T細胞的成熟激活和免疫功能第1頁/共102頁一、T細胞在胸腺中的成熟胸腺是T細胞分化成熟的主要場所。由于在一些無胸腺的個體中也發現存在少量成熟的T細胞，因此懷疑機體存在除胸腺外的其他組織，只是直到現在尚未搞清楚它的具體位置。另外，隨著年齡的老化，胸腺逐漸退化，功能也大為降低，這可能是由于記憶細胞有較長的存活時間（在人體內存活可達20年），以致對機體來說只需分化成熟少量的T細胞便可以維持，而退化的胸腺是足以勝任的。第2頁/共102頁T細胞的分化成熟要經過遷移和繁殖、分化和選擇的過程。在機體的T細胞庫中，除具有不同抗原特異性外，還有兩個基本特點：一是T細胞識別抗原要受到自身MHC分子的限制；二是成熟T細胞庫是自我耐受的，即它不能單獨識別自身MHC分子以及和自身MHC分子結合的自身抗原，因此不會對自身抗原產生應答。第3頁/共102頁1．T細胞的遷移和繁殖前T細胞是從骨髓中產生的，遷移到胸腺后，有些細胞受到刺激而生長，其他的死亡。這些存活下來的細胞發育成熟后，又遷移到血液和外周淋巴組織中去，成為有功能的T細胞。第4頁/共102頁不成熟的T細胞最早在胸腺中被檢出的時間，小鼠是在妊娠期中的第11天，人類是在妊娠期的第7~8周。開始分布在皮質，隨著T細胞的成熟而向髓質轉移，并從這里繼而離開胸腺進入外周組織。在胸腺中的T細胞又稱胸腺細胞。在胸腺皮質的發育階段中，T細胞開始表達TCR、CD4和CD8等重要分化抗菌素原和抗原受體。當胸腺細胞在到達髓質前，就有近95%以上的細胞死亡，這是T細胞克隆選擇的過程引起的。第5頁/共102頁隨著胸腺細胞的成熟，它們與胸腺中的非淋巴細胞的聯系越來越緊密。這些細胞是：胸腺上皮細胞、從骨髓而來的巨噬細胞以及樹突狀細胞。最外層的胸腺皮質上皮細胞是護理細胞，它們在膜的內褶處，圍繞淋巴細胞，隨后便與深層皮質中的上皮細胞形成一個網狀結構，其周圍的淋巴細胞必須通過這個網狀結構才能達到髓質。樹突狀細胞存在于皮質和髓質交接處和髓質中，巨噬細胞主要存在于髓質。淋巴細胞通過與這些細胞的相互作用達到成熟和遷移。第6頁/共102頁非淋巴細胞產生的兩種類型的分子，對T細胞的成熟是至關重要的。一種是MHC分子，在皮質的巨噬細胞、上皮細胞以及樹突狀細胞表達高水平的Ⅱ類MHC分子，在骨髓的上皮細胞和樹突狀細胞表達Ⅰ類和Ⅱ類MHC分子，其中的巨噬細胞表達高水平的Ⅰ類MHC分子。另一種是由上皮細胞產生的胸腺激素，如胸腺素、胸腺蛋白、胸腺九肽和胸腺體液因子等，這些激素促進T細胞的繁殖和成熟。目前臨床上已應用胸腺激素以提高T細胞的應答能力，改善機體的細胞免疫功能，治療免疫缺陷疾病第7頁/共102頁2．T細胞的分化和選擇T細胞在胸腺中發育成熟的早期就表達TCR：CD3復合物，隨后表達其他輔助分子（包括CD4和CD8）。同時，T細胞逐漸分化為具有輔助化和細胞毒功能的不同亞群。第8頁/共102頁（1）T細胞受體（TCR）的表達在研究T細胞的個體發育中，根據胚胎的不同發育階段，利用表面表達分子的不同來了解T細胞的不同發育階段和T細胞的不同亞群，在這方面的成果多來自對胎鼠胸腺的研究。人的胎兒也有類似的過程。第9頁/共102頁在鼠胎發育的第11天，可首次在其胸腺中檢測到T細胞前體。它們表達CD44、Thy-1（小鼠特有的）、CD1（類似于Ⅰ類MHC分子），這些分子的功能還不了解，CD44可能在T細胞前體在胸腺遷移中起作用。在細胞上尚未表達TCR：CD3復合物時，它是各種不同亞群的T細胞的前體。第10頁/共102頁小鼠胚胎發育的第13~14天時（與人胎兒發育的第8~9周相對應）可測到TCR基因的第一次重排，并有γ和δ基因的參與。第14天出現γ、δ基因的全長mRNA轉錄產物，第14天或15天表面有CD3和γδ受體的復合物出現。編碼CD3的基因最初與γδ基因協同表達，并與γδ異二聚體結合，所以γδ受體在T細胞發育中是首先出現的TCR。第11頁/共102頁β鏈在第13或14天就出現D-J的無功能重排，但β鏈有功能的V-D-J重排及全長1.3kb的轉錄產物在第16天才檢測到。α鏈基因是在β鏈重排后的刺激下開始重排的，到第17天才產生有功能的轉錄產物。CD3和αβ受體的復合物于第17天首次發現，比γδ表達晚2天。繼而αβ受體的表達很快超過γδ受體，所以出生時，大多數表達TCR：CD3復合物的胸腺細胞都是αβ受體，90%的外周T細胞只表達αβ受體。第12頁/共102頁（2）CD4和CD8的表達CD4和CD8分子通常用于淋巴細胞分類及表示淋巴細胞的成熟次序。另外，這些分子可能在T細胞庫定型的選擇過程中起重要作用。根據CD4和CD8可把淋巴細胞分為四個類型：CD4-CD8-（雙負細胞）、CD4+CD8+（雙正細胞）、CD4+CD8-（單正細胞）和CD4-CD8+（單正細胞）。第13頁/共102頁胸腺皮質中最不成熟的細胞不表達CD4和CD8（這些雙負細胞在成體全部淋巴細胞中占5%）大部分（80%）迅速分裂，出現TCR基因重排

