淋巴細(xì)胞（lymphocyte）及相關(guān)疾病淋巴細(xì)胞的發(fā)育、構(gòu)成和分布。淋巴細(xì)胞減少和增多的原因。淋巴細(xì)胞白血病的診斷和治療。lymphocyteTcells(thymic–derivedlymphocyte)Bcells(bursa-derivedlymphocyte)bursaofFabriciusinbirds/MarrowinhumanNKcells(naturalkillercells)lymphocyteHistoryNATUREREVIEWS|IMMUNOLOGYlymphocytesaredefinedassphericaland/orovoidcellsthathavediametersfrom6to15μmwhenflattenedonglassslides.MorphologyMostlymphocytesinnormalbloodaresmallwithanovoidorkidney-shapednucleusthatstainspurple,hasdenselypackednuclearchromatin,andoccupiesapproximately90percentofthecellarea.normalsmalllymphocyteandtwomedium-sizedlymphocytesnormalplasmacelllargegranularlymphocyteandsmalllymphocyteScanningelectronmicrographofnormalbloodlymphocytes.Cellsshowvaryingnumbersofmicrovilli(x5000).Incontrast,monocytesaremuchlarger,havefewmicrovilli.B淋巴細(xì)胞來(lái)源于骨髓，在骨髓內(nèi)發(fā)育成熟，移行至外周淋巴組織。在外周血中，B細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的10-20%。形成并分泌免疫球蛋白，執(zhí)行特異性體液免疫應(yīng)答。B細(xì)胞在中樞免疫器官—骨髓中的分化發(fā)育BMCImmunologyB細(xì)胞發(fā)育表面標(biāo)志骨髓基質(zhì)細(xì)胞（stromalcell）是B細(xì)胞發(fā)育的必要條件B細(xì)胞表面分子B細(xì)胞受體（Bcellreceptor，BCR）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B細(xì)胞特異性識(shí)別和結(jié)合抗原決定簇的結(jié)構(gòu)。（1）mIgM（2）mIgD（3）mIgG、mIgA和mIgEB細(xì)胞受體（Bcellreceptor，BCR）由識(shí)別和結(jié)合抗原的mIg和傳遞抗原刺激信號(hào)的Igα/Igβ（CD79a/CD79b）異二聚體組成。B細(xì)胞表面標(biāo)志－BCRT淋巴細(xì)胞來(lái)源于骨髓，在胸腺中發(fā)育成熟，在外周淋巴組織執(zhí)行功能。在外周血中占淋巴細(xì)胞總數(shù)的65－75%。在特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。淋巴細(xì)胞發(fā)育T細(xì)胞發(fā)育雙陰性細(xì)胞雙陽(yáng)性細(xì)胞單陽(yáng)性細(xì)胞成熟單陽(yáng)性細(xì)胞陽(yáng)性選擇（獲得MHC限制性）陰性選擇（獲得自身耐受）陽(yáng)性選擇雙陽(yáng)性細(xì)胞+胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)MHC分子與MHC-I結(jié)合，分化為CD8+T細(xì)胞與MHC-II結(jié)合，分化為CD4+T細(xì)胞與MHC不結(jié)合或高親和力結(jié)合，凋亡T細(xì)胞表面分子表面抗原（MHC抗原，分化抗原CD3/CD4/CD8/CD28）表面受體(TCR/CKR/絲裂原受體/病毒受體）鑒定和分離T細(xì)胞的依據(jù)，與其它細(xì)胞作用的分子基礎(chǔ)TCR-CD3復(fù)合體TCR:T-cellantigenreceptorT細(xì)胞表面特異性識(shí)別抗原的結(jié)構(gòu)CD3:傳遞T細(xì)胞活化信號(hào)T細(xì)胞抗原受體（TCR）跨膜區(qū)膜外區(qū)（V、C）胞漿區(qū)結(jié)構(gòu)αβ:主要分布于外周血（90-95%）γδ:主要分布于皮膚和粘膜（5-10%）分類(lèi)CD3成熟T細(xì)胞的表面標(biāo)志5種肽鏈，γ(gamma)、δ(delta)、ε(epsilon)、ζ(zeta)、η(eta)，均為跨膜蛋白。負(fù)責(zé)TCR-CD3復(fù)合體中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，將TCR接收的抗原刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)，使T細(xì)胞活化。其它T細(xì)胞表面分子（1）CD4/CD8CD4CD4+T細(xì)胞約占αβT細(xì)胞的65%結(jié)構(gòu)：由單體肽鏈組成，胞外部分含有四個(gè)Ig樣的功能區(qū)功能：輔助受體HIV受體CD4分子與MHCII類(lèi)分子的β2功能區(qū)結(jié)合，可增強(qiáng)TCRαβ與MHCII－抗原肽之間的相互作用。促進(jìn)TCR識(shí)別抗原后TCR-CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。CD4-輔助受體CD4-HIV受體CD8CD4+T細(xì)胞約占αβT細(xì)胞的35%結(jié)構(gòu)：由α鏈和β鏈或α鏈和α鏈組成功能：輔助受體

