關(guān)于作用于血液及造血系統(tǒng)藥第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)

抗凝血藥血液凝固生理學(xué)知識羅馬數(shù)字編號的12種前激肽釋放酶激肽釋放酶HMWKPL凝血因子血液凝固通路①內(nèi)源性凝血通路②外源性凝血通路③共同通路第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)激肽釋放酶前激肽釋放酶ⅫHMWKⅫaHMWKHMWKⅨCa2+ⅨaⅪaⅧaCa2+磷脂Ⅸa-Ⅷa復(fù)合物ⅡaⅧaⅩⅩaCa2+磷脂ⅡaⅤ

凝血酶原激活物（Ⅹa-Ca2+-Ⅴa）PL纖維蛋白原纖維蛋白ⅧaCa2+ⅡaⅧ交聯(lián)纖維蛋白凝塊Ca2+ⅡⅡaⅢCa2+組織損傷Ⅶa-Ⅲ復(fù)合物Ⅶ

蛋白

CThrombomodulin血管內(nèi)皮細(xì)胞活性蛋白C口服抗凝藥作用點(diǎn)可被活性蛋白C下調(diào)肝素作用點(diǎn)圖29-1凝血過程及抗凝血藥的作用靶點(diǎn)ⅤaⅪ第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)

抗凝血藥肝

素hepayin來源和化學(xué)12KDa體內(nèi)過程

大分子，靜脈注射

t1/2因給藥劑量而異

肺氣腫、肺栓塞及肝、腎功能嚴(yán)重障礙患者，t1/2明顯延長。100U/kg→t1/21h400U/kg→t1/22.5h800U/kg→t1/25h一、凝血酶間接抑制藥第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用

1.抗凝作用為靜脈注射抗凝藥

體內(nèi)、體外抗凝作用強(qiáng)大，i.v.后，抗凝作用立即發(fā)生。抗凝作用主要依賴于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）：

肝素+AT-Ⅲ→改變AT-Ⅲ構(gòu)型，暴露活性部位→+因子(Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纖溶酶)→滅活因子。2.其他作用

（1）調(diào)血脂：使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL。（2）抗炎：抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動。（3）抗血管內(nèi)膜增生：抑制血管平滑肌細(xì)胞增生。（4）抑制血小板聚集：抑制凝血酶的結(jié)果第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二臨床應(yīng)用

1．血栓栓塞性疾病。

2．彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。

3．防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。

4．體外抗凝。不良反應(yīng)

1．出血：可用魚精蛋白對抗。2．血小板減少癥：一過性，與免疫反應(yīng)有關(guān)。3．其他偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱等。長期用藥可引起骨質(zhì)疏松、骨折。第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二禁忌證

對肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等禁用。藥物相互作用1.肝素為酸性藥物，不能與堿性藥物合用。2.與阿司匹林等非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙密達(dá)莫等合用，可增加出血危險(xiǎn)。3.與糖皮質(zhì)激素類、依他尼酸合用，可致胃腸道出血。4.與胰島素或磺酰脲類藥物合用能導(dǎo)致低血糖。5.靜脈同時給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；6.與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用可引起高血鉀。第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二低分子肝素LMWH6.5KDa肝素+AT-Ⅲ→滅活因子Xa常用制劑

依諾肝素（enoxaparin）

替地肝素（tedelparin）

弗希肝素（fraxiparin）

洛吉肝素（logiparin）

洛莫肝素（lomoparin）臨床應(yīng)用

預(yù)防外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、血液透析、體外循環(huán)等。第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二為口服抗凝藥。常用制劑雙香豆素（dicoumarol）華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。藥理作用與機(jī)制

12-24h起效，1-3d高峰，維持3-4d。體外抗凝無效。口服生物利用度為100%，99%以上與血漿蛋白結(jié)合。香豆素類coumarins香豆素類（VK拮抗劑）環(huán)氧型VK

氫醌型VK（輔酶）γ－羧化酶凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S-活化凝血ca2+血小板磷脂+第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二

臨床應(yīng)用

口服用于防治血栓栓塞性疾病，如：心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞。

不良反應(yīng)

應(yīng)用過量易致自發(fā)性出血，最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血。應(yīng)立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。

第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二藥物相互作用

1.阿司匹林、保泰松等使血漿中游離香豆素類濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)。2.降低維生素K生物利用度的藥物或各種病理狀態(tài)導(dǎo)致膽汁減少均可增強(qiáng)香豆素類的作用。3.廣譜抗生素抑制腸道產(chǎn)生維生素K的菌群，減少維生素K的生成，增強(qiáng)香豆素類的作用。4.肝病時，因凝血因子合成減少也可增強(qiáng)其作用。5.肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等能加速香豆素類的代謝，降低其抗凝作用。第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)纖維蛋白溶解藥

與纖維蛋白溶解抑制藥

纖維蛋白溶解藥

又稱

血栓溶解藥

（fibrinolytics）

（thrombolytics）

纖維蛋白溶酶原

纖維蛋白溶酶

（plasminogen，又稱纖溶酶原）

（plasmin，又稱纖溶酶）

結(jié)合水解纖維蛋白降解產(chǎn)物血栓中纖維蛋白和纖維蛋白原

溶栓凝血酶一、纖維蛋白溶解藥激活因子t-PAKa（+）作用機(jī)制（+）第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用

