#附件3術語風險評定(Riskassessment)：包括風險分析(系統運用可獲得信息來識別危害并估計其風險)和風險評價(將估計的風險和給定的風險準則進行比較，以確定風險可接受性的過程)的全過程。生物相容性(Biocompatibility)：某一醫療器械或材料在特定應用中具有適宜宿主反應的能力.接觸(Contact):a.直接接觸(Directcontact)：適用于與人體組織進行物理接觸的器械或器械組件的術語.b?間接接觸(Indirectcontact)：適用于在液體或氣體與人體組織進行物理接觸之前所流經的器械或器械組件(在這種情況下,器械或器械組件本身不與人體組織發生物理接觸)的術語。不接觸(Non—contact)：適用于不直接或間接與人體接觸(例如,獨立軟件或數據庫)和適用于除確認不與人體接觸外無需生物相容性信息的器械或器械組件的術語.瞬時接觸(Transientcontact):適用于與人體組織發生極短暫接觸的器械或器械組件的術語(例如，使用不超過一分鐘的皮下注射針).最終成品(Finalfinishedform):適用于經歷所有為“待銷售”器械進行的制造工藝的器械或器械組件,包括包裝和滅菌(如適用)。材料(Material)：物質或組成或制成物品的物質。新型材料(Novelmaterial)：之前未在任何在中國合法銷售的醫療器械中使用的材料。7?降解(Degradation):器械分解，可能形成新的化學物質或吸收材料，造成器械(器械功能)的機械特性和/或物理特性隨時間丟失。可浸提物(Extractables)：某一醫療器械或材料用浸提溶劑和/或在至少與預期臨床使用相同或更嚴格的條件下浸提時,能釋放出的物質。極限浸提(Exhaustiveextraction)隨后的浸提至浸提液中的可浸提物質的量小于第一次浸提液中10％檢出量的浸提.可濾瀝物(Leachables)：醫療器械與水或使用中有關的液體作用時，從該醫療器械釋放出的化學物質。毒理學危害(Toxicologicalhazard):某一化合物或材料導致不良生物學反應的潛能，考慮該反應的性質和誘發反應所需的劑量。毒理學風險(Toxicologicalrisk)：針對特定的接觸水平，發生特定程度不良反應的概率.中毒(Toxic)：造成損傷或死亡(特別是通過化學方法)的后果.毒性(Toxicity)物質引起中毒的程度.體內動物研究(Invivoanimalstudy)：設計旨在為器械安全性、用于生命系統的潛在性能和/或對器械的生物學反應提供初始信息的非臨床動物研究。申請人(Sponsor)：制造商、提交者或申請者.編制說明一、指導原則制訂的目的1.本指導原則制訂的目的是為了能夠滿足新法規、新標準的要求，并用于指導和規范審查人員對與人體直接或間接接觸的醫療器械生物學評價注冊申報資料的技術審評,同時也可用來指導注冊申請人對醫療器械生物學評價注冊申報資料的準備及撰寫.2.本指導原則旨在讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的要求尺度，以確保產品的生物安全性.二、指導原則編制的依據（一）《醫療器械監督管理條例》（國務院令第680號）（二）《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）（三）《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）（四）關于印發《境內第二類醫療器械注冊審批操作規范的通知》（食藥監械管〔2014〕209號）（五）關于印發《醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）（六）YY/T0316-2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》（七）YY/T1512—2017《醫療器械生物學評價風險管理過程中生物學評價的實施指南》（八）國家食品藥品監督管理部門發布的其他與醫療器械生物學評價相關的規范性文件三、本指導原則文本結構說明本指導原則將由正文和8個附件組成.附件的主要內容為：附件1：生物學評價終點，建議納入的生物學評價終點。一M八、、o附件2:生物學評價流程圖，闡述生物學評價的一般流程.附件3:術語，本指導原則中涉及的專業用詞的定義。附件4:用于生物相容性評價的器械主文件,建議納入到器械主文件中的信息.附件5：組件和器械文件示例,將供試品與醫療器械成品進行比較或將之前在中國合法上市的醫療器械與申報器械進行比較時所使用的文件示例。附件6:文獻檢索和篩選，建議文獻檢索和篩選的一般流程和文件格式。附件7生物學試驗報告，建議實驗報告應包含的信息。附件8:生物學評價總結表，建議用于注冊申報時提交的生物相容性信息概述的示例表。四、指導原則中具體內容的編寫考慮及說明（一）本指導原則適用于與人體直接或間接接觸的醫療器械的生物學評價的考慮，提出了醫療器械生物學評價的總則.醫療器械生物學評價的重點將從簡單選擇哪些生物學試驗向綜合分析已有的信息，從而考慮選擇部分或全面豁免生物學試驗轉移，因此本指導原則供申請人在準備生物學評價注冊資料和審評人員對注冊資料技術審評時參考。（二）本指導原則的內容重點參考美國FDA的指南文件UseofInternationalStandardISO10093-1，”Biologicalevaluationofmedicaldevices-Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess"發布于2016年6月16日），同時結合關于印發《醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）和ISO10993—1:2018BiologicalevaluationofmedicaldevicesPart1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess中的相關內容,力求使本指導原則的評價理念接近于國際上目前關于醫療器械生物學評價的認識。