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文檔簡介

痛風藥物治療及進展詳解演示文稿當前1頁,總共63頁。(優選)痛風藥物治療及進展當前2頁,總共63頁。概述

痛風是長期嘌呤代謝紊亂,及(或)尿酸排泄減少,所引起的一組特異性、代謝性疾病。

痛風是以尿酸鈉晶體在關節及其周圍組織沉積為特征的關節炎。高尿酸血癥被認為是發生痛風的前期狀態[1],然而并非所有高尿酸血癥患者都會發展為痛風。近年來隨著人們生活水平的提高,痛風和高尿酸血癥的發病率呈上升趨勢,在我國的患病率約為0.15%--0.67%。

張照偉,傅繼華.痛風的藥物治療新進展[J].安徽醫藥,2011,15(4):408-410.當前3頁,總共63頁。痛風的發病機制當前4頁,總共63頁。高尿酸血癥的定義高尿酸血癥(HUA):是指在370C時血清中尿酸含量

男性超過:420umol/L(7.0mg/dl)女性超過:357umol/L(6.0mg/dl)這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度,超過此濃度時尿酸鹽沉積在組織中,造成痛風組織學改變。理想的尿酸濃度為:300umol/L當前5頁,總共63頁。當前6頁,總共63頁。

痛風的自然病程可分為急性發作期、間歇發作期、慢性痛風石病變期。5%-18.8%高尿酸血癥發展為痛風1%痛風患者血尿酸始終不高高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風高尿酸血癥—生化類型

痛風—臨床疾病(只有特征性關節炎伴高尿酸血癥時,才有助于痛風的臨床診斷)當前7頁,總共63頁。痛風治療的目的:①迅速有效地緩解和消除急性發作癥狀;②預防急性關節炎復發;③糾正高尿酸血癥,促使組織中沉積的尿酸鹽晶體溶解,并防止新的晶體形成,從而逆轉和治愈痛風;④治療其他伴發的相關疾病。當前8頁,總共63頁。非藥物治療當前9頁,總共63頁。概述痛風的防治靶點示意圖:當前10頁,總共63頁。藥物治療急性發作期1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)2、秋水仙堿3、糖皮質激素4、IL-1抑制劑當前11頁,總共63頁。非甾體抗炎藥(NSAIDs).概述:各種NSAIDs均可有效緩解急性痛風癥狀,治療急性痛風的首選藥物,可以有效緩解90%患者的疼痛,5~7d后癥狀緩解。作用機制:這類藥物主要通過抑制環氧化酶的活性而發揮抗炎作用。研究顯示,NSAIDs藥物之間的療效無顯著性差異[1]。此類藥物間不能聯合使用;且應注意用藥個體化;初始時必須給予足量NSAIDs并且隨著癥狀的消退逐漸減小劑量。研究表明,口服依他昔布120mgqd治療急性痛風,其療效與口服吲哚美辛50mgtid的療效相當。CronsteinBN,

TerkeltaubR.Theinflammatoryprocessofgoutanditstreatment[J].ArthritisResTher,2006,8(3):51-53.當前12頁,總共63頁。當前13頁,總共63頁。當前14頁,總共63頁。當前15頁,總共63頁。非選擇性NSAIDs:吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸等常用。吲哚美辛:對關節的腫痛有良效。75-150mg/d,分3次服用。還有舒林酸、阿西美辛,前者較適用老年患者及腎功能有損害的患者。非甾體抗炎藥(NSAIDs)當前16頁,總共63頁。布洛芬:療效好,不良反應少,是常用于治療關節腫痛的藥物。劑量1.2-3.2mg/d,分3-4次服用。芬必得是其緩釋制劑,服用方法為300mg,每日2次。雙氯芬酸:劑量75-150mg/d,分3次服用。除胃腸道不良反應外偶可出現一過性的轉氨酶升高及皮疹。美洛昔康:既達到治療效果又使不良反應降低。劑量7.5-15mg/d,分1-2次服用。當前17頁,總共63頁。不良反應:主要為胃腸道癥狀,也可能加重腎功能不全、影響血小板功能等。必要時可加用胃保護劑,活動性消化性潰瘍禁用,伴腎功能不全者慎用。當前18頁,總共63頁。