CD2分子也出現在大多數雙負細胞上。第14頁/共102頁雙負細胞的成熟是沿兩條路徑發展的，大多數開始表達CD4+和CD8+，形成雙正細胞，隨后形成兩個亞群的CD4+或CD8+的單正細胞。αβTCR基因的重排發生在雙正細胞由胸腺皮質到髓質的過程中，并形成TCR：CD3復合物。第15頁/共102頁鼠胎發育到第18天可檢測到αβTCR受體的CD4+、CD8-的單正細胞，它占全部細胞的12%，它已表現出“輔助”細胞的活性，隨之遷移到外周淋巴組織和循環系統中去，形成成熟的Ⅱ類MHC限制性的輔助性T細胞（TH）。第16頁/共102頁鼠胎發育到第19天，出現CD4-CD8+的單正細胞，它在成體占3%，具有裂解靶細胞的活性。從胸腺遷移到外周時，形成Ⅰ類MHC限制細胞毒T細胞（TC）。單正細胞表達TCRαβ異二聚體的水平高于雙正細胞。第17頁/共102頁第18頁/共102頁（3）T細胞的選擇所有的個體在它們的基因組中都含有全套TCR基因，這些基因可編碼識別許多不同的、與MHC分子結合在一起的抗原受體。。第19頁/共102頁每個個體都具有識別任何一種抗原的潛能，不同的TCR在不同克隆的T細胞表面表達之后，T細胞庫就會由兩個相互聯系的過程來修飾：T細胞庫受自身MHC限制，這種選擇稱為正選擇（positiveselection），又稱為胸腺教育（thymiceducation）。而負選擇（negativeselection）是除掉或鈍化與自身成分應答的克隆，以保證成熟的T細胞是自我耐受的。這些選擇是針對全部發育的T細胞群的，是通過生長或死亡來實現的。胸腺細胞表達TCR以后，才能進入選擇階段，并且正選擇可能先于負選擇第20頁/共102頁在正選擇過程中，要求TCR對外來抗原和MHC分子的雙重識別，這樣選擇的結果，那些不能結合外來抗原或不能與自身MHC結合（即自身MHC限制）的T細胞克隆死亡除去。在負選擇過程中是把TCR能與自身抗原-MHC復合物結合的胸腺細胞克隆除去，稱克隆刪除（clonaldeletion）或稱鈍化、克隆脫敏（clonalanergy）。經過負選擇，只有對外來抗原特異性的T細胞保留下來，形成了自我耐受。第21頁/共102頁一個胸腺細胞一旦表達了T細胞受體，它就再也不會改變其特異性，因此在T細胞個體發生中，MHC限制應該是作用于一群細胞，而不是單個細胞，這是外周T細胞存活及擴增的重要特點。正選擇可能是MHC分子與胸腺細胞上的TCR結合后激活細胞的結果。所有的T細胞必須表達可與MHC分子結合的TCR才能存活，T細胞在胸腺中的正選擇過程受MHC分子的限制，且不需外來抗原的存在。第22頁/共102頁正選擇的另外一個重要特點是CD4+細胞只受Ⅱ類MHC分子的限制，而CD8+細胞卻只受Ⅰ類MHC分子的限制。這一現象有人認為是CD4和CD8分子分別與Ⅱ類和Ⅰ類MHC分子結合，這種結合促進了胸腺細胞和表達MHC的上皮細胞的有效相互作用，繼而發育成熟為Ⅰ類MHC限制（CD8+細胞）和Ⅱ類MHC分子限制（CD4+細胞）的T細胞。第23頁/共102頁胸腺中的負選擇過程產生了自我耐受。自我耐受對于機體的健康是極為重要的。機體對自身抗原的耐受性是由于體內缺少對于這些自身抗原特異性的T、B淋巴細胞，或是它們不對自身抗原作出應答所致。現在了解到對自身蛋白質的耐受性在很大程度上歸因于T細胞的耐受，而其主要機制是對自身抗原應答的T細胞在胸腺中成熟時被刪除或被鈍化的負選擇結果。第24頁/共102頁最近的研究表明，有的自身抗原不是誘發特定的T細胞克隆的刪除，而是使這些T細胞永遠無反應或脫敏。但克隆刪除和克隆脫敏的效果是相同的，都是使機體不對自身抗原作出應答。第25頁/共102頁第26頁/共102頁二、T細胞的激活第27頁/共102頁T細胞對抗原-MHC復合物的應答包括一系列細胞生理生化過程，稱為“T細胞激活”過程?？乖?MHC復合物與TCR：CD3復合物結合后，產生胞內信號，可瞬時提高未受刺激T細胞中多個基因的轉錄水平，導致T細胞分裂和發揮免疫效應功能所必需的蛋白質暫時性的表達。T細胞對抗原刺激作出的功能性和分裂應答只持續很短一段時間，當抗原物質被消除后，這種應答迅速減弱。第28頁/共102頁T細胞的激活的特點：1、受MHC的限制，如前所述，CD4T細胞識別Ⅱ類MHC分子，CD8+細胞識別I類MHC分子。2、輔助分子在T細胞識別激活中起著重要作用。這些輔助分子是在T細胞表面存在一些跨膜蛋白，從不同途徑來調節免疫應答的，它們分布在靶細胞或抗原呈遞細胞的表面，與配基結合后，就加強了T細胞與靶細胞或抗原呈遞細胞的粘連作用，保證了TCR：CD3與多肽-MHC復合物結合的穩定性，從而促使T細胞的激活。還有些輔助分子把調節免疫功能的生化信號傳遞到T細胞的內部，發揮阻斷或激活T細胞的免疫應答。這些輔助分子包括：CD4、CD8、LFA-1、LVA、CD28、CD44、CD45、CD5、Thy-1、Ly-6等，第29頁/共102頁3、T細胞有效地激活還需要一個附加信號，它們作用于T細胞，稱為“共刺激信號”，或稱“共刺激分子”（costimulatormolecular）。單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等附屬細胞除作為抗原呈遞細胞外，還可以提供這種共刺激信號。此外，某些分裂素，如白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-6（IL-6）等，也都顯示出共刺激活性。第30頁/共102頁