鏈激酶+內(nèi)源性纖溶酶原

復(fù)合物

↓

纖溶酶臨床應(yīng)用

血栓栓塞性疾病不良反應(yīng)

出血，注射局部血腫。嚴(yán)重出血可注射對羧基芐胺對抗。

禁忌癥

出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、傷口愈合中及嚴(yán)重高血壓患者。

鏈激酶streptokinase急性肺栓塞和深部靜脈血栓（靜脈注射）心肌梗死早期治療（冠脈注射）第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用

中和

尿激酶纖溶酶原激活劑抑制物

滅活纖溶酶原

纖溶酶

α-抗纖溶酶

適應(yīng)證、不良反應(yīng)及禁忌證同鏈激酶。

無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，可用于對鏈激酶過敏者。尿激酶urokinase作用短暫效果不佳第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二鏈激酶賴氨酸纖溶酶原復(fù)合物（活性中心封閉）

緩慢脫乙酰基（活性中心開放）纖溶酶原纖溶酶

很少引起全身性纖溶活性增強(qiáng)，故出血少。臨床應(yīng)用

用于急性心肌梗死，可改善癥狀，降低病死率。

亦可用于其他血栓性疾病。阿尼普酶anistreplase第二代溶栓藥藥理作用第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二阿替普酶alteplase

纖維蛋白-內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原→纖溶酶+激活（比激活游離型纖溶酶原快）t-PA的賴氨酸殘基不產(chǎn)生鏈激酶常見的出血并發(fā)癥臨床應(yīng)用

用于治療肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比鏈激酶高。

第二代溶栓藥還有西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。通過基因重組技術(shù)獲得的生理性纖溶酶原激活劑--組織型纖溶酶原激活劑（tissuseplasminogenactivator,t-PA）。不良反應(yīng)小，是較好的第二代溶栓藥。第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二二、纖維蛋白溶解抑制藥氨甲苯酸aminomethylbenzoicacid,PAMBA對羧基芐胺止血

氨甲苯酸

↓（-）

纖溶酶原激活因子→纖維蛋白溶酶原→纖溶酶臨床應(yīng)用

主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺及腎上腺等手術(shù)所致的出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)抗血小板藥

又稱血小板抑制藥，即抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物。

根據(jù)作用機(jī)制可分為：

1.抑制血小板代謝的藥物：阿司匹林/利多格雷等

2.阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物；噻氯匹定3.凝血酶抑制藥:水蛭素

4.GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥：阿昔單抗第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二一、抑制血小板代謝的藥物（一）環(huán)氧酶抑制藥

每日給予小劑量阿司匹林可防治冠狀動脈性疾病、心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓形成和肺梗死等。能減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，也可使一過性腦缺血發(fā)作患者的卒中發(fā)生率和死亡率降低。阿司匹林（-）（-）乙酰化COX-1TXA2↓（血小板和血管內(nèi)膜）第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二臨床應(yīng)用

對血小板血栓和冠狀動脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。

對急性心肌梗死患者的血管梗死率、復(fù)灌率及增強(qiáng)鏈激酶的纖溶作用等與阿司匹林相當(dāng)。

不良反應(yīng)較輕。（二）TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷ridogrelTXA2合酶

TXA2↓

↓PGG2↑、PGH2↑→PGI2↑TXA2受體（-）

（-）

作用強(qiáng)大第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用與機(jī)制

1.抑制PDE→細(xì)胞內(nèi)cAMP↑。2.激活腺苷→激活腺苷酸環(huán)化酶→cAMP↑。3.增強(qiáng)PGI2活性。4.輕度抑制血小板COX→使TXA2合成↓。5.促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成.發(fā)揮抗血小板作用。二、增加血小板cAMP的藥物雙嘧達(dá)莫dipyridamole潘生丁cAMP↓胞質(zhì)內(nèi)Ca2+→Ca2+庫→胞質(zhì)內(nèi)游離Ca2+↓→血小板靜止?fàn)顟B(tài)攝取（+）第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二臨床應(yīng)用

主要用于血栓栓塞性疾病，人工心臟瓣膜置換術(shù)后防止血小板血栓形成。不良反應(yīng)

胃腸道刺激，由于血管擴(kuò)張引起的血壓下降、頭痛、眩暈、暈厥、潮紅等。依前列醇persantin

最強(qiáng)的內(nèi)源性血小板聚集抑制劑

主要用于體外循環(huán)血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜、微血栓形成和出血傾向。第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二根據(jù)藥物對凝血酶的作用位點(diǎn)可分為：1.雙功能凝血酶抑制藥：如水蛭素

2.催化位點(diǎn)凝血酶抑制藥：如阿加曲班三、凝血酶抑制藥

凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑

凝血酶

血小板聚集和分泌

纖維蛋白原→纖維蛋白（+）（+）血栓形成血栓形成催化位點(diǎn)陰離子外位點(diǎn)+凝血酶抑制藥（-）藥理作用與機(jī)制第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（lepirudin）

