目錄一、糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制及甲基強(qiáng)的松龍?zhí)攸c(diǎn)二、GCs的藥理作用三、GCs在部分疾病中的應(yīng)用四、GCs使用基本準(zhǔn)則當(dāng)前1頁，總共49頁。一、糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制及甲基強(qiáng)的松龍?zhí)攸c(diǎn)糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）基本結(jié)構(gòu)為甾核（類固醇），非常簡(jiǎn)單，但作用譜十分廣泛，為什么？當(dāng)前2頁，總共49頁。糖皮質(zhì)激素快速起效的藥理學(xué)機(jī)理經(jīng)典機(jī)制——基因組機(jī)制(genomicmechanism)胞內(nèi)受體(intracellularglucocorticoidreceptor,iGR)需要數(shù)日或周起效非經(jīng)典機(jī)制——非基因組機(jī)制(non-genomicmechanism)膜受體(membraneglucocorticoidreceptor,mGR)介導(dǎo)的特異性作用快速起效,可在數(shù)分鐘內(nèi)產(chǎn)生臨床效應(yīng)當(dāng)前3頁，總共49頁。激素通過膜受體的非經(jīng)典機(jī)制途徑當(dāng)前4頁，總共49頁。當(dāng)前5頁，總共49頁。-7-常用GCs藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)比較短效中效長(zhǎng)效外用當(dāng)前6頁，總共49頁。常用糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA抑制特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲潑尼龍當(dāng)前7頁，總共49頁。長(zhǎng)效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod常用糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA抑制特性比較當(dāng)前8頁，總共49頁。HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3F地塞米松OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲強(qiáng)龍CH3當(dāng)前9頁，總共49頁。6-甲基強(qiáng)的松龍（甲潑尼龍）分子結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021糖皮質(zhì)激素活性增強(qiáng)鹽皮質(zhì)激素活性減弱HPA軸抑制弱無氟，肌毒性少肺組織等濃度增加6-甲基強(qiáng)的松龍當(dāng)前10頁，總共49頁。二、GCs的藥理作用及甲基強(qiáng)的松龍?zhí)攸c(diǎn)

1.抗炎作用感染或非感染因素激活趨化因子刺激PMN炎癥介質(zhì)（急性）血管通透性增強(qiáng)局部組織充血水腫炎細(xì)胞侵潤(rùn)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（慢性）炎癥介質(zhì)膠原物質(zhì)增多纖維組織增生[組胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-α、IL-1、4、13]NCFLCFECF[TNF-α、IL-1~6IL-8、生長(zhǎng)因子]阻斷趨化因子、阻斷刺激降低黏附、穩(wěn)定溶酶體膜、阻斷釋放阻斷合成抑制釋放降低活性抑制擴(kuò)張、降低通透性、抑制成纖維細(xì)胞和膠原成分當(dāng)前11頁，總共49頁。2.免疫抑制作用

抑制吞噬細(xì)胞的吞噬活動(dòng)，降低巨噬細(xì)胞對(duì)抗原或異物的處理能力抑制T淋巴細(xì)胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子釋放抑制各種介質(zhì)，減輕免疫-變態(tài)反應(yīng)所致的損傷可抑制抗體的合成或促進(jìn)抗體的溶解可抑制補(bǔ)體生成，降低其粘附性，從而抑制抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)當(dāng)前12頁，總共49頁。3.抗毒素和抗休克作用高濃度時(shí)有顯著的抗毒素作用，可保護(hù)機(jī)體受細(xì)菌內(nèi)毒素的攻擊，但它不能中和內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?zé)o保護(hù)作用減少內(nèi)源性致熱原的釋放，降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的敏感性有人認(rèn)為它對(duì)痙攣的血管有解痙作用，改善微循環(huán)，且對(duì)心臟有直接增加收縮力的作用4.對(duì)某些細(xì)胞的調(diào)亡作用

