發(fā)熱伴血小板減少綜合征的臨床相關(guān)問題第1頁/共41頁背景早在處置流行性出血熱疫情的時(shí)候，就曾發(fā)現(xiàn)過一些病例實(shí)驗(yàn)室診斷為陰性的病例，臨床診斷出血熱很勉強(qiáng)---有的專家盡管尚不清楚這些病例的診斷，但一直作為流行性出血熱病例進(jìn)行處置。后來…隨著流行性出血熱病例疫情的進(jìn)一步減低，這種病例越來越引起專家的關(guān)注有的專家曾認(rèn)為此類病例就是流行性出血熱病例的一種。第2頁/共41頁背景2006年，我國首先在安徽省確認(rèn)人粒細(xì)胞無形體病病例，其他省份陸續(xù)也有散發(fā)或死亡病例的報(bào)告。衛(wèi)生部于2008年2月下發(fā)了《人粒細(xì)胞無形體病預(yù)防控制指南（試行）》，包括我省在內(nèi)的部分省開展了無形體病的監(jiān)測和調(diào)查工作。但迄今為止，尚未分離到病原體。2010年4月份以來，在對無形體陰性的病例標(biāo)本檢測中，檢測到新型布尼亞病毒。2009年底，在湖北的1例病例中發(fā)現(xiàn)“病毒”的線索中國疾控中心并于2010年5月20日印發(fā)了《發(fā)熱伴血小板減少綜合征監(jiān)測方案（試行）》。第3頁/共41頁背景對發(fā)熱伴血小板減少綜合征的爭議是“一個(gè)故事的兩個(gè)階段”，還是“兩個(gè)故事”？2010年8月，國家CDC專家在發(fā)熱伴血小板減少綜合征病人的血清中分離到病毒，最終確定為新型布尼亞病毒。第4頁/共41頁

病原學(xué)新發(fā)現(xiàn)的病毒屬于布尼亞病毒科(Bunyaviridae)白蛉病毒屬(Phlebovirus)，病毒顆粒呈球形，直徑80-100nm，外有脂質(zhì)包膜，表面有棘突。基因組包含三個(gè)單股負(fù)鏈RNA片段(L、M和S)，L片段全長為6368個(gè)核苷酸，包含單一讀碼框架編碼RNA依賴的RNA聚合酶；M片段全長為3378個(gè)核苷酸，含有單一的讀碼框架，編碼1073個(gè)氨基酸的糖蛋白前體；S片段是一個(gè)雙義RNA，基因組以雙向的方式編碼病毒核蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。病毒基因組末端序列高度保守，與白蛉病毒屬其他病毒成員相同，可形成鍋柄狀結(jié)構(gòu)。該病毒與布尼亞病毒科白蛉病毒屬的裂谷熱病毒Uukuniemi病毒的氨基酸同源性約為30%。第5頁/共41頁第6頁/共41頁

布尼亞病毒科病毒抵抗力弱，不耐酸、易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線照射等迅速滅活。第7頁/共41頁從發(fā)病率高峰月份情況看,夏季蜱活動(dòng)頻繁的月份(5月-10月發(fā)病率較高。第8頁/共41頁第9頁/共41頁

1.地理分布。目前已在河南、湖北、山東、安徽、遼寧、江蘇等省發(fā)現(xiàn)該病病例，病例主要分布在以上省份的山區(qū)和丘陵地帶的農(nóng)村，呈高度散發(fā)。

