細菌耐藥與抗生素合理應用第一頁，共四十九頁，2022年，8月28日?細菌耐藥與抗生素選擇性壓力?耐藥時代的抗菌治療策略---優(yōu)化抗菌治療?抗生素政策第二頁，共四十九頁，2022年，8月28日細菌耐藥的形成耐藥基因自發(fā)突變基因轉移耐藥亞群的篩選抗生素選擇性壓力第三頁，共四十九頁，2022年，8月28日新的耐藥細菌突變XX抗菌藥物耐藥的發(fā)生醫(yī)療機構預防抗菌藥物耐藥行動耐藥細菌耐藥基因轉移敏感細菌第四頁，共四十九頁，2022年，8月28日耐藥菌株罕見xx耐藥菌株為主暴露于抗菌藥物

xxxxxxxxxx對抗菌藥物耐藥菌株的選擇醫(yī)療機構預防抗菌藥物耐藥行動第五頁，共四十九頁，2022年，8月28日抗生素導致細菌耐藥最主要：增加選擇性壓力次要：去阻遏突變不肯定（很少）：促進基因突變或耐藥質粒轉移第六頁，共四十九頁，2022年，8月28日抗生素選擇性壓力反映抗生素使用強度與耐藥菌株之間的宏觀關系美國每年抗生素處方1.6億份，用量2.5萬噸，50%為動物、農(nóng)業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)使用在2.75億人口中，平均每100人處方抗生素30份，用量達4.1公斤。大約有半數(shù)用藥不合理中國年產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸,除去出口,其余18萬噸在國內所有(醫(yī)療和農(nóng)業(yè)),人均消耗138克,是美國人的10倍(中國新聞周刊2009.3.30)???第七頁，共四十九頁，2022年，8月28日臨床抗生素不合理使用不確當?shù)念A防性使用無指征的治療性使用不必要的使用廣譜抗生素和聯(lián)合用藥缺少細菌學和藥敏知識的不確當經(jīng)驗性用藥缺少抗生素知識的不確當用藥選擇和給藥方案抗生素療程過長第八頁，共四十九頁，2022年，8月28日?細菌耐藥與抗生素選擇性壓力?耐藥時代的抗菌治療策略---優(yōu)化抗菌治療?抗生素政策第九頁，共四十九頁，2022年，8月28日抗菌治療的困境抗生素廣泛應用，選擇性壓力增加，耐藥率不斷上升；感染性疾病治療仍然依賴抗生素.但因耐藥,抗生素使用不斷升級和擴展，反過來進一步加重耐藥，形成惡性循環(huán)；感染性疾病病原學診斷特別是早期診斷仍很困難，明顯削弱了抗生素治療的靶向性；抗生素新藥開發(fā)減緩，事實上也不可能出現(xiàn)期待中的“萬能”藥物。第十頁，共四十九頁，2022年，8月28日合理用藥的定義（WHO,內羅畢,1995）病人接受的藥物切合其臨床需要，劑量確當，療程足夠，價格低廉第十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日抗生素合理使用在有明確指征下，選擇適宜藥物，并采用適當?shù)慕o藥途徑、劑量和療程，最大限度的發(fā)揮藥物的治療和預防作用，以達到殺滅病原體和(或)控制感染的目的，同時采用各種相應措施防止和減少各種不良反應的發(fā)生。(戴自英:實用抗菌藥物學，1992)第十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日抗生素應用:合理與優(yōu)化?

合理優(yōu)化

目標消除感染盡可能優(yōu)良的療效治愈患者避免和防止耐藥防止不良反應降低費用

依據(jù)

MICPK/PD第十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日優(yōu)化治療病原體覆蓋正確的劑量(PK/PD)及時初始治療正確的療程提高生存率影響初始治療的因素參考EurRespirRev2007;16:33修改?降階梯+第十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日降階梯策略:釋義?廣譜覆蓋以改善結局減少耐藥選擇性壓力平衡?不得已而為之又不得不為之妥協(xié)?經(jīng)驗性治療靶向治療辯證統(tǒng)一第十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日降階梯在臨床實踐中的應用降階梯(n=88)升階梯(n=61)不變(n=245)0601003050102040病死率%204080喹諾酮%調整抗生素的比例頭孢吡肟碳青霉烯哌拉/他唑KollefMH.Chest2006;129:1210-1218第十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日降階梯策略:目前臨床問題既有認識和執(zhí)行力度不足