當(dāng)前13頁，總共49頁。甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍）起效迅速

達(dá)峰時(shí)間(分鐘)起效時(shí)間(小時(shí))肺部檢測(cè)到時(shí)間(分鐘)甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍)

151-2hr＜20氫化可的松

606hr地塞米松

60(磷酸鹽)480(醋酸鹽)

180當(dāng)前14頁，總共49頁。0102030405060708002.557.51012.515強(qiáng)的松龍甲強(qiáng)龍血漿藥物濃度ng/尿液藥物濃度ug治療濃度的甲強(qiáng)龍，支氣管肺泡內(nèi)藥物濃度是等劑量強(qiáng)的松龍藥物濃度的5倍Vichyanond,1989支氣管肺泡灌洗液中藥物濃度ng/尿中藥物濃度ug肺部分布當(dāng)前15頁，總共49頁。甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍）治療具有良好的安全性**括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為病人百分?jǐn)?shù)當(dāng)前16頁，總共49頁。甲強(qiáng)龍：最佳的療效、安全比當(dāng)前17頁，總共49頁。起效迅速，靜脈給藥5分鐘內(nèi)即達(dá)血藥濃度峰值與糖皮質(zhì)激素受體親和力最強(qiáng)，藥物的有效治療濃度高抗炎作用強(qiáng)，為氫化可的松的5倍血漿半衰期適中，體內(nèi)不蓄積，減少全身副作用的發(fā)生，對(duì)HPA軸抑制弱短程大劑量沖擊治療其副作用與安慰劑相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留少可隔天使用(Alternate-daytherapy,ADT)劑量調(diào)整方便(藥品分割線）甲強(qiáng)龍:全球處方量第一的糖皮質(zhì)激素當(dāng)前18頁，總共49頁。三、GCs在部分疾病中的應(yīng)用中華醫(yī)學(xué)會(huì)《哮喘防治指南》還指出：－地塞米松由于血漿和組織中半衰期較長(zhǎng)，對(duì)HPA軸抑制時(shí)間長(zhǎng)，故應(yīng)盡量避免使用1.當(dāng)前19頁，總共49頁。激素是最有效的控制氣道炎癥的藥物。給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用等。吸入為首選途徑。口服給藥：適用于中度哮喘發(fā)作、慢性持續(xù)哮喘吸入大劑量吸入激素治療無效的患者和作為靜脈應(yīng)用激素治療后的序貫治療。一般使用半衰期較短的激素（如潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍等）。地塞米松因?qū)PA抑制作用大，不推薦長(zhǎng)期使用。嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時(shí)，應(yīng)經(jīng)靜脈及時(shí)給予琥珀酸氫化可的松（10～20mg/kg.d）或甲潑尼龍（2～4mg/kg.d）。無激素依賴傾向者，可在短期（3～5d）內(nèi)停藥；有激素依賴傾向者應(yīng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量。我國支氣管哮喘防治指南（2008）

當(dāng)前20頁，總共49頁。甲潑尼龍劑量對(duì)肺功能的改善作用治療時(shí)間(天)P<0.01(與治療前相比)**********高、中劑量組FEV1改善在50%以上0123天FEV1改善率當(dāng)前21頁，總共49頁。靜脈應(yīng)用甲潑尼龍治療支氣管哮喘發(fā)作的優(yōu)勢(shì)達(dá)峰快—15分鐘即達(dá)血漿峰值濃度起效迅速—1小時(shí)即可發(fā)揮療效鹽皮質(zhì)激素作用弱肺臟的親和力強(qiáng)HPA抑制時(shí)間短—短期使用對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能無顯著影響快速緩解支氣管痙攣及水腫—改善通氣顯著減少哮喘的復(fù)發(fā)率、住院率、節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用 當(dāng)前22頁，總共49頁。輕度哮喘強(qiáng)的松1mg/kg.d×5-7天甲強(qiáng)龍0.5-1mg/kg.d×5-7天中、重度哮喘－甲強(qiáng)龍靜脈使用1mg~2mg/kg.dBid×2~3天癥狀改善后改口服0.5-1mg/kg.dBid×5~7天－琥珀氫化可的松5~10mg/kg.dbid×2~3天危重度哮喘－甲強(qiáng)龍靜脈使用2~4mg/kg.dq6~8h使用2~3天癥狀改善后改口服治療：1mg~2mg/kg.d/天×7~10天－琥珀酸氫化可的松5~10mg/kg.dq6~8h×2~3天全身性糖皮質(zhì)激素