共刺激分子的調節功能：A、當T細胞和MHC結合的抗原多肽相互作用時，共刺激信號可決定這種作用最終導致激活還是耐受。當TCR和抗原多肽結合時，若缺少共刺激信號，可引起T細胞對生長因子的作用呈現無反應性或隨后的抗原呈遞產生的脫敏作用。B、共刺激分子可以決定被抗原激活的T細胞分泌的細胞分裂素的性質，從而決定免疫應答的類型第31頁/共102頁T細胞的激活過程可以概括為以下相互聯系的幾個步驟：（1）早期的信號傳遞過程；（2）一系列不同基因的激活、轉錄和表達；（3）新的細胞表面分子的表達；（4）細胞分裂素的分泌；（5）誘導分裂活動。T細胞早期激活過程包括：產生胞內二級信使——激活蛋白質激酶——合成核的調控因子或使調控因子磷酸化——因子被激活——刺激基因轉錄等程序。第32頁/共102頁1．T細胞激活的早期信號傳遞當抗原被呈遞給T細胞，并與TCR：CD3結合后，膜和胞質會產生一系列反應，這些早期的信號反應與以后的T細胞激活效應——細胞分裂素的產生和細胞分裂是隨機地相關聯的。這些早期信號反應和其他非淋巴細胞（如肥大細胞、血小板、內分泌內皮細胞以及肌肉細胞等）受刺激原刺激而產生的反應極其相似。許多離子和生化物質的濃度在細胞內的增加，對于信號反應極為關鍵。這些離子和生化物質通常稱之為“二級信使”。早期激活的過程包括：質膜上的肌醇磷酯水解；胞內Ca2+濃度增加；膜上和胞質蛋白的磷酸化。第33頁/共102頁2．T細胞基因的轉錄活化及表達