非甾體抗炎藥(NSAIDs)

非甾體抗炎藥(NSAIDs)選擇性環氧化酶(COX)-2抑制劑:作用機制:通過抑制了COX、減少前列腺素(PG)和血栓素的生成而發揮解熱鎮痛抗炎作用。Cox-2為誘導酶,主要存在于炎癥部位,對炎癥中的PGs釋放起主導地位。此類藥對Cox-1抑制較弱,對Cox-2抑制較強。代表藥物:羅非昔布、塞來昔布、依托考昔、艾瑞昔布當前19頁,總共63頁。非甾體抗炎藥(NSAIDs)優點:

胃腸道不良反應降低了50%,而臨床療效不亞于非選擇性NSAIDs。患者對這類藥物耐受性好,而且安全性高、預期療效強。缺點:COX-2抑制劑可能引起嚴重的心血管不良反應,其使用范圍也受到一定的限制。1998年和1999年,根據COX理論開發的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了。第一個是輝瑞公司的塞來昔布(商品名:西樂葆),另一個就是默沙東公司的羅非昔布(商品名:萬絡)。當前20頁,總共63頁。非甾體抗炎藥(NSAIDs)羅非昔布:長時間大劑量應用羅非昔布引起心肌梗死和腦卒中的發病危險,導致該藥在2004年從全球市場撤市。塞來昔布:受“萬絡事件”影響,塞來昔布2005年銷售額大跌。隨著療效及安全性得到認可,塞來昔布用量逐步恢復。當前21頁,總共63頁。非甾體抗炎藥(NSAIDs)依托考昔:依托考昔是一種鎮痛藥物,其性能較傳統的非甾體抗炎藥(NSAIDs)有所提高,是唯一已經證實的治療急性痛風性關節炎有效的昔布類藥物。艾瑞昔布:艾瑞昔布是我國自主研發新一代非甾體抗炎藥,已進入二期臨床的一種高度選擇性COX-2抑制劑。它主要抑制COX-2,從而抑制炎性前列腺素的產生,抑制炎癥。它較少抑制COX-1,因此很少影響生理保護功能。抗炎鎮痛作用良好,副作用很少。當前22頁,總共63頁。作用機制:本品可能是通過減低白細胞活動和吞噬作用及減少乳酸形成從而減少尿酸結晶的沉積,減輕炎性反應,起到止痛作用。主要用于急性痛風,對一般疼痛、炎癥和慢性痛風無效。不良反應:秋水仙堿不良反應較多,主要是嚴重的胃腸道反應,也可引起骨髓抑制、肝細胞損害、過敏、神經毒性等。不良反應與劑量相關,腎功能不良者應減量使用。秋水仙堿當前23頁,總共63頁。秋水仙堿規格首劑1h后劑量12h后劑量中國1.0mg1.0mg0.5mg(1-2h)癥狀緩解或出現不良反應以6mg為極限以后改0.5mg3次/d維持ACR1.2mg1.2mg0.6mg0.6mg1~2次/d1.0mg1.0mg0.5mg0.5mg3次/d中國痛風藥物治療指南與ACR對照:注意:在使用秋水仙堿治療急性痛風性關節炎時,應避免與別嘌醇同用,因為在急性發作期,別嘌醇促使尿酸結晶溶解會加重疼痛癥狀,應在平穩期服用別嘌醇等藥物控制尿酸水平。當前24頁,總共63頁。重新審視(新觀點):痛風癥狀可在6-12小時內減輕,24-48小時內控制。如在痛風最初幾小時內使用秋水仙堿有效率約為90%,12-24小時內使用有效率約為75%,如超過24小時效果就無法預測。療效/毒性比較狹窄,80%有腹瀉,還有肝腎毒性。靜脈應用有致命毒性,如骨髓抑制、腎衰、肝壞死、癲癇、死亡等。一般NSAIDs足以控制癥狀。間歇期不能糾正高尿酸血癥,不能阻止關節炎隱性發展。所以,目前已主張不作為首選。

