科會議組（MDM）討論后決定是否予以二次清宮。目前并無證據表明二次清宮可以避免化療，二次吸宮術后70%

以上的病人仍需要化療，且子宮穿孔機率較高（8%）。第十一頁，共37頁。妊娠物的組織病理學特征所有在院的自然流產和保留的妊娠物必須送檢病理，常規的終止妊娠無需送檢。若清宮術后妊娠物未送檢，3周后應該復測hCG（尿妊娠試驗即可）。由于GTD可以繼發于各型妊娠，因此建議每次清宮術后都應將妊娠物送檢病理。第十二頁，共37頁。初次診斷所有葡萄胎患者應該由指定的社區醫師負責，隨訪內容包括：完整的病史，包括孕前體檢及生育情況，末次月經，人流日期和口服避孕藥的病史及癥狀，婦科檢查及查體有無遠處轉移，胸片，腫瘤hCG。第十三頁，共37頁。葡萄胎的隨訪1.總的原則：2.隨訪葡萄胎患者應定期檢測腫瘤hCG

水平，隨訪計劃應該由特定的有治療GTD

經驗的醫療中心制定（婦科腫瘤協會或內科腫瘤醫師），腫瘤hCG結果應該由指定的醫師或者護士追蹤隨訪。（1）hCG水平

與妊娠期監測的β-hCG

不同，GTD監測的是總hCG水平，由于治療方案取決于hCG的水平，因此每位患者必須定期連續檢測血hCG，血清hCG的半衰期為24-36小時，其數值高低與細胞數目相關，104-105

個瘤細胞可分泌5IU/L的hCG。（2）

隨訪間隔：每周檢測一次t-hCG

，直至連續兩次測量均為陰性，轉陰后每月測量一次。（3）

隨訪時間：隨GTD的病理類型而定（醫療中心或MDM系統評估后診斷的患者）：第十四頁，共37頁。葡萄胎的隨訪表1.隨訪時間表

病理類型

隨訪時間

部分性葡萄胎t-hCG轉陰即可完全性葡萄胎

t-hCG轉陰后隨訪6個月多胎妊娠后的葡萄胎

每月1次，共隨訪12個月未經系統評估的患者（當作完全性葡萄胎治療）轉陰后隨訪6個月第十五頁，共37頁。葡萄胎的隨訪3.臨床隨訪：首次就診后，若腫瘤hCG持續下降良好，患者應8-10周隨訪一次直至正常月經來潮，如果腫瘤hCG未能轉陰，患者應轉診于葡萄胎診療中心或者由婦產科腫瘤專家進行病例分析討論，隨訪結束后再發GTN的可能性分別是0（部分性葡萄胎）和0.3%（完全性葡萄胎）。第十六頁，共37頁。妊娠滋養細胞腫瘤的診斷標準

以下診斷標準適用于診斷及隨訪期間的任何時間段組織病理學為侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌或者胎盤部位滋養細胞腫瘤

；連續四次測量腫瘤hCG持平持續3周以上（即第1/7/14/21天），持平是指數值變化10%以內；腫瘤hCG連續兩周以上監測持續增高（即第1/7/14/天），增高是指數值增加大于10%；同時腫瘤hCG上升時還需排除新發妊娠的可能；清宮4周后，血清hCG大于20000

IU/L（考慮子宮穿孔的風險）；腫瘤發生遠處轉移，例如腦、肝、胃腸道或者胸片提示肺部直徑大于2厘米的包塊；大多數葡萄胎在清宮術自然消失，但是病變持續或者進展為惡性病變時需要行化療：第十七頁，共37頁。表2.化療表

病理類型化療率部分性葡萄胎0.5%-4%完全性葡萄胎15%-20%第十八頁，共37頁。持續妊娠滋養細胞疾病的子宮切除療法子宮切除對于持續GTD而言并非常規治療方案，美國的兩項小規模研究顯示葡萄胎患者行子宮切除術后仍需化療的機率為3-10%，因此子宮切除術后仍然需要密切隨訪；考慮行子宮切除術時，應對患者行胸部、腹部及盆腔CT檢查以及盆腔MRI檢查進行腫瘤分期，否則已發生遠處轉移者，全子宮切除是禁忌癥。第十九頁，共37頁。葡萄胎的預防性化療預防性化療不是常規的治療方案，4項前瞻性隨機試驗表明葡萄胎術后患者予以預防性化療可以降低葡萄胎相關的滋養細胞疾病的風險（例如持續性葡萄胎，侵襲性葡萄胎及絨毛膜癌），然而，預防性化療的患者仍然需要定期隨訪，而且治療后復發的患者將需要更多療程的化療。第二十頁，共37頁。葡萄胎避孕隨訪期間應避免受孕，因為合并妊娠會干擾對病情的判斷，建議使用工具避孕，腫瘤hCG轉陰后可以使用口服避孕藥或者宮內節育器避孕，宮內節育器僅適用于腫瘤hCG轉陰者和恢復正常月經周期者，以免引起子宮穿孔