CD8分子與MHCI類(lèi)分子的α3功能區(qū)結(jié)合，可增強(qiáng)TCRαβ與MHCI－抗原肽之間的相互作用。促進(jìn)TCR識(shí)別抗原后TCR-CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。CD8-輔助受體T細(xì)胞活化的第一信號(hào)由TCR-CD3復(fù)合物識(shí)別并結(jié)合抗原多肽傳遞抗原信號(hào)；由CD4/CD8分別識(shí)別MHCII和MHCI類(lèi)分子共同完成。（2）CD28、CTLA-4分布：CD28表達(dá)于外周T細(xì)胞CTLA-4表達(dá)于活化T細(xì)胞配體：B7分子（CD80&CD86）功能：CD28與APC上的B7結(jié)合，為初始T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號(hào)（第二活化信號(hào)），促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖。CTLA4與APC上的B7結(jié)合,與CD28相反，為活化T細(xì)胞提供抑制信號(hào)，阻止T細(xì)胞增殖，抑制IL-2分泌。APCT細(xì)胞活化的第二信號(hào)T細(xì)胞亞群（1）根據(jù)TCR構(gòu)成的不同：αβT細(xì)胞γδT細(xì)胞（2）根據(jù)是否表達(dá)CD4或CD8分子：CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞（3）根據(jù)T細(xì)胞在免疫應(yīng)答中的功能：輔助性T細(xì)胞（Th），細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）Treg

SortingαβT細(xì)胞CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞CTL細(xì)胞Th3細(xì)胞：主要分泌TGF-β功能：對(duì)免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用Th2細(xì)胞：主要分泌IL-4/IL-5/IL-6/IL-10功能：輔助體液免疫Th1細(xì)胞：主要分泌IL-2/TNF/IFN-γ功能：輔助細(xì)胞免疫

TheNKcellisdefinedasaneffectorcellthatisnotMHCrestrictedandhasthecapacityforspontaneouscytotoxicitytowardvarioustargetcells.（無(wú)需致敏，直接殺傷）MostNKcellshaveLGLmorphology(largergranularlymphocytes)NK細(xì)胞

HumanNKcellscharacteristicallyexpressCD16(FcγRIII)andCD56butnotT-cellreceptors(α/βorγ/δ),CD3,orCD4.CD16(FcγRIII)isalow-affinityreceptorthatbindstoIgG,whichisboundspecificallytoantigenspresentoncellstargetedfordestructioninantibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity.CD16isexpressedonallNKcells,neutrophils,andtissuemacrophages.CD56istheneuralcelladhesionmolecule.表面標(biāo)記－CD3-CD16+CD56+NK細(xì)胞表面分子表面受體KAR(殺傷細(xì)胞活化受體)KIR(殺傷細(xì)胞活抑制受體)MICA:MHCclassI-relatedglycoproteins,absentorexpressedatonlylowlevelsonhealthycellsbutinducedorupregulateduponcelltransformationorviralinfectionKAR/KIRLymphocytopeniaisdefinedasatotallymphocytecountlessthan1.0x109/L(1000/μL).Becauseapproximately80percentofnormaladultbloodlymphocytesareTlymphocytesandnearlytwo-thirdsofbloodTlymphocytesareCD4+Tlymphocytes,mostpatientswithlymphocytopeniahavereductionsintheabsolutenumbersofTlymphocytes,particularlyCD4+Tlymphocytes.淋巴細(xì)胞減少癥(lymphocytopenia)遺傳性因素（先天性免疫缺陷）2.獲得性3.特發(fā)性CD4+T細(xì)胞減少病因先天性免疫缺陷重癥聯(lián)合免疫缺陷病（SCID)。運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。Wiskott-Aldrich綜合征。免疫缺陷伴肢體短小型侏儒癥。伴胸腺瘤的免疫缺陷。伴免疫球蛋白減少的細(xì)胞免疫缺陷。嘌呤核苷磷酸化酶缺陷。免疫缺陷伴肝臟靜脈閉塞性疾病。獲得性骨髓衰竭性疾病①再生障礙性貧血②骨髓異常增生綜合征感染性疾病①病毒（肝炎、流感、麻疹、單純皰疹病毒等）②細(xì)菌（結(jié)核、傷寒、肺炎、立克次體、埃利希體病、敗血癥等）③寄生蟲(chóng)（瘧疾）獲得性病因醫(yī)源性①免疫抑制劑：抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療，糖皮質(zhì)激素等;②高劑量Pu-VA治療;③腫瘤化療;④血小板置換術(shù)后;⑤輻射;⑥大手術(shù);⑦腎或骨髓移植;⑧胸導(dǎo)管引流。