TCR：CD3復合物與其配基結合后的幾分鐘之內，T細胞便開始一系列不同基因的轉錄和表達。這些基因的表達產物對繼發的激活過程是所必需的。這些基因的數量在70個以上，依照它們被激活的時間不同，可分為瞬時、早期和晚期基因。瞬時基因的轉錄無需蛋白質的合成，而早期和晚期基因需要蛋白質的合成。瞬時和早期基因在分裂前轉錄，而晚期基因在分裂后轉錄。激活T細胞的基因又可根據其蛋白質產物的功能分類，早期表達的基因有三類：細胞原癌基因、細胞分裂素基因和細胞分裂素受體基因。第34頁/共102頁（1）細胞原癌基因細胞原癌基因是細胞的正常基因，它的產物可分布于細胞的不同部位，調節細胞的生長和分化。它們之所以這樣命名，是因為如果這些基因過量表達或者基因發生突變以及病毒中的同源基因表達都會導致細胞的惡性轉化。TCR：CD3復合物與配基結合后，T細胞中許多原癌基因的轉錄子都會大大增加。第35頁/共102頁（2）細胞分裂素基因

T細胞分裂素基因的轉錄在TCR：CD3被刺激后4h之內大大增加，如IL-2基因的轉錄便是一例。IL-2對于大多數正常T細胞來說，是一種自體分泌的生長因子，所以其基因的轉錄調控對T細胞激活過程的細胞分裂是至關重要的。人類IL-2以及其他一些細胞分裂素（如γ-干擾素）的轉錄，在TCR受刺激后1h開始，它們轉錄水平的提高。

