2023/2/281了解：遺傳藥理學(xué)的基本概念特殊遺傳藥理學(xué)性疾病熟悉與掌握：遺傳藥理學(xué)的研究內(nèi)容藥物應(yīng)用出現(xiàn)個體差異與群體差異的原因藥物反應(yīng)和代謝的種族差異第十一章遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第1頁是因為一些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)并延長緣故。這一不良反應(yīng)與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏造成對伯氨喹敏感紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低相關(guān)。現(xiàn)在能夠?qū)⑵錃w因于乙酰化酶缺點者對諸如異煙肼、普魯卡因胺和苯肼噠嗪等氧化性藥品不良反應(yīng)。“伯氨喹溶血癥”在非洲黑人中較白種人更常見?許多病人口服異煙肼發(fā)生外周神經(jīng)炎?對肌松藥琥珀膽堿異常反應(yīng)（呼吸肌麻痹甚至死亡）?第一節(jié)概述

2023/2/282遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第2頁3又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳原因?qū)λ幮W(xué)和藥動學(xué)影響學(xué)科，是近年來藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來邊緣學(xué)科。主要研究各種基因突變與藥品效應(yīng)及安全性之間關(guān)系，方便填補(bǔ)僅憑血藥濃度監(jiān)測無法解釋異常藥動學(xué)與藥效學(xué)現(xiàn)象。遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第3頁41957年Mostusky首先提出不一樣個體,對某藥品特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺點相關(guān)。1959年FriedrichVogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞。1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)專著。1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專題技術(shù)匯報。近年來，作為臨床藥理學(xué)分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非常快速。遺傳藥理學(xué)發(fā)展史2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第4頁5細(xì)胞色素P450酶超家族中一系列特異酶分離純化，其藥品代謝基因多態(tài)性不停被研究者發(fā)覺并作了深入研究。單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥品代謝和反應(yīng)個體差異遺傳基礎(chǔ)。伴隨20世紀(jì)90年代人類基因組計劃（HumanGenomeProject，HGP）實施。HGP當(dāng)前能夠預(yù)見應(yīng)用領(lǐng)域有三個部分：一是疾病基因組學(xué)；二是環(huán)境基因組學(xué)；三就是遺傳藥理學(xué)。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第5頁6遺傳藥理學(xué)研究范圍遺傳變異對藥品反應(yīng)影響；基因調(diào)整大分子（包含藥品代謝酶）對藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)影響；對藥品有沒有遺傳性異常反應(yīng)預(yù)測；藥品對基因影響，包含致癌致畸作用遺傳學(xué)基礎(chǔ)；遺傳病藥品和基因治療。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第6頁7遺傳藥理學(xué)一些基本概念遺傳主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上DNA，DNA是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本物質(zhì)。正常人細(xì)胞中有23對染色體。其中22對常染色體(autosome)，一對性染色體(sexchromosome)。儲有遺傳信息DNA片段稱為基因。一個基因在同源染色體相同座位上一個形式稱為等位基因(allele)。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第7頁8基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征，比如血紅蛋白S等位基因引發(fā)鐮狀細(xì)胞貧血。遺傳表型(phenotype)描述顯著遺傳特征。這是由基因型和環(huán)境原因共同作用造成生物體可見性狀。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第8頁9遺傳原因?qū)λ幤贩磻?yīng)影響,可經(jīng)過單基因遺傳或多基因遺傳實現(xiàn)。

單基因遺傳在人群中分布特點是“多峰”不連續(xù)曲線分布。單基因遺傳變異是指一個等位基因發(fā)生變異而影響藥品代謝。它是指性狀或疾病按照孟德爾提出“分離律”和“自由組合律”而傳遞。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第9頁10臨床觀察家系或雙生的研究遺傳多態(tài)性基因克隆和重組DNA研究技術(shù)遺傳藥理學(xué)研究方法2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第10頁11以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)。研究藥物代謝酶影響藥物的代謝如細(xì)胞色素P450。