認為違背“抗生合理應用素原則”受抗生素政策限制又有過度過治

過度覆蓋(“大萬能”)不敢降級

第十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日臨床上如何既充分覆蓋又提高靶向性?流行病學資料危險因素評估第十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日銅綠假單胞菌MRSA不動桿菌屬KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept2000VAP致病菌與經(jīng)驗性抗生素治療錯誤的比例第十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日意大利udine教學醫(yī)院：VAP經(jīng)驗性抗MRSA治療入住ICU>7d先期抗菌治療>65歲金葡攜帶涂片見G+球菌嚴重膿毒癥/膿毒癥休克≥2項：加入抗MRSA經(jīng)驗性治療CID2006;42:1764-71第二十頁，共四十九頁，2022年，8月28日通過評價危險因素，避免過度使用抗生素Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385**：3周內未住過院和10天內未用過抗菌藥物，不覆蓋銅綠假單胞菌第二十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日避免過度使用抗生素Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385與后來分離到的病原菌藥敏對照，區(qū)分為治療確當和不確當兩種，VAP相關病死率分別為10%（10/100）和27%（4/15）。經(jīng)驗性治療超廣譜抗生素36例中，15例為不確當治療。第二十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日避免過度使用抗生素Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385第二十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日聯(lián)合與單藥治療的隨機試驗?參加中心:美、加28個ICU.?病例數(shù):740例疑診VAP患者.?方法:美羅培南1.0q8h+環(huán)丙0.4q12hVs美羅培南1.0q8h?結果:d28病死率RR1.05;95%CI0.78-1.42;P=0.74住ICU時間住院總時間臨床和細菌學反應率NS細菌耐藥率艱難梭菌出現(xiàn)率?亞組分析(銅綠,不動,MDR-GNB)細菌清除率61.9%Vs29.9%,P=0.05臨床有效率NS?結論:1.低危難治性GNB:單藥與聯(lián)合治療結果相似;2.高危難治性GNB:聯(lián)合治療可以獲得較好細菌學和臨床療效.

WeisteinRA.2008JointICAAC/IDSA

抗GNB足夠覆蓋一定要聯(lián)合用藥嗎？第二十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日如何降階梯??責任病原體診斷明確

靶向治療→狹義降階梯微生物檢測真陰性

停藥治療反應很好

短程治療其他參考指標

CPISPCT第二十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日Figure：DurationofantibiotictherapyaccordingtoCPISEURRESPIRREV2007;16:43第二十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日短程治療減少耐藥795例6~59個月齡的門診兒童隨機試驗阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N＝398） 40mg/kg·d×10d（N=397）第28d鼻咽部PNSP

短程組24%（基線27％）標準組32％（基線26％）

OR0.77(95%CI0.60-0.97)P0.03結論：短程高劑量抗生素治療可作為一種干預措施，對減少耐藥菌傳播有意義。

JAMA2001;286:49-56第二十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日DennesenPJ等的研究27例VAP臨床和氣管吸引物培養(yǎng)的研究，全部接受合理和足夠的最初抗生素治療。腸桿菌科N＝14銅綠假單孢菌N＝7，金葡N＝6，流感N＝3，肺鏈N＝1所有臨床參數(shù)均在開始治療6天之內顯著改善；流感和肺鏈全部清除，而腸桿菌科細菌、銅綠、金葡持續(xù)，盡管體外藥敏顯示敏感。新的獲得性定植，特別是銅綠和腸桿菌科細菌定植出現(xiàn)治療的第2W提示：大多數(shù)VAP有效抗生素治療療效在最初6天內，新的定植出現(xiàn)在第2W，成為VAP復發(fā)的前奏。

AJRCCM2001;163:1371第二十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日VAP=ventilator-associatedpneumonia.APACHE=AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation.DennesenPJ,etal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:1371-1375.ResolutionofInfectiousParametersinVAP27patientswithVAPReceived14daysofadequateantibioticsMeanAPACHEIIscore21.8±7.4DailyclinicalassessmentDailyquantitativeendotrachealaspiratecultures第二十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日NumberofPatientsWithPositiveCultureInitialOrganism024681012141603691215HaemophilusinfluenzaeandStreptococcuspneumoniaeStaphylococcusaureusEnterobacteriaceaePseudomonasaeruginosaDaysNo.ofPatientsAdaptedfromAmJRespirCritCareMed.2001;163:1374.第三十頁，共四十九頁，2022年，8月28日NumberofPatientsWithPositiveCultureNewOrganism0123456703691215Haemophilusinfluenzaeand