第36頁/共102頁（3）細胞分裂素受體基因

IL-2受體基因的轉錄是T細胞活化過程中的又一步驟，它對于由自身T細胞分泌的IL-2引發的應答反應是很重要的。IL-2和兩個膜上整合的受體蛋白（相對分子質量分別為55000和70000-750000）結合形成三分子復合物后，才能誘導T細胞的生長。第37頁/共102頁T細胞的增殖和分化過程：休止T細胞是處于G0期，當抗原-MHC和TCR：CD3結合后，細胞膜上磷酯酰肌醇的分解產物作為第二信使活化蛋白質激酶C和鈣依賴性的調鈣蛋白的蛋白激酶，催化蛋白質及酶的磷酸化，進而活化IL-2和IL-2受體基因，使細胞周期自G0期進入G1期，同時表達IL-2和IL-2R，促進細胞從G1后期經S期、G2期至M期，從而完成增殖周期。與此同時，分化出一部分T細胞，它們不再繼續增殖分化，而是成為免疫記憶性T細胞（TM）。這些記憶細胞一旦再次遇到相同的抗原，無須經過上述冗長的誘導期，很快地進入S、G2和M期，產生效應細胞，釋放淋巴因子，發揮細胞免疫效應。第38頁/共102頁三、T細胞的免疫功能—細胞免疫第39頁/共102頁機體的特異免疫應答是一個極為復雜的生物學過程，由淋巴細胞系統和單核吞噬細胞系統協同完成。這一過程人為地分為三個階段，即感應階段（inductivestage）、增殖分化階段（proliferativeanddifferentiationstage）和效應階段（effectivestage），也可將前二階段統稱為淋巴細胞的活化階段。第40頁/共102頁第41頁/共102頁1．T細胞免疫應答的三個階段（1）感應階段感應階段是指抗原呈遞細胞（包括巨噬細胞、樹突狀細胞、并指狀細胞、朗罕細胞和B淋巴細胞等）捕獲抗原，經胞內加工處理后，將抗原信息呈遞給淋巴細胞的階段。這個階段的特點是：第42頁/共102頁1、由抗原呈遞細胞（antigenpresentingcell,APC）攝取、加工和呈遞抗原。2、MHC分子的自身限制。3、T細胞受體具有雙重識別特性。4、共刺激信號的協同作用。5、外周淋巴組織是誘導免疫應答形成的場地。

第43頁/共102頁（2）增殖和分化階段休止的成熟的TH細胞的受體在識別抗原呈遞細胞呈遞的抗原、輔助分子和共刺激分子的協同作用下，接受抗原呈遞細胞分泌的細胞分裂素IL-1的刺激作用而開始活化，繼而IL-2基因和IL-2受體基因活化和表達，自體細胞分泌的IL-2與其受體結合，TH細胞達到完全活化，開始分裂和大量增殖。TH在此又分化出一部分記憶細胞。大部分分化成具有免疫效應的效應細胞。第44頁/共102頁（3）效應階段細胞免疫的免疫效應分別由兩個不同亞群來執行，即CD4細胞和CD8細胞。其中TH、TS細胞行使免疫調節功能，TH細胞可直接殺傷靶細胞，TDTH（遲發性超敏T細胞）產生遲發性超敏反應。

T細胞免疫的特點：它是以細胞形態（而非分布在全身的抗體分子）為標志去尋找入侵的病原微生物，一旦遇到，就在局部位置誘導炎癥反應，就地動員單核－巨噬細胞等周圍殺菌的吞噬細胞和改變血管通透性，使血液中的殺菌細胞和成分滲出，共同、迅速地消滅這些病原微生物。第45頁/共102頁2．T細胞的免疫功能機體免疫應答過程涉及多種免疫細胞和它們之間的相互作用，如M-TH、TH-B、TH-TC。當巨噬細胞等抗原呈遞細胞呈遞給TH細胞、激活TH細胞時，便是免疫細胞調節的啟動和免疫應答的開始。第46頁/共102頁活化的T細胞作用于吞噬細胞，便大大提高了巨噬細胞的游走吞噬和消化能力。當吞噬了不易被消化分解的胞內寄生的病原微生物（如結核桿菌）時，病原微生物便被有效地清除。第47頁/共102頁

由此可見，免疫細胞之間的關系是極為密切的。從功能的系統發生和個體發育來看，由非特異免疫進化發展到特異免疫，特異免疫的細胞免疫早于體液免疫發生。這種現象也許表明細胞免疫的核心地位，它既完善和強化了非特異免疫功能，又發展和控制了特異免疫有效性，使機體的免疫功能更為完善和有效。在免疫調節中，TH和TS細胞是一對關鍵性的調節細胞。免疫應答過程是處在這一對細胞的正負調節的動態平衡的控制下，使機體在抗感染、自我穩定和免疫監視等諸方面，始終處于正常的、穩定的和有效的狀態第48頁/共102頁第四節細胞因子

第49頁/共102頁細胞因子概述

一.細胞因子(cytokine，CK)的概念：

由細胞（免疫細胞、非免疫細胞）合成、分泌的，能影響其它細胞功能的具有生物活性的低分子量蛋白質或多肽的統稱。產生于天然免疫和特異免疫的效應階段，對免疫應答、炎癥反應進行介導和調節作用。