全身性疾病自身免疫性疾病，霍奇金淋巴瘤，惡性腫瘤營(yíng)養(yǎng)和飲食獲得性病因Lymphocytosisisdefinedasanabsolutelymphocytecountexceeding4x109/L(4000/μL).淋巴細(xì)胞增多癥（lymphocytosis)PRIMARY/SECONDARY淋巴細(xì)胞的內(nèi)源性異常導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞異常增殖各種類(lèi)型的淋巴細(xì)胞白血病。單克隆B淋巴細(xì)胞增多：僅有單克隆B細(xì)胞亞群擴(kuò)增而無(wú)其他相關(guān)臨床癥狀或體征的綜合征，因流式細(xì)胞術(shù)及分子診斷技術(shù)的出現(xiàn)而得以診斷。某些伴有單克隆B細(xì)胞亞群擴(kuò)增的患者可能發(fā)展成為進(jìn)行性腫瘤性淋巴組織增生疾病。持續(xù)性多克隆B淋巴細(xì)胞增多：可能與遺傳、LMPl基因變異等有關(guān)，大多數(shù)患者為中青年女性常伴HLA-DR7陽(yáng)性。原發(fā)性淋巴細(xì)胞增多癥可能與病毒、細(xì)菌毒紊釋放導(dǎo)致淋巴細(xì)胞從外周血淋巴組織歸巢能力下降、淋巴細(xì)胞再分布、腫瘤性胸腺上皮細(xì)胞釋放胸腺激素過(guò)多等因素導(dǎo)致。1.感染性疾病：包括病毒感染，如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒、單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、腺病毒、肝炎病毒等;細(xì)菌感染，如百日咳桿菌、結(jié)核桿菌、布魯菌等;寄生蟲(chóng)感染，如兔弓形蟲(chóng)等。2.腫瘤性疾?。喊┌Y、胸腺瘤等。3.免疫系統(tǒng)疾?。侯?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性純紅再障等。4.慢性炎癥性疾病：如類(lèi)肉瘤病、韋格納肉芽腫病等。5.應(yīng)激性：哮喘、外科手術(shù)、急性心衰、感染性休克、心肌梗死或癲癇狀態(tài)等。6.其他：長(zhǎng)期吸煙、超敏反應(yīng)、脾切術(shù)后、藥物誘導(dǎo)等。繼發(fā)性淋巴細(xì)胞增多癥AcuteinfectionlymphocytosisNotetypicalsmalllymphocytewithdensechromatinpatternandscantrimofcytoplasmandsomewhattwolargerlymphocyteswithlessdensechromatinpattern.occursinchildrenusuallybetweentheagesof2and10yearscharacterizedbyanincreaseinbloodlymphocytes(20,000–30,000/μL)ThelymphocytesmayhavesomevariationinsizebuttheyaresimilarinfeaturestonormalbloodlymphocytesPatientsusuallyareasymptomaticbutmayhavefever,abdominalpain,ordiarrhea.Lymphnodeenlargementandsplenomegalydonotoccur.?一組在造血細(xì)胞克隆性發(fā)生的惡性疾病，淋巴（祖）細(xì)胞是主要的組成細(xì)胞。主要侵犯骨髓，也比較容易侵犯其它組織或器官，如淋巴結(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。?分急性（ALL）和慢性（CLL）兩大類(lèi)淋巴細(xì)胞白血?。╨ymphoblasticleukemia)?ALL是兒童最多見(jiàn)白血病類(lèi)型，但70-80％的兒童ALL能夠被治愈，主要為B-ALL；?成人ALL雖然發(fā)病率比AML低，但長(zhǎng)期無(wú)病生存率（Disease-FreeSurvival,DFS）仍相當(dāng)?shù)?，僅為30～40％。急性淋巴細(xì)胞白血病（acutelymphoblasticleukemia)Prenatalexposuretox-rays.Postnatalexposuretohighdosesofradiation(e.g.,therapeuticradiationaspreviouslyusedforconditionssuchasthymusenlargement).Geneticconditionsthatincludethefollowing:Downsyndrome.ChildrenwithDownsyndromehaveanincreasedriskofdevelopingbothALLandAMLwithacumulativeriskofdevelopingleukemiaofapproximately2.1%byage5yearsand2.7%byage30years.Neurofibromatosis(NF1).多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Bloomsyndrome(BLM)FanconianemiaAtaxiatelangiectasia(ATM)Li-Fraumenisyndrome(TP53)RiskFactorsforDevelopingALL環(huán)境遺傳臨床表現(xiàn)骨髓造血功能受抑表現(xiàn)發(fā)熱出血貧血白血病細(xì)胞增殖浸潤(rùn)表現(xiàn)淋巴結(jié)和肝脾腫大骨骼和關(guān)節(jié)疼痛口腔和皮膚腫脹中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病胸腺腫塊睪丸腫大I血象白細(xì)胞增高。