臨床主要用于預(yù)防術(shù)后血栓形成、經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療、DIC、血液透析及體外循環(huán)等。

腎衰竭患者慎用。阿加曲班(argatroban)

與阿司匹林合用。第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用與機(jī)制

1.抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應(yīng)。2.抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物與纖維酶原結(jié)合位點(diǎn)的暴露，抑制纖維蛋白原與受體結(jié)合，因而抑制血小板聚集。3.拮抗ATP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，使cAMP↑，因而抑制血小板聚集。臨床應(yīng)用

主要用于預(yù)防腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林。不良反應(yīng)惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。四、抑制ADP活化血小板的藥物

噻氯匹定ticlopidine第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二阿昔單抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）

是較早的PGⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體，抑制血小板聚集作用明顯，用于急性心肌梗死、溶栓治療、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死等。

非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥拉米非班（lamifiban）、替羅非班（tirofiban）及可供口服的珍米羅非班（xemilofiban）、夫雷非班（fradafiban）及西拉非班（sibrafiban）等。

五、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥

↓+GPⅡb/Ⅲa受體暴露+

↓↓血小板聚集（配體）纖維酶原vWF糖蛋白（血小板聚集誘導(dǎo)劑）

ADP、凝血酶、TXA2血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥

（-）（+）藥理作用與機(jī)制第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)促凝血藥維生素KvitaminK

VK（輔酶）γ－羧化酶凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S活化凝血ca2+血小板磷脂+藥理作用臨床應(yīng)用1.主要用于梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒、新生兒出血。2.香豆素類、水楊酸類藥物或其他原因?qū)е履冈^低而引起的出血者。3.用于預(yù)防長期應(yīng)用廣譜抗菌藥繼發(fā)的維生素K缺乏癥。來源天然VK1、VK2人工合成VK3、VK4第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二第五節(jié)抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子一、抗貧血藥貧血及其分類鐵缺乏→缺鐵性貧血葉酸缺乏→巨幼紅細(xì)胞性貧血維生素B12缺乏→惡性貧血骨髓造血功能低下→再生障礙性貧血貧血的治療--對因及補(bǔ)充療法鐵是哪些物質(zhì)的組成成分正常人每日鐵需要量常用鐵劑藥理作用

鐵→骨髓→有核紅細(xì)胞→線粒體→+原卟啉→血紅素→+珠蛋白→血紅蛋白。鐵缺乏→血紅蛋白↓→缺鐵性貧血臨床應(yīng)用

治療失血過多或需鐵增加所致的缺鐵性貧血（血紅蛋白4-8周恢復(fù)正常，用藥2-3個月）。特殊解毒劑--去鐵胺鐵劑第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二葉酸folicacid5-甲基四氫葉酸還原甲基化甲基B12←維生素B12四氫葉酸

+

一碳單位

↓

四氫葉酸類輔酶

↓

傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝

葉酸缺乏，則代謝障礙，其中最明顯的是dTMP合成受阻，導(dǎo)致DNA合成障礙→RNA/DNA↑→巨幼紅細(xì)胞性貧血舌炎、腹瀉藥理作用第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二臨床應(yīng)用用于治療各種巨幼紅細(xì)胞性貧血1.營養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞性貧血：葉酸為主，輔以VB122.葉酸對抗藥甲氨蝶呤、乙胺嘧啶所致的巨幼紅細(xì)胞性

貧血：因二氫葉酸還原酶受抑制，四氫葉酸生成障礙，故需用甲酰四氫葉酸鈣治療3.VB12缺乏所致的惡性貧血：VB12為主，輔以葉酸（葉酸只能糾正血象，不能改善神經(jīng)癥狀）第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二維生素B12vitaminB125--甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶甲硫氨酸←同型半胱氨酸5-甲基四氫葉酸→四氫葉酸

（循環(huán)利用）甲基丙二酰輔酶A變位酶甲基丙二酰輔酶A

琥珀酰輔酶A三羧酸循環(huán)

維生素B12缺乏→葉酸代謝循環(huán)受阻→葉酸缺乏↓甲基丙二酰輔酶A蓄積→合成異常脂肪酸↓中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀藥理作用與機(jī)制臨床應(yīng)用1.主要用于惡性貧血和巨幼紅細(xì)胞性貧血：維生素B12+葉酸2.神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二重組人紅細(xì)胞生成素

藥理作用與機(jī)制

EPO+EPO受體→細(xì)胞內(nèi)磷酸化及Ca2+濃度增加

紅系干細(xì)胞增生

成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨髓中釋放入血臨床應(yīng)用

對多種原因引起的貧血有效1.最佳適應(yīng)證是慢性腎衰竭所致的貧血2.對骨髓造血功能低下，腫瘤化療，艾滋病藥物治療引起的貧血也有效。

不良反應(yīng)少。二、造血細(xì)胞生長因子促紅素erythropoietin,EPO第32頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二藥理作用與機(jī)制

G-CSF

↓粒細(xì)胞集落形成單位（CFU-G）

↓中性粒細(xì)胞