2.發(fā)病季節(jié)。本病多發(fā)于春、夏季，不同地區(qū)可能略有差異。

3.人群分布。人群普遍易感，在丘陵、山地、森林等地區(qū)生活、生產(chǎn)的居民和勞動(dòng)者以及赴該類地區(qū)戶外活動(dòng)的旅游者感染風(fēng)險(xiǎn)較高。第10頁/共41頁我國報(bào)告病例份分布FirstoutbreakofHGAinChinaRetrospectiveconfirmedpositivecases初步證實(shí)并進(jìn)一步調(diào)查SurveyofoutbreakisconductingFirstoutbreakofHGAinChina第11頁/共41頁三、致病機(jī)制1）侵染細(xì)胞：布里亞病毒主要侵染人血液中性粒細(xì)胞2）病理：病理改變與免疫損傷有關(guān)，而與細(xì)菌負(fù)荷量無關(guān)。參與病理損傷的細(xì)胞因子主要有γ-干擾素（IFNγ）和白介素10（IL-10），但缺乏α腫瘤壞死因子（TNFα）、IL-1β以及IL-4。感染后的中性粒細(xì)胞黏附功能、循環(huán)移動(dòng)、脫顆粒作用、呼吸爆發(fā)以及吞噬功能明顯下降。感染中性粒細(xì)胞后，可影響宿主細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞因子產(chǎn)生紊亂、吞噬功能缺陷，進(jìn)而造成免疫病理損傷第12頁/共41頁發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）SFTS是由一種新型布尼亞病毒引起的新發(fā)傳染病。屬自然疫源性疾病，蜱可能為主要的傳播媒介。傳染源目前尚未完全確定。臨床特征：發(fā)熱伴中毒癥狀，不同程度的多器官損傷，外周血白細(xì)胞和血小板減少。部分病例出現(xiàn)局部的孤立或者多個(gè)淋巴結(jié)腫痛。少數(shù)病例發(fā)展為多器官功能衰竭，嚴(yán)重者出現(xiàn)死亡。第13頁/共41頁臨床表現(xiàn)發(fā)熱，體溫多在38℃以上，重者持續(xù)高熱，可達(dá)40℃以上，部分病例熱程可長達(dá)10天以上。乏力、明顯納差、惡心、嘔吐等，部分病例有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等。查體常有頸部及腹股溝等淺表淋巴結(jié)腫大伴壓痛、上腹部壓痛及相對緩脈。2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案第14頁/共41頁臨床表現(xiàn)少數(shù)病例病情危重，出現(xiàn)意識障礙、皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等多臟器功能衰竭死亡。既往有基礎(chǔ)疾病、老年患者、出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、出血傾向明顯、低鈉血癥等提示病重，預(yù)后較差。2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案第15頁/共41頁潛伏期潛伏期尚不十分明確，可能為1周～2周。

（2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案）確切證據(jù)：1.蜱叮咬后5天發(fā)病（1例）2.人傳人7-14天（5例）第16頁/共41頁實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)檢查外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，多為1.0-3.0×109/L，重癥可降至1.0×109/L以下，嗜中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例多正常;血小板降低，多為30-60×109/L，重癥者可低于30×109/L。尿常規(guī)檢查半數(shù)以上病例出現(xiàn)蛋白尿（+～+++），少數(shù)病例出現(xiàn)尿潛血或血尿。2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案第17頁/共41頁實(shí)驗(yàn)室檢查血生化檢查可出現(xiàn)不同程度LDH、CK及AST、ALT等升高，尤以AST、CK-MB升高為主，常有低鈉血癥，個(gè)別病例BUN升高。2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案第18頁/共41頁實(shí)驗(yàn)室檢查病原學(xué)檢查血清新型布尼亞病毒核酸檢測。血清中分離新型布尼亞病毒。血清學(xué)檢查新型布尼亞病毒IgM抗體。新型布尼亞病毒IgG抗體。2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案第19頁/共41頁濟(jì)南市傳染病醫(yī)院41例發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者臨床表現(xiàn)發(fā)熱41100.00昏迷1434.15

納差3995.12腹瀉1024.39惡心3482.93頭暈921.95淋巴結(jié)腫大3380.49腰痛921.95孤立淋巴結(jié)腫大2765.85肺出血819.51多個(gè)淋巴結(jié)腫大614.63寒戰(zhàn)717.07淋巴結(jié)壓痛3175.61皮膚粘膜出血717.07乏力3073.17咳嗽614.63精神差2868.29腹部壓痛614.63肌肉酸痛2765.85抽搐512.20嘔吐1946.34煩躁512.20頭痛1843.90皮疹512.20肌肉顫抖1639.02黑便512.20表情淡漠1536.59結(jié)膜充血49.76皮膚瘀斑1536.59腹痛49.76頸抵抗1434.15