（三）有關潛在風險的識別在正文中刪減的一些舉例在編制說明中給出，以幫助對正文的理解.潛在生物相容性風險的評價將不僅包括化學毒性，也包括可能造成不良組織反應的物理特性.這些物理特性包括表面性能、周圍組織受力（如機械力、熱力、電磁力）、幾何構造和顆粒物等.此外,制造和工藝參數的改變可能對生物相容性造成影響.例如，植入器械的初始工藝可能包括將器械置于酸浴中,以便于對植入物表面進行鈍化處理。如果改變此鈍化工藝，消除酸浴,以便采用其它方法對表面進行鈍化處理，那么，消除酸浴可能意外造成熱原物質消除程度降低,從而在植入器械后引發熱原反應（發熱）。其它可能影響生物相容性的常見改變是變更樹脂供應商.例如，如果新的樹脂供應商未清除所有加工溶劑（其中一些可能是已知的有毒化合物,如甲醛），跟利用原始樹脂制造的器械相比，制造出的最終器械可能產生未知毒性（例如，細胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性）.潛在生物相容性風險的信息來源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經驗，最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報道的經驗；由材料供應商提供的信息;最終成品器械的化學分析或表面分析以及公開發表的文獻。在特定情況下，如上市后監管信息等臨床經驗可用于提供信息.例如，在有限時間內,患者關于與皮膚接觸器械的經驗（包括關于可能發生刺激或致敏的信息）可能有助于風險評定。當利用特定器械的經驗數據用于新器械申報時，了解如何將供試器械與研究器械進行比較至關重要。通常,供試器械與研究器械越相似（包括其預期用途），風險信息可能越適用。例如，對于由某種聚合物組成的血管導管，引用血液接觸器械中相同聚合物的經驗將比僅接觸粘膜的器械中使用類似聚合物的經驗更適用.類似地,使用相同配方和加工制成的器械組件的經驗（例如，產品族中的器械）將比不同制造商以未知配方和加工制造的器械組件的經驗更適用。在特定情況下,申請人可能計劃使用已知存在毒性但是可用于最終用途的材料.在這種情況下，風險評定應考慮將使用本產品的預期使用人群（例如，用于臨床醫生的防護面罩）或將利用器械進行治療的人群,并且,包括使用選定材料的潛在優勢的討論和已考慮的潛在風險消減措施（例如，氣密封）。對器械最終產品中所使用的材料進行化學分析能夠提供大量信息.進行化學分析可能特別有助于證明之前經批準的醫療器械的化學毒性試驗與正接受審評的器械之間存在相關性。例如，在某些情況下，利用化學分析能夠證明生物相容性浸提物中的浸提物和可溶出物未發生變化，因此,無需利用該類溶劑額外進行生物相容性試驗。此外，可利用化學分析來評價從器械中洗脫出的化學制品的毒理學風險.例如，利用極限浸提技術進行的化學分析（依據GB/T16886。12標準）同樣有助于對如潛在致癌性等長期毒性終點進行評價。也可使用浸提技術來識別體內合成（例如,原位聚合材料）或可吸收（例如，降解材料）材料的中間體和最終分解產物.但是，通常利用化學分析不足以對最終成品器械的所有風險進行識別，其原因是,化學分析將不會考慮到成品器械的各個方面，如表面性能（例如，粗糙-拋光表面）或在特定情況下對生物學反應產生影響的器械幾何構造（例如，促凝性、植入）.此外，化學分析的結局通常對試驗參數較為敏感。應選擇浸提劑，從而優化與器械材料之間的相容性,并為可能在臨床使用中進行浸提的化學制品類型的信息.應謹慎使用使聚合物發生膨脹、造成聚合物降解或溶解，或干擾化學制品檢測的試劑.最后，可能存在利用現有信息無法解決的潛在危害.在特定情況下，如在標準配方中增加新化學制品，由于材料和新增化學制品之間可能發生相互作用，因此，新增化學制品和原始材料單獨的毒性信息可能是不充分的。因此,風險評定應考慮關于新增材料、基礎材料以及兩者之間的化學相互作用所了解的信息.生物相容性評價是成品醫療器械的一項評價，對于滅菌產品，應考慮對滅菌后的產品作為最終成品。但是，申請人應了解每件器械組件和組件之間可能發生的任何生物相容性方面的相互作用。當器械組件組合可能掩蓋或使生物相容性評價之間的相互作用變得復雜化時，這是非常重要的.例如，如果金屬支架的聚合物涂層逐漸分離,那么,最終器械生物相容性評價結果可能不足以反應器械的長期臨床性能，并且,可能需要對帶有或不帶有涂層的支架進行生物相容性評價.同樣,對于原位聚合和可吸收密封劑，在材料隨時間變化的位置，可能需要分別對預聚合、聚合和降解密封劑進行評價。（四）有關表1生物相容性評價終點,歷史版本GB/T16886。1中的表格對何時進行慢性毒性和致癌性評價的時間進行了識別?GB/T16886。1—2011從表格中刪除了這些終點所在列和用于降解和生殖發育毒性的列，附件1目前聲明稱:“除表1所設定的框架外，應根據風險評定對下述情況進行考慮,下述各項考慮了接觸的特殊本質和時間:慢性毒性、致癌性、降解、毒代動力學、免疫毒性、生殖／發育毒性或其它器官特異性毒性”。對于歸類為與粘膜、破損或損傷表面、血管或組織／骨／牙本質持久接觸的器械，由于可能發生在短期評價中無法檢出的、與長期接觸相關的不良生物學反應，因此，建議考慮慢性毒性。此外，還建議可為下述各類器械提供致癌性評價（通常通過風險評定進行）：與破損或損傷表面永久接觸的表面接觸器械和所有與外部永久聯通和植入的器械.五、編寫進度說明本年度完成了正文和附件1-