研究藥物轉(zhuǎn)運蛋白影響藥物的吸收分布和排泄如P-糖蛋白。研究藥物作用受體/靶位影響藥物反應(yīng)的敏感性如腎上腺素受體等藥物反應(yīng)相關(guān)蛋白基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。而這些基因突變是不同個體產(chǎn)生不同藥物效應(yīng)的根本原因。小結(jié)2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第11頁藥物代謝酶遺傳變異及對藥物代謝的影響藥物轉(zhuǎn)運蛋白對藥物代謝的影響藥物靶標(biāo)和受體對藥物代謝的影響2023/2/2812第二節(jié)遺傳變異對藥品代謝影響遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第12頁13關(guān)于藥品代謝酶基因變異研究已取得很大進(jìn)展。藥品代謝酶基因變異引發(fā)表示酶蛋白功效發(fā)生改變，造成表型多態(tài)性在代謝其作用底物藥品時引發(fā)藥品體內(nèi)去除率改變而產(chǎn)生不一樣藥品濃度。藥品代謝酶遺傳變異及其對藥品代謝影響2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第13頁2023/2/2814血紅素蛋白（P450）黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素C還原酶）磷脂（磷脂酰膽堿）細(xì)胞色素P450(CYP450)酶CYP450遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第14頁15是一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白超家族，是參加內(nèi)源性物質(zhì)和包含藥品、環(huán)境化合物在內(nèi)外源性物質(zhì)氧化代謝主要酶系。在人類有功效意義同工酶有約50種。其中有三種酶系作用最強(qiáng)：P4501，2和3系，即CYP1，CYP2和CYP3系。許多P450含有遺傳多態(tài)性，是引發(fā)個體間和種族間對同一底物代謝能力不一樣原因之一。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第15頁依據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則，凡P450基因表示P450酶系氨基酸同源性大于40%稱為同一族，表示為CYP后標(biāo)一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2；氨基酸同源性最少大于55%以上者為同一亞族，表示為后加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中單個P450酶（individual）則是在表示式后再加上一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6。在此基礎(chǔ)上，Daly等提議將編碼CYP2D6全部等位基因（包含野生型和突變型）表示為CYP2D6之后以“*”隔開后再加上一羅馬字母和阿拉伯?dāng)?shù)字復(fù)合體，如CYP2D6*6A。2023/2/2816遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第16頁2023/2/2817遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第17頁18

CYPlA2是CYP450超家族中一個主要藥品氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥品如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等代謝。另外還參加內(nèi)源活物質(zhì)17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)激活。細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第18頁19編碼人類CYPlA2基因位于15號染色體上，全長7.8kb，包含7個外顯子和6個內(nèi)含子。CYPlA2基因含有遺傳多態(tài)性。現(xiàn)已發(fā)覺15種突變等位基因，其中四種含有功效意義，其中CYPlA2*1F可引發(fā)CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國人群中約為0.67。其它均造成CYPlA2活性降低。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第19頁20CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌危險原因。CYPlA2C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥品所造成遲發(fā)性運動功效障礙相關(guān)。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第20頁21經(jīng)CYP2C9代謝藥品有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參加一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)激活。部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9）2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第21頁22編碼人類CYP2C9蛋白基因定位于10號染色體。CYP2C9*3是中國人中已知主要突變等位基因，其頻率2.1％~4.5％。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第22頁23細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多態(tài)性表示P450酶。為代謝S-美芬妥英氧化酶，也稱S-美芬妥英4’-羥化酶。CYP2C19基因定位在10號染色體(10q24．1-10q24.3)，最少存在14種突變基因。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第23頁24人群中常見突變等位基因為CYP2C19*2與CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小于1%。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第24頁25細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP1%~2%，但已知經(jīng)其催化代謝藥品卻多達(dá)80余種。包含β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍氧化代謝在人群展現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第25頁26迄今已發(fā)覺與CYP2D6相關(guān)50多處突變和70多個等位基因。其中許多可造成慢代謝表型(PM)出現(xiàn)。不一樣CYP2D6等位基因頻率存在著種族差異。