部分患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；驕p少，低者可<1.0*109/L，稱(chēng)為白細(xì)胞不增多性白血病。血片分類(lèi)檢查常見(jiàn)原始和（或）幼稚細(xì)胞。伴有不同程度的貧血。實(shí)驗(yàn)室檢查II骨髓象骨髓象是診斷ALL的主要依據(jù)。骨髓增生多明顯活躍或極度活躍，分類(lèi)中最主要的特征是被累及的血細(xì)胞系列有原始和幼稚細(xì)胞大量增生，而正常造血細(xì)胞如幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞則明顯受抑制。白血病細(xì)胞大小不一，多數(shù)體積增大，核質(zhì)比值增大，細(xì)胞核形態(tài)不規(guī)則，常有異形，核染質(zhì)粗糙，分布不均，核仁較正常原始細(xì)胞大且顯著；核分裂象多見(jiàn)，核質(zhì)發(fā)育失調(diào)，胞核發(fā)育常落后于胞質(zhì)，細(xì)胞分化停滯在原始細(xì)胞或幼稚細(xì)胞階段，而趨向于成熟的細(xì)胞極少見(jiàn)，呈“裂孔”現(xiàn)象。Figure93–4.A.Typicallymphoblastswithscantycytoplasm,regularnuclearshape,finechromatin,andindistinctnucleoli.B.ALLwithlargeblastsshowingprominentnucleoli,moderateamountsofcytoplasm,andanadmixtureofsmallerblasts.D.B-cellALLlymphoblasts.Theblastsinthisphenotypearecharacterizedbyintenselybasophiliccytoplasm,regularcellularfeatures,andcytoplasmicvacuolationIII細(xì)胞化學(xué)染色過(guò)氧化物酶（POX）根據(jù)白血病細(xì)胞表達(dá)的系列相關(guān)抗原，確定腫瘤來(lái)源。IV免疫學(xué)檢查多數(shù)急性白血病都有染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的異常，表現(xiàn)為染色體數(shù)量的增加或丟失，染色體結(jié)構(gòu)改變?nèi)缫孜?、缺失和倒位等。如染色體異常伴有特定基因的改變。白血病完全緩解后染色體異常可消失，復(fù)發(fā)時(shí)再次出現(xiàn)。V細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查類(lèi)型染色體異常融合基因前體B-ALLt(9;22)(q34;q11.2)t(V;11q34)t(12;21)(p13;q22)t(1;19)(q23;p13.3)t(5;14)(q31;q32)亞二倍體超二倍體（>50條）BCR-ABLMLL重排TEL-AML1（RUNX1）E2A-PBX1IL3-IGH前體T-ALLt(11;14)(p13;q11)t(1;14)(p32;q11)t(7;9)(q34;q34)LMO2,TCRA/DTAL1-TCRNOTCH1，TCRBBurkitt型白血病t(8;14)(q24;q32)t(2;8)(p12;q24)t(8;22)(q24;q11)MYC，IgHMYC，IgKMYC，IgλALL常見(jiàn)的染色體異常和受累基因

FAB分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)法美英協(xié)作組（FAB協(xié)作組）于1976年和1985年先后提出急性白血病的形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及修改建議。ALL的分類(lèi)包括L1：原始和幼稚淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑≤12μm）為主；核圓形，偶有凹陷與折疊，染色質(zhì)較粗，結(jié)構(gòu)較一致，核仁少而小，不清楚；胞質(zhì)量少，輕中度嗜堿。過(guò)氧化物酶或蘇丹黑陽(yáng)性的原始細(xì)胞一般不超過(guò)3%。L2：原始和幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑>12μm）為主；核形不規(guī)則，凹陷和折疊可見(jiàn)。染色質(zhì)較疏松，結(jié)構(gòu)較不一致，核仁較清楚，一個(gè)或多個(gè)；胞質(zhì)量常較多，輕中度嗜堿，有些細(xì)胞深染。L3：似Burkitt型，原始細(xì)胞和幼稚淋巴細(xì)胞大小較一致，以大細(xì)胞為主；核形較規(guī)則，染色質(zhì)呈均勻細(xì)點(diǎn)狀，核仁明顯，一個(gè)或多個(gè)，呈小泡狀；胞質(zhì)量較多，深藍(lán)色，空泡常明顯，呈蜂窩狀。急性淋巴細(xì)胞白血病的分型診斷ALL的治療－Chemotherapy1903-1973SidneyFarber現(xiàn)代化療之父Dana-FarberCancerInstitute1948氨基碟呤GeorgeHitchings(1905–1998)andGertrudeElion(1918–1999)divergedfromthistraditionalpathbydeliberatelydesigningnewmoleculeswithspecificmolecularstructures,usingwhattodayistermedrationaldrugdesign.