黃疸37.32第20頁/共41頁SFTS可能的死亡危險(xiǎn)因素年齡：本病的發(fā)病年齡高，目前尚無循證醫(yī)學(xué)資料證實(shí)年齡是危險(xiǎn)因素。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：出現(xiàn)早，且進(jìn)行性加重，病死率高。出血傾向：出血癥狀重，特別是肺出血，病死率高。病毒載量：病毒載量高，病毒血癥時(shí)間長，病死率高。第21頁/共41頁SFTS癥狀體征的出現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸1357911131517病日發(fā)熱、中毒癥狀淋巴結(jié)腫大中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出血傾向第22頁/共41頁血常規(guī)動(dòng)態(tài)變化第23頁/共41頁凝血功能變化第24頁/共41頁酶學(xué)變化第25頁/共41頁酶學(xué)變化第26頁/共41頁病程演變過程：三個(gè)階段發(fā)熱期：熱程5-10天，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、中毒癥狀及外周血白細(xì)胞、血小板減少。多器官損傷期：發(fā)生于第4-5病日，持續(xù)約一周。在發(fā)熱期基礎(chǔ)上，癥狀加重，主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，出血傾向及肝酶、心肌酶升高等。恢復(fù)期：癥狀體征及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐漸恢復(fù)。第27頁/共41頁診斷依據(jù)流行病學(xué)史（流行季節(jié)在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史等或發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史）、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果進(jìn)行診斷。1.疑似病例：具有上述流行病學(xué)史、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)且外周血血小板和白細(xì)胞降低者。2.確診病例：疑似病例具備下列之一者：（1）病例標(biāo)本新型布尼亞病毒核酸檢測陽性;（2）病例標(biāo)本檢測新型布尼亞病毒IgG抗體陽轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高者；（3）病例標(biāo)本分離到新型布尼亞病毒。2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案第28頁/共41頁鑒別診斷應(yīng)當(dāng)與人粒細(xì)胞無形體病等立克次體病、腎綜合征出血熱、登革熱、敗血癥、傷寒、血小板減少性紫癜、裂谷熱等疾病相鑒別。2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案第29頁/共41頁與人粒細(xì)胞無形體病鑒別臨床表現(xiàn)、病情演變及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查相似。鑒別主要依靠病原學(xué)及血清學(xué)檢查。目前《發(fā)熱伴血小板減少綜合征監(jiān)測方案》提供的數(shù)據(jù)：無形體-PCR陽性率<10%；

SFTSV-PCR陽性率>60%。第30頁/共41頁2010年省CDC實(shí)驗(yàn)室無形體檢測結(jié)果

送檢標(biāo)本HGA陽性HEM陽性煙臺4854威海410青島1000濟(jì)南300棗莊100萊蕪310泰安300濟(jì)寧100合計(jì)7374第31頁/共41頁2010年4月以來Real-TimePCR

布尼亞病毒核酸檢測結(jié)果時(shí)間分布年份檢測數(shù)測序確診數(shù)陽性數(shù)陽性率%2008103360.002009258760.0020105813765.52合計(jì)93124763.44第32頁/共41頁Real-TimePCR

布尼亞病毒核酸檢測結(jié)果地區(qū)分布地區(qū)檢測數(shù)測序確診數(shù)陽性數(shù)陽性率%濟(jì)南102350.00淄博213957.14泰安101780.00濰坊51140.00煙臺3222068.75威海102460.00棗莊51380.00合計(jì)93124763.44第33頁/共41頁與HFRS鑒別相似點(diǎn)：發(fā)熱、中毒癥狀、出血傾向、多器官損傷不同點(diǎn)：HFRS：五期經(jīng)過，病毒血癥時(shí)間短，休克出現(xiàn)早，腎損傷突出。SFTS：三期經(jīng)過，病毒血癥時(shí)間長，熱程長，休克出現(xiàn)晚，腎功能衰竭少見，淋巴結(jié)腫大常見，多數(shù)病例白細(xì)胞、血小板減少。第34頁/共41頁與裂谷熱鑒別相似點(diǎn)：致病病毒同屬布尼亞病毒科白蛉病毒屬發(fā)熱、頭痛、肝炎和腦膜腦炎及出血表現(xiàn)不同點(diǎn)：裂谷熱流行于非洲；SFTS于中國山區(qū)和丘陵地帶傳播媒介不同裂谷熱白細(xì)胞、血小板減少少見第35頁/共41頁治療

本病尚無特異性治療手段，主要為對癥支持治療。患者應(yīng)當(dāng)臥床休息，流食或半流食，多飲水。密切監(jiān)測生命體征及尿量等。不能進(jìn)食或病情較重的患者，應(yīng)當(dāng)及時(shí)補(bǔ)充熱量，保證水、電解質(zhì)和酸堿平衡尤其注意對低鈉血癥患者補(bǔ)充。高熱者物理降溫，必要時(shí)使用藥物退熱。

2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案第36頁/共41頁治療

有明顯出血或血小板明顯降低（如低于

30×109/L）者，可輸血漿、血小板。中性粒細(xì)胞嚴(yán)重低下患者（<1×109/L），建議使用粒細(xì)胞集落刺激因子。2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案第37頁/共41頁治療體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：利巴韋林對該病毒有抑制作用，臨床上可以試用。繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染者