比如白種人PM發(fā)生率為5%~10%而中國人僅為1%左右；相反中國人卻存在著約36%酶活性下降中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降CYP2D6*10等位基因頻率在中國人中間高達(dá)58%。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第26頁27編碼CYP2D6酶基因位于22號常染色體上，最常見是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶活性消失，并所以決定為PM表型。中國人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物體內(nèi)代謝和效應(yīng)。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第27頁28CYP3A4是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣一個CYP450酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型個體對于化療藥品(表鬼臼毒素等)所致白血病有更高發(fā)生率。認(rèn)為與野生型增加造成DNA損傷反應(yīng)中間物產(chǎn)生相關(guān)。細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)酶2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第28頁29藥品代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性藥品乙酰化代謝受肝內(nèi)胞漿酶N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制。N-乙酰化是大多數(shù)肼和芳香胺類藥品去除主要代謝路徑。經(jīng)由NAT代謝藥品及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第29頁30藥品乙酰化代謝呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙酰化代謝者和慢乙酰化代謝者。二者發(fā)生率有顯著種族差異。慢乙酰化代謝者：東方人群10~30%，西方人群40~70%，愛斯基摩人無。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第30頁31乙酰化代謝多態(tài)性對藥品影響：藥品不良反應(yīng)和藥品療效。不良反應(yīng)與血藥濃度親密相關(guān)藥品，慢乙酰化者易發(fā)生不良反應(yīng)；一樣劑量藥品慢乙酰化者敏感而快乙酰化者則可能無效。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第31頁32人體內(nèi)有兩種N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,

NAT）：NAT1和NAT2。藥品乙酰化代謝多態(tài)性主要和NAT2基因變異相關(guān)。近年來NAT1基因研究發(fā)覺其也有多態(tài)性。乙酰化表型試驗：異煙肼試驗、咖啡因試驗。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第32頁33NAT2NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見突變等位基因。不一樣NAT2等位基因組成不一樣表型而有快、中、慢乙酰化代謝者之分。快型乙酰化代謝者基因型為NAT2*4純合子或雜合子，慢型乙酰化代謝者為各種突變等位基因組合，而中間型則NAT2*4和其它突變等位基因組成雜合子。一些非遺傳原因也能夠增強(qiáng)或減弱乙酰化反應(yīng)，比如飲酒、大量攝取葡萄糖等。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第33頁34快、慢乙酰化者發(fā)生率有很大種族差異，白種人快乙酰化者占30％~50％，中國人為70％~80％，加拿大愛斯基摩人則可高達(dá)95%以上。經(jīng)過查明快、慢乙酰化表型分布率，有利于對經(jīng)乙酰化代謝藥品治療效應(yīng)或毒性作用控制。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第34頁35在使用常規(guī)劑量時，經(jīng)乙酰化代謝藥品在慢乙酰化者中輕易發(fā)生不良反應(yīng)。如應(yīng)用肼屈嗪后，慢乙酰化者較多產(chǎn)生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應(yīng)，其降壓作用也顯著增強(qiáng)。應(yīng)用普魯卡因酰胺后，慢乙酰化者易出現(xiàn)抗核抗體陽性，比快乙酰化者較早發(fā)生狼瘡，而且發(fā)生率也較高。柳氮磺胺吡啶副作用如溶血等在慢代謝者中常見。以異煙肼治療結(jié)核時，2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第35頁36慢乙酰化者易發(fā)生外周神經(jīng)病，可因異煙肼蓄積引發(fā)肝細(xì)胞混合功效氧化酶抑制。肼屈嗪和普魯卡因銨在慢乙酰化者中可引發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，可能與自然界產(chǎn)生胺和肼化合物代謝不全引發(fā)。快乙酰化糖尿病病人多發(fā)生氯磺丙脲—酒精性潮紅，而在慢乙酰化糖尿病人中多無此反應(yīng)。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第36頁37乙酰化表型和一些自發(fā)性疾病發(fā)生相關(guān)。慢乙酰化者肝臟和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質(zhì)，致使抵達(dá)膀胱芳香胺類物質(zhì)增多，膀胱粘膜乙酰化酶不能有效代謝芳香胺類物，較易發(fā)生膀胱癌。另外還和結(jié)腸直腸癌、喉癌、乳腺癌等發(fā)生相關(guān)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病方面，快乙酰化者中發(fā)生機(jī)率增高，而且發(fā)病年紀(jì)提前，應(yīng)用柳氮磺胺吡啶治療時，比慢乙酰化者需較大劑量，但上消化道不良反應(yīng)較之少見。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第37頁382．NATlNATl和NAT2有87％同源性，NATl主要呈單態(tài)性，代謝對氨基水楊酸和對氨基苯甲酸。