第50頁/共102頁

二.細胞因子的共同特性

1．多數為低分子量的多肽或糖蛋白

分子量：6～60KD,<200aa

存在形式：分泌型

組成：單體---大多數，如IL-2、IL-3、IL-4

IL-5、IFN-α；二聚體---同二聚體：IFN-

、IL-10

異二聚體：IL-12；三聚體---TNF。

第51頁/共102頁

2．合成、分泌特性：

(1)多源性；

(2)多向性；

(3)短時自限性分泌；

第52頁/共102頁

3．作用特性：

(1)高效性:10-12mol/L；

(2)主要為自分泌、旁分泌效應；

(3)非特異性、多效性及重疊性；

(3)拮抗性；

(4)雙重性；

(5)網絡效應；

(6)細胞因子與激素、神經肽和神經遞質共同

組成細胞間信號分子系統。

第53頁/共102頁第54頁/共102頁

細胞因子的種類與功能

---六大類（按功能分類）：

白細胞介素（interleukins，ILs）

干擾素(interferon，IFN)

腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)

趨化因子（chemokines）

生長因子（growthfactor，GF）第55頁/共102頁一.白細胞介素（interleukins，ILs）

能夠介導白細胞間及其他細胞間相互作用的細胞因子。1.IL-1(又稱淋巴細胞刺激因子)：

細胞來源：主要由活化的單核－巨噬細胞產生。存在形式：IL-1α和IL-1β。主要生物學功能：

局部低濃度－－免疫調節：

協同刺激APC和T細胞活化，促進B細胞增

殖和分泌抗體。

大量產生－－內分泌效應：

誘導肝臟急性期蛋白合成；引起發熱和惡病

質。

第56頁/共102頁2.IL-2(又稱T細胞生長因子,TCGF)：

細胞來源：主要由T細胞產生。

作用方式：以自分泌和旁分泌方式發揮效應。

主要生物學功能：

（1）活化T細胞，促進細胞因子產生；

（2）刺激NK細胞增殖，增強NK殺傷活性及產生

細胞因子，誘導LAK（淋巴因子激活殺傷細胞）細胞產生；

（3）促進B細胞增殖和分泌抗體；

（4）激活巨噬細胞。第57頁/共102頁第58頁/共102頁3.IL-4

細胞來源：主要由Th2細胞、肥大細胞及嗜堿性粒細胞產生。

主要功能：

（1）促Ｂ細胞增殖、分化；

（2）誘導IgG1和IgE產生；

（3）促進Th0細胞向Th2細胞分化；

（4）抑制Th1細胞活化及分泌細胞因子；

（5）協同IL-3刺激肥大細胞增殖等。第59頁/共102頁第60頁/共102頁第61頁/共102頁

4.IL-6：

細胞來源：主要由單核巨噬細胞、Th2細胞、

血管內皮細胞、成纖維細胞產生。

主要功能：

（1）刺激活化Ｂ細胞增殖，分泌抗體；

（2）刺激Ｔ細胞增殖及CTL活化；

（3）刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應；

（4）促進血細胞發育。第62頁/共102頁第63頁/共102頁

5.IL-10：

細胞來源：

主要Th2細胞和單核巨噬細胞產生。

主要功能：

（1）抑制前炎癥細胞因子產生；

（2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達；

（3）抑制T細胞合成IL-2、IFN-等細胞因子；

（4）可促進B細胞分化增殖。第64頁/共102頁第65頁/共102頁6.IL-12：

細胞來源：主要由單核-巨噬細胞、B細胞產生。

主要功能：

（1）激活和增強NK細胞殺傷活性及IFN-產生；

（2）促進Th0細胞向Th1細胞分化，分泌IL-2、IFN-；

（3）增強CD8+

CTL細胞殺傷活性；

（4）可協同IL-2誘生LAK細胞；

（5）抑制Th0細胞向Th2細胞分化和IgE合成。第66頁/共102頁

二.干擾素(interferon,IFN)：

1.分型---根據其來源、結構及生物學性質：

I型：IFN-α、IFN-β

細胞來源：

IFN-α：白細胞（主要為單核吞噬細胞）產生；

IFN-β：成纖維細胞產生（二者結合相同受體）；

主要誘生劑：病毒，polyI-C(人工合成雙股RNA)。

II型:IFN-

主要細胞來源：活化的Th1細胞、CD8+CTL和NK

細胞；

主要誘生劑：抗原或有絲分裂原。

第67頁/共102頁

2.主要生物學活性：

I型干擾素：

（1）抗病毒和抗腫瘤：

A.誘導宿主細胞產生抗病毒蛋白，干擾病毒復制；

B.增強NK細胞對病毒感染細胞和腫瘤細胞殺傷；

C.促進MHC-I類分子表達，增強CTL對病毒感染

細胞和腫瘤等靶細胞的殺傷。

（2）免疫調節：