治療哮喘急性發(fā)作的推薦劑量當(dāng)前23頁，總共49頁。ARDS2.當(dāng)前24頁，總共49頁。ARDS的主要治療方法針對(duì)病因治療（需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素）呼吸支持治療體液管理藥物治療：腎上腺皮質(zhì)激素治療（全身和局部的炎癥反應(yīng)是ALI/ARDS發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制）

當(dāng)前25頁，總共49頁。大量基礎(chǔ)與臨床研究已證實(shí)甲強(qiáng)龍對(duì)ARDS的作用

降低肺毛細(xì)血管通透性，減少滲出；

減輕肺間質(zhì)水腫和透明膜形成所致的彌散障礙；

增加肺表面活性物質(zhì)，降低肺表面張力；

減少肺泡萎陷所致的肺內(nèi)分流；

抑制肺泡上皮和巨噬細(xì)胞，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；

降低各種促炎細(xì)胞因子水平。當(dāng)前26頁，總共49頁。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)機(jī)問題

目前大多主張?jiān)诓〕讨型砥诜伍g質(zhì)纖維化階段應(yīng)用

ALI/ARDS早期應(yīng)用不能改善預(yù)后

但目前仍有推薦早中期就應(yīng)用當(dāng)前27頁，總共49頁。甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍）

長(zhǎng)療程治療對(duì)難治性ARDS的療效背景：目前尚無能顯著改善ARDS病程的有效藥物，ARDS的病死率仍在50%以上。目的：確定長(zhǎng)療程甲強(qiáng)龍治療對(duì)難治性ARDS患者肺功能及病死率的影響。設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。地點(diǎn)：4個(gè)醫(yī)學(xué)中心的內(nèi)科監(jiān)護(hù)病房（MICU）。參加者：24例重癥ARDS患者，呼吸衰竭第7天時(shí)肺損傷評(píng)分（LIS）無改善者。Madura1998當(dāng)前28頁，總共49頁。甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍)

長(zhǎng)療程治療對(duì)難治性ARDS的療效藥物干預(yù)：16例患者接受甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍)治療，8例接受安慰劑。甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍)的起始劑量為每天2mg/kg，連續(xù)用藥32天。主要預(yù)后指標(biāo)：主要預(yù)后指標(biāo)為肺功能改善率及病死率，次要預(yù)后指標(biāo)為MODS及院內(nèi)感染情況。結(jié)果：治療組肺損傷明顯改善，病死率12%

對(duì)照組病死率62%Madura1998當(dāng)前29頁，總共49頁。當(dāng)前30頁，總共49頁。甲基強(qiáng)的松龍（甲強(qiáng)龍）具有良好的安全性當(dāng)前31頁，總共49頁。甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍)