NAT2則呈多態(tài)性，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。在不一樣人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性突變等位基因NATl*10亞洲人中發(fā)生頻率顯著高于白人。NAT1快型基因NATl*10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，而與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第38頁39乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶酒精不耐受和酒精代謝乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個分子量各為4kD亞單位組成。胎兒ADH無活性，直到5歲左右才逐步到達(dá)成人活性水平。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第39頁ADH活性受遺傳控制，有5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH。依據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動力了學(xué)特征，ADH分為三類，Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類ADHs。Ⅰ類ADHs較Ⅱ類和Ⅲ類ADHs對乙醇代謝有更大作用。2023/2/2840遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第40頁41乙醛脫氫酶(ALDH)乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價鍵結(jié)合。乙醛在肝臟和其它器官內(nèi)氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體，依據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其它生化特征，雖最少有7種不一樣基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDHs，為人體肝臟內(nèi)兩種主要同功酶。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第41頁42ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。ALDH是氧化乙醛酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，從而引發(fā)面部潮紅等不良反應(yīng)或酒精中毒。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第42頁43包含中國人、日本人、朝鮮人在內(nèi)東方人對酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動過速。2023/2/28主要原因是因為ALDH2缺損，不能快速代謝由乙醇代謝生成乙醛。？遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第43頁2023/2/2844東方人中的線粒體酶(ALDH2)的遺傳性缺損的發(fā)生率高低紅細(xì)胞ALDH活性與飲酒后的心率加快呈負(fù)相關(guān)酒精敏感和伴隨ALDH2缺損的血液乙醛濃度升高呈正相關(guān)ALDH2缺損者比無面部潮紅的正常ALDH2者有更高的血液乙醛濃度，但他們的乙醇濃度卻相同乙醛轉(zhuǎn)化成醋酸的速率減慢，ALDH2缺損者乙醇轉(zhuǎn)化成二氧化碳的速率減慢。依據(jù)：遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第44頁45葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺點葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺點是人類一個最常見遺傳性酶異常。G6PD為一性聯(lián)酶，編碼基因位于X染色體長臂，表現(xiàn)多態(tài)性。G6PD缺點引發(fā)紅細(xì)胞崩解原因是細(xì)胞不能維持還原型谷胱甘肽(GSH)正常濃度。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第45頁46G6PD缺乏使NADPH生成降低，GSH隨之降低，且穩(wěn)定性下降。若服用氧化藥品或食用鮮蠶豆(含蠶豆素)等時，氧化性藥品在紅細(xì)胞內(nèi)生成H202，使還原型谷胱甘肽氧化，GSH深入降低，二硫化谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血紅蛋白氧化變性、紅細(xì)胞膜受損而造成溶血。G6PD缺乏者應(yīng)防止使用可能引發(fā)G6PD缺點者發(fā)生溶血藥品，也要防止食用新鮮蠶豆和接觸其花粉。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第46頁47催化藥品甲基結(jié)合反應(yīng)主要代謝酶：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）巰甲基轉(zhuǎn)移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）甲基轉(zhuǎn)移酶2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第47頁48兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）在兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化中起主要作用。廣泛分布于包含紅細(xì)胞在內(nèi)人體各組織中，催化含有兒茶酚集團(tuán)化合物O-甲基化反應(yīng)。紅細(xì)胞COMT活性在白種人群中呈三態(tài)分布：酶活性較高和較低個體各占25%，中等酶活性個體占50%。人類COMT基因位于第22號染色體q11.1~q11.2區(qū)帶上，含有6個外顯子。亞洲人COMT平均活性要高于白種人。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第48頁49硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是滅活抗白血病藥品6-巰基嘌呤(6-MP)藥品代謝酶。