當前25頁,總共63頁。當前26頁,總共63頁。分泌的節律性:8-10am最高,22時至深夜1時最低,在清晨前后各2小時的時間內,分泌量約為全日量的一半一般的服藥時間:每日早晨8時給藥隔日給藥:每隔日上午8時給藥糖皮質激素當前27頁,總共63頁。糖皮質激素

治療急性痛風有明顯的療效,可作為急性痛風的補充治療。通常用于不能耐受NSAIDs、秋水仙堿或腎功能不全者。

口服潑尼松20~30mg/d,為避免停藥后癥狀“反跳”,停藥時可加用小劑量秋水仙堿或NSAIDs。ACR:糖皮質激素推薦的劑量為潑尼松0.5mg/kg,連續用藥5~10d停藥。或者0.5mg/kg開始,用藥2~5d,7~10d內逐漸減量,停藥。當前28頁,總共63頁。藥物治療進展治療痛風的新藥:當前29頁,總共63頁。IL-1抑制劑概述(進展):IL-1是一種多功能細胞因子。IL-1合成和分泌的抑制劑,主要從基因轉錄、表達及表達后加工過程抑制IL-1的生成。其中較引人注目的抑制劑有:

皮質類固醇

干擾素IL-4,IL-10,IL-13,轉化生長因子-P和IL-6等。

環氧合酶抑制劑IL-1只有與I型的受體結合才能進行信號轉導,實現其生理功能。實驗表明,阻斷IL-1與受體結合的物質有望成為抗炎藥物。當前30頁,總共63頁。

IL-1抑制劑作用機制:尿酸鈉誘導關節組織巨嗜細胞分泌產生IL-1p,IL-1p誘導其他巨嗜細胞釋放TNF-α(腫瘤壞死因子-a)、IL-6等炎性介質產生炎癥反應,因此IL-1受體抑制劑適用于一些不能耐受傳統的抗痛風藥的人群。特點:是一類新型且高效的抗急性痛風藥物。IL-1在急性痛風發作的過程中起了重要作用,此類藥物成本昂貴,預防給藥方式的局限性,這類藥物的研發可行性受到了質疑。當前31頁,總共63頁。IL-1抑制劑阿那白滯素:由美國Amgen公司研制開發,于2001年11月在美國上市。屬于非糖基化的IL-1β受體拮抗劑。與天然的人IL-1β受體拮抗劑的結構相比阿那白滯素的N-末端多出一個蛋氨酸,可與IL-1β受體競爭性結合,阻斷IL-1β信號傳遞,降低炎癥反應的發生和疼痛,用于使用別嘌醇治療后痛風復發的患者。當前32頁,總共63頁。IL-1抑制劑人抗白介素-1β單克隆抗體:FDA批準了諾華公司Ilaris(人抗白介素-1β單克隆抗體)用于治療兒童與成人的一種罕見的致命性的自體發炎性疾病——冷吡啉相關的周期性綜合征(CAPS)。本品可快速并且選擇性地拮抗IL-1β受體,現已進入防治痛風急性發作的臨床‖期試驗,而且患者有更好的耐受性。報道研究也表明人抗白介素-1β單克隆抗體對痛風的急性發作有良好的治療作用[1]。利納西普:已經在急性痛風患者中進行研究。Soa,DeMeulemeesterM,ShamimT,etal.Canakinumab(ACZ885)vs.triameinoloneacetonidefortreatmentofacuteflaresandpreventionofrecurrentflaresingoutyarthritispatientsrefractorytoorcontraindicatedtoNSAIDsand/orcolchicine[J].ArthritisRheum,2009,60(6):195-198.