StreptococcuspneumoniaeStaphylococcusaureusEnterobacteriaceaePseudomonasaeruginosaDaysNo.ofPatientsAdaptedfromAmJRespirCritCareMed.2001;163:1374.第三十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日歐洲401例VAP抗生素治療療程的研究:累積存活率Chastre.JAMA200301020304050600.00.20.40.60.81.015-day8-day存活概率支氣管鏡檢查后天數(shù)%第三十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日42.1%62.3%020406080“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038在復發(fā)患者中多重耐藥菌的出現(xiàn)Chastre.JAMA2003%第三十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日?細菌耐藥與抗生素選擇性壓力?耐藥時代的抗菌治療策略---優(yōu)化抗菌治療?抗生素政策第三十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日合理的抗生素政策

限制無指征使用有指征者使用更理想---優(yōu)化(optimization)改善療效節(jié)約費用防止和減少耐藥第三十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日?限制抗生素使用降低耐藥目前尚無高級別循證醫(yī)學證據(jù)。“希望抗生素政策完全杜絕耐藥性的發(fā)展是不現(xiàn)實的”(DaveyPG)。

但是沒有證據(jù)并非沒有效果，因此決不應該否定抗生素政策的制定和執(zhí)行。第三十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日抗生素應用與耐藥因果關系的證據(jù)抗生素用量的變化與耐藥率的變化平行(有例外)醫(yī)院內菌株耐藥率較社區(qū)獲得菌株的耐藥率高醫(yī)院感染暴發(fā)流行時，耐藥菌感染患者先期抗生素應用顯著高于對照組抗生素療程越長，耐藥寄殖菌的可能性越大Shlaesetal.CID1997;25:584第三十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日大環(huán)內酯類銷量PRSP的耐藥率耐藥率(%)大環(huán)內酯類使用量(DDD/1000)一項來自歐洲16個國家對PRSP耐藥率回歸性分析研究顯示：大環(huán)內酯類抗菌藥物的使用增加了PNSP的耐藥率WernerCetal.EmergingInfectiousDiseases.Vol.10,No.3,March200401020304050600CI=95%r=0.88P﹤0.0011234567第三十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日Cunha認為抗生素用量與耐藥性僅部分相關。抗生素使用越多越容易引起耐藥的概念并不完全;有些抗生素即使應用不多也容易耐藥，如銅綠假單胞菌對CAZ和CIP耐藥即是如此；相反，有些抗生素即使應用較廣亦不易引起耐藥，如銅綠假單胞菌對于美羅培南和頭孢吡肟（馬斯平）;抗生素使用時間的長短與耐藥率無關，如呋喃坦啶、多西環(huán)素。一般說一種抗生素廣泛使用后兩年內不發(fā)生耐藥，以后即使長期廣泛使用其耐藥的可能性亦很少.MedClinNorthAm2000;84:1407DragofToday1998;34:107第三十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日人群抗生素使用強度與選擇耐藥

影響因素StuartLevy提出選擇耐藥“閾值”理論：個人與整個人群不同，不同人群之間也不同;抗生素品種與細菌耐藥關系不盡一致。Chunha提出根據(jù)抗生素發(fā)生耐藥的可能性分為：高耐藥可能性藥物—氨芐西林、慶大霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、亞胺培南、頭孢他啶低(無)耐藥可能性藥物—呋喃坦啶、哌拉西林、阿米卡星、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、頭孢吡肟（馬斯平）、美羅培南結論：抗生素使用導致耐藥的程度很難確定，不能根據(jù)抗生素的應用情況預測細菌對特定藥物的耐藥水平.AnnInternMed2001;134:298MedClinNorthAm2001;85:43第四十頁，共四十九頁，2022年，8月28日降低肺炎鏈球耐藥的可能措施合理用藥運動芬蘭：90年代初發(fā)布減少門診應用MAL，5年間處方量減少42％，A組溶血性鏈球菌對MAL耐藥率下降48％冰島：90年代起4年間用抗生素日應用數(shù)減少9％，1993～1994年PNSP下降6％，兒童攜帶PNSP減少25％美國：不能評價第四十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日在美國合理用藥運動對肺球耐藥的影響研究者干預時間地區(qū)抗生素處方減少(％)PNSP分離率Gomzales等4mColorado24不能評價Finkelstein等1yMassachusetts,Washington12～16不能評價Belongia等4mWisconsin11～23無顯著改變Hennessy等6m(初次干預)Alaska22降低9％Hennessy等6m(擴大干預)Alaska25無顯著改變Perz等1yTennesse11無顯著改變第四十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日?抗生素政策目標的制定應當分步驟（或層次）第一目標:改變治療實踐第二目標:較少費用、提高處方質量、限制耐藥等

Mant等認為最容易犯的錯誤是好高騖遠

?研究設計和執(zhí)行要非?？茖W、嚴格，周期可能需要較長，防