；激素避孕法：若在診斷GTD以前已經服用避孕藥物，患者可繼續使用藥物避孕。第二十一頁，共37頁。葡萄胎后的妊娠建議

所有患者應該嚴格避孕直至隨訪結束，患者再次妊娠后應該于孕早期及孕中期行超聲檢查排除有無胚胎征象，不論妊娠結局如何（TOP或者流產等），都應在6-8周監測腫瘤hCG。葡萄胎患者的再次妊娠機率與普通人群相當，再次發生葡萄胎妊娠的機率為1/70，約70%的患者再次妊娠至足月分娩，其中0.4%-2.5%的新生兒存在生殖道畸形，數據與普通人群無異，孕早期的自然流產為15%，2-8%早產，極少數發生死產和異位妊娠。第二十二頁，共37頁。葡萄胎后隨訪期間的懷孕指南若患者在隨訪期間懷孕可以在嚴密監測下繼續妊娠：Tuncer

教授回顧性研究了腫瘤hCG轉陰后的6個月內44位患者再次懷孕，75%的患者順利分娩，10例發生自燃流產，無患者發生持續性葡萄胎或者復發性GTD，新生兒未見胎兒畸形。患者孕早期及孕中期應該接受超聲檢查排除葡萄胎征象。第二十三頁，共37頁。葡萄胎合并妊娠發病率1/22000-1/100000，罹患妊娠并發癥的風險較高，活產的機率為40%（大部分妊娠結局為早產或者早產死胎

）。我們建議若孕婦要求妊娠而且妊娠風險較低時，葡萄胎組織消失以后允許繼續妊娠。第二十四頁，共37頁。妊娠滋養細胞腫瘤的診斷

以下列表經國際婦產科協會認證（FIGO2009年9月

）1.連續四次測量hCG持平持續3周以上（即第1/7/14/21天）；2.腫瘤hCG連續兩周以上監測持續增高（即第1/7/14/天）；3.組織病理學提示存在絨毛膜癌；其他因素也納入參考標準，例如發生腦、肝、腎臟或者胃腸道轉移，肺部轉移病灶大于2厘米或者清宮術后四周后血清腫瘤hCG仍大于20000IU/L

，在評估hCG變化時應該排除新發妊娠的可能。第二十五頁，共37頁。妊娠滋養細胞腫瘤的分期所有GTN患者都應接受以下檢查：檢驗項目：腫瘤hCG、血常規、尿常規、電解質、甲功、凝血功能、乙肝表面抗原、出血嚴重者行血型交叉配血；檢查項目：胸片、盆腔超聲（首選經陰道彩超）、若存在肺轉移或者體檢發現異常，行腹部及盆腔CT檢查，頭顱MRI；EP/EMA化療或者高劑量甲氨蝶呤治療患者的肌酐清除率，對于復發性GTN患者應該進行完整的腫瘤分期，包括以上所有的檢驗檢查項目并行腰椎穿刺監測腦脊液hCG以排除隱匿性中樞轉移。第二十六頁，共37頁。妊娠滋養細胞腫瘤的風險評估若隨訪病人需要化療，風險評估應該按照FIGO

2000標準執行，總分低于6分者為低風險人群，大于或等于7分者為高危人群。第二十七頁，共37頁。表3.妊娠滋養細胞腫瘤風險評估表

第二十八頁，共37頁。妊娠滋養細胞腫瘤的化療肌注甲氨蝶呤方案，此方案副作用好，每兩周化療一次，可在門診治療，此方案持續至hCG轉陰并行3周期鞏固化療方案（即轉陰后繼續治療6周）,1/3-4患者對此方案耐藥，需要增加EMA-CO或者放線菌素行聯合化療，極少數患者對甲氨蝶呤耐藥需要更換其他藥物；評分高風險者或者復發患者應該由MDM醫師討論制定下一步方案。所有GTN患者應該在隨訪期間定期監測HCG,由于治療方案取決于hCG的水平，因此每位患者必須定期連續檢測血hCG，化療后建議復查腫瘤大小，可行經陰道彩超、CT、MRI檢查,若化療后出現hCG異常，首先排除新發妊娠，立即復查血hCG，轉診腫瘤科。第二十九頁，共37頁。表4.化療后隨訪時間表

化療后

HCG

隨訪

0-1年

每月1次

每1-3月

1-2年每月1次每2-3月2-3年每2月1次每4-6月3-5年每3月1次每6月5年后復發率為1/1700，因此隨訪至5年即可。第三十頁，共37頁。化療后建議第三十一頁，共37頁。化療后建議第三十二頁，共37頁。表5.復發風險表

復發時間

數目

百分比（%）

累計復發率

0-3月

31

51.6

51.6

3-6月10

16.6

68.2

6-12月3

5.0

73.2

12-24月7

11.7

84.9

1-5年

8

13.5

98.4

>5年

1

1.6

100第三十三頁，共37頁。妊娠滋養細胞腫瘤化療后妊娠第三十四頁，共37頁。妊娠滋養細胞腫瘤化療后妊娠1.懷孕，83%的患者至少活產1次，單藥化療方案和聯合化療方案的妊娠機率無統計學差異，化療會導致小部分患者提前進入絕經期（2-3年）。2.化療后妊娠建議及結局

建議化療結束后至少嚴格避孕1年，再次妊娠發生葡萄胎的機率為1/70（1-2%），大部分研究顯示，總體而言，化療后患者的生育能力與常人無異，70%患者足月分娩，2.5%新生兒存在先天畸形，以上數據與正常人群無明顯