當前33頁,總共63頁。藥物治療間歇期和慢性期1、2、4、抑制尿酸生成藥促尿酸排泄藥堿性藥物3、新型降尿酸藥當前34頁,總共63頁。藥物治療宗旨:長期有效地控制血尿酸水平。治療目標:使血尿酸<6mg/dL,以減少或清除體內沉積的MSU晶體。

ACR:尿酸應降至<357μmol/L(6mg/dL),一般應<297.5μmol/L(5mg/dL)對所有痛風患者降尿酸目標是血尿酸<357μmol/L,對于有痛風石的患者,應該降至297.5μmol/L以下。當前35頁,總共63頁。注意事項:降尿酸藥物均應在急性發作平息至少2周后,從小劑量開始,逐漸加量。根據降尿酸的目標水平在數月內調整至最小有效劑量并長期甚至終身維持。單一藥物療效不好、血尿酸明顯升高、痛風石大量形成時可合用2類降尿酸。在開始使用降尿酸藥物同時,服用低劑量秋水仙堿或NSAIDs至少1個月,以起到預防急性關節炎復發的作用。藥物治療當前36頁,總共63頁。抑制尿酸生成藥作用機制:通過抑制黃嘌呤氧化酶(XO),阻斷次黃嘌呤、黃嘌呤不能轉化為尿酸,其本身在人體內逐漸氧化,生成易溶于的異黃嘌呤經尿排出,從而降低血尿酸水平。用于原發性及繼發性高尿酸血癥,尤其是尿酸產生過多型或不宜使用促尿酸排泄藥者。目前我國這類藥物只有別嘌醇一種。當前37頁,總共63頁。別嘌醇用法:成人初始計量一次50mg,一日1-2次,每周可遞增50-100mg,至一日200mg-300mg,分2-3次服用,一日最大計量不得大于600mgCcr<60ml/min,別嘌醇推薦計量為50-100mg/日Ccr<15ml/min,禁用當前38頁,總共63頁。ACR:別嘌醇的起始劑量不應超過100mg/d,中、重度CKD患者應從更小劑量(50mg/d)開始,然后逐漸增加劑量,找到適合的維持劑量。維持劑量可超過300mg/d,甚至在CKD患者中也可超過此劑量。對于服用劑量大于300mg/d的患者,應該注意瘙癢、皮疹和肝酶增高,可盡早發現嚴重藥疹。注意:別嘌醇的使用應該從小劑量開始,可以減少誘發痛風發作的可能;別嘌醇相關的嚴重藥疹與藥物劑量相關。別嘌醇當前39頁,總共63頁。不良反應:胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓抑制等,應予監測。大約5%患者不能耐受。偶有嚴重的超敏反應綜合征,表現為高熱、嗜酸細胞增高,毒性上皮壞死及剝脫性皮炎、進行性肝腎功能衰竭,甚至死亡。腎功能不全會增加不良反應風險。應根據腎小球濾過率減量使用。部分患者在長期用藥后產生耐藥性,使療效降低。別嘌醇當前40頁,總共63頁。促尿酸排泄藥作用機制:

通過抑制腎小管重吸收,增加尿酸排泄,從而降低血尿酸。主要用于尿酸排泄減少型,以及對別嘌醇過敏或療效不佳者。

由于這類藥物可使尿中尿酸含量增高,一般慎用于存在尿路結石或慢性尿酸鹽腎病的患者。急性尿酸性腎病禁用。在用藥期間,特別是開始用藥數周內應堿化尿液并保持尿量。腎功能異常影響其療效。當前41頁,總共63頁。當前42頁,總共63頁。作用機制:丙磺舒主要通過抑制腎小管對尿酸的再吸收而促進尿酸排泄。劑量:從小劑量開始,初用劑量為0.25g,每日2次,2周內可增至0.5g,每日3次,最大日劑量≤2g。注意事項:在使用此類藥物時,不宜與水楊酸、噻嗪類利尿藥、呋塞米、利尿酸等抑制尿酸排泄的藥物同用。使用本類藥物期間要多飲水,堿化尿液。不良反應:有胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、一過性肝酶升高及粒細胞減少。對磺胺過敏者禁用。丙磺舒當前43頁,總共63頁。苯磺唑酮概述:又名硫氧唑酮,苯磺保泰松,為保泰松的衍生物。強力抑制腎小管對尿酸的重吸收的作用,從而促進尿酸的排泄。一次服藥作用持續10小時。適用于慢性痛風、痛風性關節炎。劑量:初始劑量50mg,每日2次,漸增至100mg,每日3次.每日最大劑量600mg。和苯磺酸合用有協同的療效。不良反應:有胃腸道癥狀、皮疹、粒細胞減少,偶見腎毒性反應。本品有輕度水鈉潴留作用,對慢性心功能不全者慎用。當前44頁,總共63頁。作用機制:具有抑制腎小管對尿酸的再吸收作用因而降低血中尿酸濃度。用量:強有力的排尿酸藥,口服易吸收,其代謝產物為有效型。初始劑量25mg/d,漸增至50-100mg,每日1次。根據血尿酸水平調節至維持劑量,并長期用藥。本品可用于輕、中度腎功能不全,但腎小球率過濾<20ml/min時禁忌。不良反應:較少,包括胃腸道癥狀(如惡心、嘔吐、胃內飽脹感和腹瀉等現象)、皮疹、腎絞痛、粒細胞減少等,罕見嚴重的肝毒性作用。苯溴馬隆當前45頁,總共63頁。ACR:指南對中國廣泛使用的苯溴馬隆未被推薦。主要原因是美國曾發現服用苯溴馬隆后導致肝功能衰竭,因此該藥被美國FDA禁止使用,目前美國市場已無供應。另外一個原因是美國人群中HLA-B*5801陽性率明顯低于一些亞裔人群,在亞裔人群中易發生的別嘌醇相關的嚴重藥疹并不多見,因此有條件將別嘌醇作為首選藥物。苯溴馬隆當前46頁,總共63頁。簡述:由Ardea生物科學公司研制,是一種在研用于治療痛風的增加尿酸排泄口服藥。作用機制:抑制腎臟近端小管尿酸轉運子URAT1(是一個重要的腎臟尿酸鹽轉運體),目前正處于臨床II期研究階段。特點:不良反應少、使用安全等優點。RDEA594當前47頁,總共63頁。新型降尿酸藥:

國外一些新型降尿酸藥物已用于臨床或正在進行后期的臨床觀察,預計不久將在我國使用。主要有奧昔嘌醇、非布索坦、尿酸酶等藥物治療當前48頁,總共63頁。奧昔嘌醇藥理作用:本藥為黃嘌呤氧化酶抑制藥,是別嘌醇主要的活性代謝物,通過抑制黃嘌呤氧化酶而減少尿酸的生成,降低血漿和尿中的尿酸濃度。適應癥:高尿酸血癥,對別嘌醇耐受不良者的痛風發作有效(國外資料)。特點:本藥作用較別嘌醇稍弱,不良反應相對較少。適用于部分對別嘌醇過敏的患者,然而二者之間仍存在30%左右的交叉反應。當前49頁,總共63頁。非布索坦概述:由日本Teijin制藥公司研制開發,于2008年5月在歐盟首次獲得批準,用于治療高尿酸血癥和痛風。2009年2月又獲美國FDA批準,用于長期治療慢性痛風。作用機制:這是一種分子結構與別嘌醇完全不同的非嘌呤類降尿酸藥物,特異性抑制氧化型及還原型XO,因而其降低尿酸的作用強大、持久,用于治療痛風的慢性高尿酸血癥。適用于別嘌醇過敏的患者。當前50頁,總共63頁。非布索坦優點:非布索坦是近年上市的新型XOI,其降尿酸作用與別嘌醇相當或略優,研究表明該藥物導致的藥疹明顯低于別嘌醇。本品同時在肝臟代謝和腎臟清除,不完全依賴腎臟排泄,因此可用于輕中度腎功能不全者。缺點:目前非布索坦在中國尚未上市,即便在美國和歐洲各國,藥價依然非常昂貴,該藥和別嘌醇同時被選為首選降尿酸藥物,顯然只是出于臨床療效的考慮,并未考慮藥物經濟學因素。不良反應:主要有肝功能異常,其他有腹瀉、頭痛、肌肉骨骼系統癥狀等,大多為一過性輕中度反應。非布索坦誘發甲狀腺功能異常的情況也已被發現,機制不明。當前51頁,總共63頁。尿酸氧化酶簡述:尿酸氧化酶能催化尿酸成水溶性易被腎臟排泄的尿囊素,由于人類體內缺乏尿酸酶基本無法實現這一轉化過程,容易發生高尿酸血癥或痛風。特點:補充尿酸氧化酶是治療高尿酸血癥的又一策略。生物合成的尿酸氧化酶從這一機制來降低血尿酸。當前52頁,總共63頁。藥物治療進展痛風治療新藥:

當前53頁,總共63頁。重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(拉布立酶)作用機制:是由SanofiSynthelabo公司研發的重組尿酸氧化酶,是一種黃曲霉尿酸酶,可以直接分解體內過多的尿酸,快速降低血清中尿酸水平,而且能溶解痛風石,效果優于別嘌醇,更適用于不耐受常規療法的患者。特點:在國外進行的臨床對照試驗表明拉布立酶對高尿酸血癥有顯著治療作用。是痛風降尿酸治療的新選擇。于2001年6月在英國和德國首次上市,2002年7月經美國FDA核準上市,已用于高尿酸血癥、難治性痛風和腫瘤溶解綜合征。一般1000U?d-1肌注或靜脈滴注。目前歐美僅批準治療腫瘤溶解綜合征。

該藥為生物制劑,價格昂貴,半衰期短,需頻繁給藥,其可能導致的過敏、耐藥是生物制劑的共同特點,因此被推薦為二線藥物。當前54頁,總共63頁。聚乙二醇化重組尿酸氧化酶:特點:是通過對尿酸酶進行聚乙二醇(PEG)修飾,延長尿酸酶半衰期,維持其穩定性從而降低血清中尿酸的含量,治療高尿酸血癥。快速、強力的降低血尿酸療效,主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風,特別是腫瘤溶解綜合征患者。本品的其他不良反應有待長期觀察。尿酸氧化酶當前55頁,總共63頁。堿性藥物概述:尿中的尿酸存在非離子化(即游離尿酸)和離子化(即尿酸鹽)2種形式。尿酸為弱有機酸,在堿性環境中可轉化為溶解度更高的尿酸鹽,堿化尿液可以使尿酸結石溶解,利于腎臟排泄,減少尿酸沉積造成的腎臟損害。在降尿酸治療的同時堿化尿液,特別是在開始服用促尿酸排泄藥期間,使尿PH保持在最為合適。同時保持尿量。當前56頁,總共63頁。堿性藥物碳酸氫鈉片:口服每次0.5~2.0g,每日3次。由于本品在胃中產生CO2,增加胃內壓。常見噯氣、腹脹等癥狀,也可加重胃潰瘍;長期大量服用,可引起堿血癥及電解質紊亂,充血性心力衰竭、水腫,腎功能不全者慎用。枸櫞酸鉀鈉合劑:

Shohi溶液(枸櫞酸鉀140g,枸櫞酸鈉98g,加蒸餾水至1000m1),每次10-30ml,每日3次。此外也可選用枸櫞酸鉀鈉顆粒劑、片劑等。當前57頁,總共63頁。腎臟病變的治療:痛風相關的腎臟病變均是降尿酸藥物治療的指征,應選用別嘌醇,同時均應堿化尿液并保持尿量。慢性尿酸鹽腎病如需利尿時,避免使用影響尿酸排泄的噻嗪類利尿劑及呋塞米、利尿酸等,其他處理同慢性腎炎。對于尿酸性尿路結石,經過合理的降尿酸治療,大部分可溶解或自行排出。對于急性尿酸性腎病這一急危重癥,迅速有效地降低急驟升高的血尿酸,除別嘌醇外,尿酸酶的使用是正確選擇,其他處理同急性腎功能衰竭。相關疾病當前58頁,總共63頁。相關疾病在選擇降脂藥、降壓藥時,應優先選擇這些藥物,但不主張單獨用于痛風的治療,而可與XOI合并使用。其中對非諾貝特、氯沙坦研究較多。①降脂

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