與II型干擾素類似。第68頁/共102頁第69頁/共102頁II型干擾素：（1）免疫調節作用(主要)：

a.活化巨噬細胞；

b.促進APC(s)表達MHC-II類分子，提高抗原遞呈能力；

c.促進MHC-I類分子表達，增強NK細胞和CTL細胞的殺傷活性；

d.促進B細胞分化、增殖；

e.抑制Th2細胞分化及細胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用(與I型干擾素類似)。第70頁/共102頁第71頁/共102頁三.腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)：

根據來源和結構不同，可分為：

TNF-α、TNF-β

1．TNF-α

組成及分子量:同源三聚體,51KD。

細胞來源：

單核巨噬細胞（主要）；

T細胞、NK細胞和肥大細胞。

第72頁/共102頁主要功能：

低濃度---自分泌、旁分泌效應

（1）誘導炎癥反應：

a.使血管內皮細胞表達ICAM-1，促白細胞

聚集于炎癥局部；

b.刺激單核巨噬細胞等合成、分泌細胞因

子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，導

致炎性細胞浸潤和增強吞噬細胞的殺傷。

（2）促進MHC-I類分子表達，增強CTL對靶細

胞(如病毒感染細胞)的殺傷。

（3）殺傷腫瘤細胞：直接殺傷，引起組織出血

壞死。第73頁/共102頁

高濃度---內分泌效應

（1）引起發熱；

（2）協同IL-1、IL-6誘導肝細胞合成急性期蛋白；

（3）抑制骨髓造血干細胞的分裂；

（4）引起代謝紊亂，導致惡液質；

（5）介導內毒素致感染性休克。第74頁/共102頁2.TNF-β

又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-α的氨基酸序列為28%同源性，二者結合同一受體。

細胞來源：激活的T細胞。

生物學功能：

與TNF-α相似，在局部發揮效應。

與細胞表面LT-β形成復合物，發揮作用。第75頁/共102頁

四.集落刺激因子

(colony-stimulatingfactor，CSF)：

概念：

選擇性刺激造血干細胞分化發育成某一細胞譜系的細胞因子的統稱。

包括：

SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、

EPO、TPO、IL-3（multi-CSF)、IL-7等。第76頁/共102頁1.干細胞因子（stemcellfactor，SCF，又稱c-Kit配體）

存在形式：跨膜型、分泌型

細胞來源：骨髓基質細胞

生物學功能：

A.刺激多能造血干細胞發育；

B.刺激肥大細胞增殖。2.Flt3配體（Flt3ligand，FL）

存在形式：跨膜型、分泌型

細胞來源：基質細胞。

生物學功能：

刺激原始造血干細胞的增殖和分化。第77頁/共102頁3.粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)

細胞來源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內皮

細胞、成纖維細胞等。

生物學功能：

A.刺激骨髓各系前體細胞生長和分化；

B.刺激骨髓前體細胞向粒細胞和單核細胞分化。4.粒細胞集落刺激因子(G-CSF)

細胞來源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內皮細

胞、成纖維細胞等。

生物學功能：

A.刺激粒細胞前體細胞的分化成熟；

B.增強成熟粒細胞的吞噬殺傷功能，延長其存活時間。第78頁/共102頁5.巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）細胞來源：單核-巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞、內皮細胞、上皮細胞等。生物學功能：

A.刺激單核-巨噬細胞增殖分化；

B.延長單核-巨噬細胞存活時間，增強其功能。

6.紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）

細胞來源：腎小管周圍間質細胞。

生物學功能：促骨髓紅細胞前體分化為成熟紅細胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)

細胞來源：平滑肌細胞及內皮細胞。

生物學功能：刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。第79頁/共102頁第80頁/共102頁