UsingthiseffectivetechniquetheydesignedcompoundsthatwouldinterferewiththenaturalproductionofDNAincellsandsointerruptcellgrowth.19506-mercaptopurine(6-MP)corticosteroids長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+門(mén)冬酰胺酶+潑尼松ALL化療方案－VDLPL-門(mén)冬酰胺酶L-AsparaginaseL-門(mén)冬酰胺是重要的氨基酸，腫瘤細(xì)胞不能自己合成，需從細(xì)胞外攝取。L-門(mén)冬酰胺酶可將血清門(mén)冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，生長(zhǎng)受到抑制。而正常細(xì)胞能合成門(mén)冬酰胺，受影響較少。長(zhǎng)春新堿Vincristine抑制微管蛋白的合成和活性柔紅霉素Daunorubicin干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成。藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。潑尼松Prednisone超生理劑量則發(fā)揮抗炎抗免疫等藥理作用。糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)抑制IL2基因轉(zhuǎn)錄從而抑制T細(xì)胞的克隆增殖而發(fā)揮作用。6-mercaptopurine(6-MP,6-巰基嘌呤）

ALL的維持治療，是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH取代的衍生物。在體內(nèi)先經(jīng)過(guò)酶的催化變成硫代肌苷酸（TIMP）后，組織肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账峒傍B(niǎo)核苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，對(duì)S期細(xì)胞作用最為顯著，對(duì)G1期有延緩作用。ALL其它治療方案－靶向治療thePhiladelphiaChromosome:t(9;22)免疫治療-CAR-TTherapyEmilyWhiteheadALLFirstpediatricpatientintrial,April17,2012

CarlJune,MDAdultALL,30NATUREREVIEWSCLINICALONCOLOGY,2016cytokinereleasesyndrome(CRS)KITEPHARMA,2014?是起源于淋巴組織的惡性腫瘤，可以發(fā)生在有淋巴細(xì)胞發(fā)表的任何部位，以無(wú)痛性進(jìn)行性的淋巴結(jié)腫大和局部腫塊為其特征性的臨床表現(xiàn)。?按照組織病理學(xué)改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’sdisease,HD）和非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin’slymphoma,NHL）兩大類(lèi)。淋巴瘤（lymphoma）?在我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤中占第八位。?每年發(fā)病2~4/10萬(wàn)人口。?發(fā)病年齡有兩個(gè)高峰，20~30和60歲左右。?男女之比為2.42~3.7:1。?我國(guó)淋巴瘤發(fā)病年齡較年青,NHL多于HD。發(fā)病分類(lèi)DiffuselargeB-celllymphomaDiffuselargeB-cellstainedwithantibodytoCD20(B-cellmarker)1、霍奇金病（HD）細(xì)胞成分復(fù)雜，包括腫瘤細(xì)胞及各種炎癥細(xì)胞，具有診斷意義的巨細(xì)胞雙核者稱(chēng)為Reed-Sternberg氏（R-S）細(xì)胞,也稱(chēng)鏡影細(xì)胞，即HD真正的腫瘤細(xì)胞。單個(gè)核者，稱(chēng)為霍奇金細(xì)胞。HighmagnificationoflymphnodesectioninapatientwithHodgkinlymphoma.AReed-Sternbergc