長(zhǎng)療程治療對(duì)難治性ARDS的療效研究表明，長(zhǎng)療程甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍)可改善難治性ARDS患者的肺損傷和MODS評(píng)分并降低病死率。當(dāng)前32頁，總共49頁。甲強(qiáng)龍治療ARDS的條件應(yīng)有明顯ALI證據(jù)且FiO2≥50%無明顯感染應(yīng)于7天后開始，不宜超過28天無潰瘍病史或活動(dòng)性上消化道出血不宜使用的情況需進(jìn)行皮膚移植的燒傷妊娠患者AIDS準(zhǔn)備撤除生命支持者M(jìn)eduriGU,HeadleyAS,GoldenE,etal.JAMA.1998;280:159-165當(dāng)前33頁，總共49頁。ALI/ARDS診斷和治療指南（2006草案）中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)糖皮質(zhì)激素既不能預(yù)防ARDS的發(fā)生，對(duì)早期ARDS也沒有治療作用。對(duì)于過敏原因?qū)е碌腁RDS病人，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素經(jīng)驗(yàn)性治療可能有效。感染性休克并發(fā)ARDS的病人，如合并有腎上腺皮質(zhì)功能不全，可考慮應(yīng)用替代劑量的糖皮質(zhì)激素。當(dāng)前34頁，總共49頁。持續(xù)的過度炎癥反應(yīng)和肺纖維化是導(dǎo)致ARDS晚期病情惡化和治療困難的重要原因。糖皮質(zhì)激素能抑制ARDS晚期持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)，并能防止過度的膠原沉積，從而有可能對(duì)晚期ARDS有保護(hù)作用。對(duì)于治療一周后未好轉(zhuǎn)的ARDS病人，糖皮質(zhì)激素治療組的病死率明顯低于對(duì)照組，感染發(fā)生率與對(duì)照組無差異，高血糖發(fā)生率低于對(duì)照組。ARDS發(fā)病>14d應(yīng)用糖皮質(zhì)激素明顯增加病死率，對(duì)于晚期ARDS患者不宜常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。甲基強(qiáng)的松龍2mg/kg.d，分四次iv，14d后減量。當(dāng)前35頁，總共49頁。肺間質(zhì)性疾病—毛細(xì)支氣管炎3.當(dāng)前36頁，總共49頁。毛支不同與其他感染性肺炎。部分表現(xiàn)為閉塞性毛支。

發(fā)病與特異體質(zhì)、遺傳因素有關(guān)，IgE多升高。1/3病人發(fā)展為哮喘。一般在急性發(fā)作期用激素能緩解癥狀，甲強(qiáng)龍2～4mg/kg.d,3～5天。

配合應(yīng)用普米克、萬托林霧化，適當(dāng)增加液體補(bǔ)充。有條件的應(yīng)用丙種球蛋白。當(dāng)前37頁，總共49頁。對(duì)GCS治療有效的疾病一、呼吸系統(tǒng)疾病哮喘、毛支、ARDS、過敏性肺炎，肺含鐵血黃素沉著癥。二、結(jié)締組織疾病風(fēng)濕、類風(fēng)濕、SLE、皮肌炎三、血管炎性疾病過敏性紫癜、滲出性多形性紅斑、大動(dòng)脈炎四、泌尿系統(tǒng)疾病腎病、間質(zhì)性腎炎、Goodpasture綜合癥當(dāng)前38頁，總共49頁。對(duì)GCS治療有反應(yīng)的疾病五、血液系統(tǒng)疾病自身免疫性溶血、ITP、再障六、神經(jīng)系統(tǒng)疾病格林－巴利綜合癥、急性播散性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化七、其他膿毒性休克、肺水腫、心肌炎、結(jié)核性腦膜炎等當(dāng)前39頁，總共49頁。系指短時(shí)間內(nèi)靜脈注射大劑量皮質(zhì)激素進(jìn)行治療一般用甲基強(qiáng)的松龍10~30mg/kg溶于5％葡萄糖液中靜脈滴注，qd~Bid，用3~5d。沖擊療法當(dāng)前40頁，總共49頁。腎上腺糖皮質(zhì)激素的沖擊治療指征：危及生命的肺臟免疫性炎癥或損傷重癥彌漫性肺泡出血或血管炎重癥危及生命的哮喘，常規(guī)治療無效重癥迅速進(jìn)展的間質(zhì)性肺炎重癥SARS方法：甲潑尼龍（唯一可用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素）10-30mg/kg.d，連續(xù)三天當(dāng)前41頁，總共49頁。為什么甲強(qiáng)龍

是唯一可用于沖擊治療的激素類藥物激激素受體結(jié)合速率高于其它激素類5～10倍起起效時(shí)間快于各類激素藥物約1.5～2倍HHPA抑制作用弱水溶性強(qiáng)