其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT遺傳性缺乏患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量6-MP會出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10~15倍6-MP可成功治療這些患者。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第49頁50藥品轉(zhuǎn)運蛋白近年來藥品轉(zhuǎn)運蛋白遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI編碼P-糖蛋白。P-糖蛋白作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)覺，它作為ATP依賴流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥品蓄積。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第50頁51現(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白過量表示和骨髓組織低水平表示是造成患者對化療不敏感并輕易產(chǎn)生骨髓毒性原因。已經(jīng)有研究證實，MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白表示相關(guān)。3435CC基因型表示水平較高，在P-糖蛋白抑制劑雙嘧達(dá)莫存在情況下，地高辛吸收AUC顯著低于3435TT基因型個體，雙嘧達(dá)莫使3435CC基因型個體地高辛吸收率提升了55%，3435TT基因型個體提升了20%。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第51頁52藥品靶標(biāo)和受體包括受體酶和其它靶蛋白遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對特定藥品反應(yīng)性。比如腎上腺素受體基因突變可能影響藥品反應(yīng)，個體對腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾反應(yīng)存在著很大差異。其中體內(nèi)腎上腺素受體數(shù)量改變是造成這種差異主要原因之一。另首先，遺傳背景不一樣種族對腎上腺素受體阻滯劑或激動劑敏感性也存在著差異。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第52頁53藥品受體遺傳多態(tài)性受體基因多態(tài)性是指人群中一定數(shù)量（>1%）個體發(fā)生在受體結(jié)構(gòu)基因或調(diào)整基因上突變。受體遺傳多態(tài)性一旦含有功效意義，就極可能對藥品效應(yīng)產(chǎn)生影響。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第53頁受體常見遺傳多態(tài)性為Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性。臨床試驗表明，健康受試者在使用選擇性β1受體阻滯劑后血壓降低與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)。表現(xiàn)為389Arg純合子血壓降低程度更為顯著。類似結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。2023/2/2854遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第54頁同時在高血壓患者中進(jìn)行臨床試驗揭示，β1腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效預(yù)測指標(biāo)，β2腎上腺素受體在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表示造成哮喘患者對一些藥品反應(yīng)個體差異。比如，β2腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子16呈多態(tài)性(Gly-16Arg)與Gly16純合子攜帶者相比較，Arg16純合子和攜帶者對受體激動劑沙丁胺醇反應(yīng)分別強(qiáng)5.3和2.3倍。

2023/2/2855遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第55頁56血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因多態(tài)性顯著影響ACE功效并造成對ACE抑制劑敏感性發(fā)生改變，表現(xiàn)在ACE16號內(nèi)含子含有缺失基因型患者比含有插入基因型患者有較高細(xì)胞質(zhì)ACE活性。血管擔(dān)心素I型受體AT1R基因A1166C多態(tài)性與個體對血管擔(dān)心素反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥品治療效果相關(guān)。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第56頁57就一個藥品代謝酶、轉(zhuǎn)運體或受體來說，以功效決定是單基因。小結(jié)2023/2/28依據(jù)患者基因組特征優(yōu)化給藥方案，實現(xiàn)由對癥下藥到對人下藥即給藥方案個體化，才能取得高效安全經(jīng)濟(jì)最正確治療效果。就藥品總藥理學(xué)作用來說，則是由編碼參加各種藥品代謝路徑、藥品處置和藥品效應(yīng)各種蛋白若干基因決定。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第57頁58第三節(jié)特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常纖維性囊腫病惡性高熱胰島素耐受癥香豆素類抗凝作用耐受癥加壓素耐受癥氨基苷類抗生素致聾2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第58頁59纖維性囊腫病纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在7號染色體長臂7q31。約70％纖維性囊腫病染色體在密碼子508(三個堿基對)發(fā)生缺失突變(ΔF508)。突變發(fā)生率有顯著種族差異，在北歐，ΔF508發(fā)生率高達(dá)70％~90％，但在地中海地域發(fā)生率不到50％，其它人種則更少發(fā)生。2023/2/28遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第59頁60與纖維性囊腫病相關(guān)基因座含24個外顯子，它們編碼表示蛋白質(zhì)，稱為“纖維性囊腫病跨膜