五.趨化因子（chemokines）

概念：吸引白細胞向一定方向移行，也可刺激白細胞

活化的小分子蛋白。

按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族：

1.CXC亞族（α亞族）：

氨基端的兩個半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。

白細胞介素-８（IL-8）---為主要代表。

細胞來源：活化的單核-巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞和巨核細胞。

主要功能：趨化中性粒細胞，介導炎癥反應。第81頁/共102頁第82頁/共102頁

2.CC亞族(β亞族)---氨基端的兩個半胱氨酸相鄰。

MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)為主要代表。

細胞來源：活化的T細胞。

主要功能：趨化并活化單個核細胞（單核細胞和T細

胞）。

3.C亞族(γ亞族)---氨基端只含有一個半胱氨酸。

成員：lymphotactin-α和lymphotactin-β。

主要功能：趨化淋巴細胞。

4.CX3C亞族（δ亞族）---兩個半胱氨酸被三個氨基

酸隔開。

成員：Fractalkine。

主要功能：趨化淋巴細胞和巨噬細胞。第83頁/共102頁

六.生長因子（growthfactor，GF）

包括：

TGF-β(transforminggrowthfactor-β，

轉化生長因子-β)；

EGF(epithelialgrowthfactor，

表皮生長因子)；

FGF(fibroblastgrowthfactor，

成纖維細胞生長因子)；

NGF(nervegrowthfactor，

神經生長因子)；

PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，

血小板源性生長因子)；

VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，

血管內皮細胞生長因子)等。第84頁/共102頁TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）：

細胞來源：T、B細胞、巨噬細胞及腫瘤細胞等。

生物學功能（免疫抑制調節劑）：抑制T細胞增殖和細胞因子產生；抑制B細胞增殖和T細胞依賴性多克隆抗體的產生；抑制NK細胞活化和IL-2的LAK細胞誘導作用；抑制Mφ活化和前炎性細胞因子產生；抑制多種細胞增殖（如內皮細胞、上皮細胞和平滑肌細胞），但促成纖維細胞增殖，加速傷口愈合；某些腫瘤細胞分泌TGF-，可逃避免疫應答。第85頁/共102頁第86頁/共102頁細胞因子在B細胞的生長與分化中的功能第87頁/共102頁細胞因子受體家族及信號傳導機制

細胞因子受體為跨膜糖蛋白：

膜外區（細胞因子結合區）；

跨膜區（富含疏水性氨基酸區）；

胞質區（信號轉導區）。一.細胞因子受體家族（一）細胞因子受體家族分類

根據膜外區結構特征，分為五個家族：

1.免疫球蛋白超家族

結構特點：膜外區具有免疫球蛋白樣功能區。

成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體等。

第88頁/共102頁2.Ⅰ型細胞因子受體家族(造血因子受體家族)：

結構特點：膜外區近氨基端有二個不連續保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。

成員包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。3.Ⅱ型細胞因子受體家族(干擾素受體家族):

結構特點：膜外區近氨基端含有四個不連續保守半胱氨酸殘基。

成員包括：I型、II型IFN的受體。第89頁/共102頁4.Ⅲ型細胞因子受體家族(TNF/NGF受體家族)：

結構特點：膜外區富含半胱氨酸基序。成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及

CD40分子。5.趨化因子受體家族(G蛋白偶聯受體家族):

結構特點：含有7個疏水性跨膜區(-螺旋結構)，胞質區與G蛋白(結合GTP的蛋白)結合，將信號轉導入細胞內部。成員包括：CXCR---結合CXC型趨化因子（如IL-8）CCR---結合CC型趨化因子（如MCP-1）。第90頁/共102頁第91頁/共102頁（二）細胞因子受體肽鏈組成及共同信號鏈

1.肽鏈組成：

A.一條肽鏈---如EPO、G-CSF的受體及趨化因子受體家族成員；

B.二條肽鏈---如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等；

C.三條肽鏈---如IL-2及IL-15的受體。第92頁/共102頁2．共同信號鏈(或共同亞單位):

指不同細胞因子受體共用的一條相同的與信號轉導有關的肽鏈。

目前發現有三種共同亞單位：

γ鏈（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、