藥品基因組學與GIST個體化治療——依據基因型選擇用藥索坦根據基因型選擇用藥第1頁GIST靶向治療與基因型GIST是實體腫瘤分子靶向治療典范之一當前治療GIST靶向藥品：伊馬替尼(IM)和舒尼替尼(SU)不一樣基因型是IM和SU治療反應主要預測因子突變位點是治療反應和出現耐藥關鍵原因基因型信息有利于針對特定突變患者制訂個體化治療索坦根據基因型選擇用藥第2頁GIST中KIT和PDGFRA突變：選擇IMvsSU?1.Heinrichetal.HumPathol.;33:484細胞膜細胞質外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRAGIST患者中總突變頻度為87.2%外顯子14(0.3%)外顯子14(<0.5%)在眾多基因突變類型中，怎樣來選擇IM和SU？索坦根據基因型選擇用藥第3頁TKI治療反應與基因突變IM優勢人群與基因突變SU優勢人群與基因突變IM和SU對不一樣基因突變類型療效總結基因突變對治療反應預測意義——TKI治療后疾病控制效果與突變位點相關索坦根據基因型選擇用藥第4頁年ASCO報道一項在晚期GIST患者中進行隨機II期研究

IM治療患者中，KIT11突變人群取得緩解率更高PR率(%)2040608010087%48%0%KIT11突變KIT9突變野生型(KIT/PDGFRA)2.BlankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.;24:526s.Abstract9528

KIT11突變KIT9突變野生型PR率87%48%0%KIT11突變患者有更高緩解率索坦根據基因型選擇用藥第5頁年ASCO報道一項在晚期GIST患者中進行隨機II期研究

IM治療患者中，KIT11突變人群中取得生存期更長OS率(%)時間(天)2.BlankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.;24:526s.Abstract9528

KIT11突變KIT9突變野生型中位OS還未抵達192周36周KIT11突變患者有更長OS索坦根據基因型選擇用藥第6頁年一項前瞻性III期研究對SWOGS0033進行生物標志物分析最新數據

IM治療患者中，KIT11突變人群取得緩解率更高最近有研究檢測了SWOGS0033研究中不一樣GIST基因型與IM治療結果之間相關性總體上，KIT11患者緩解率更高；對于KIT

9突變，800mg組緩解率高于400mg組CR/PR率(%)2040608071.7%44.4%KIT11突變(N=283)KIT9突變(N=32)野生型(N=67)44.6%3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5360-7.100P=0.007P=0.0002KIT11突變KIT9突變野生型CR/PR率71.7%44.4%44.6%800mg組vs400mg組

(67%vs；P=0.02)17%索坦根據基因型選擇用藥第7頁年一項前瞻性III期研究對SWOGS0033進行生物標志物分析最新數據

IM治療患者中，KIT11突變人群取得生存期更長3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5360-7.PFSOSKIT11突變患者中位PFS與OS均顯著長于KIT9突變與野生型患者對于KIT

9突變患者，800mg組與400mg組在PFS和OS方面差異均無統計學意義(18.0個月vs9.4個月，P=0.97；38.4個月vs38.6個月，P=0.91)樣本量較少(32例)9例患者交叉至800mg組

KIT11突變KIT9突變野生型PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)24.716.712.80.00130.0005中位OS(月)6038.4490.0110.049索坦根據基因型選擇用藥第8頁800mgIM治療對KIT9突變人群影響——平行研究EORTC6研究以及整體分析均顯示，IM800mg治療使KIT9突變患者PFS顯著改進。Meta分析IM400mg和800mg兩種劑量與PFS和OS之間相關性4..IanJudson.CurrOpinOncol,20:433–437年一項回顧性研究對EORTC6與SWOGS0033進行分析KIT9突變人群例數中位PFS(年)風險比P值400mg組800mg組全部患者910.51.590.580.017EORTC6研究590.351.620.490.0023SWOGS0033研究320.781.40.990.97耐受性？在中國醫療實踐中可行性？索坦根據基因型選擇用藥第9頁TKI治療反應與基因突變IM優勢人群與基因突變SU優勢人群與基因突變IM和SU對不一樣基因突變類型療效總結基因突變對治療反應預測意義——TKI治療后疾病控制效果與突變位點相關索坦根據基因型選擇用藥第10頁5.R.G.Maki,etal.ASCO.abs:9011年ASCO報道一項在接收SU二線治療GIST患者中進行I/II期研究

SU治療患者中，KIT9突變和野生型人群取得PFS更長PFS依據原發突變狀態分析，KIT9突變與野生型患者中位PFS更長

KIT11突變(n=44)KIT9突變(n=19)野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)14.313.85.8≤0.01≤0.01索坦根據基因型選擇用藥第11頁年ASCO報道一項在接收SU二線治療GIST患者中進行I/II期研究

SU治療患者中，KIT9突變和野生型人群取得OS更長5.R.G.Maki,etal.ASCO.abs:9011OS

KIT11突變(n=44)KIT9突變(n=19)野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位OS(月)12.7還未抵達29.20.010.005依據原發突變狀態分析，KIT9突變與野生型患者中位OS更長索坦根據基因型選擇用藥第12頁年一項回顧性研究對前述I/II期研究分析

IM治療前/后檢出KIT突變狀態對SU治療反應預測意義

IM治療前后檢測結果一致顯示，KIT突變狀態對中位PFS含有預測意義，而且在基于IM治療后數據中，KIT9突變人群從SU治療中獲益愈加顯著KIT11繼發突變患者預后？基于IM治療前檢測結果基于IM治療后檢測結果KIT11突變(n=44)KIT9突變(n=19)野生型(n=9)KIT11突變(n=7)KIT11突變伴繼發突變(n=25)KIT9突變(n=13)野生型(n=8)中位PFS(月)14.313.85.83.36.T.G.Hopkins,M.Marples,D.Stark..EJSO34()844-850.索坦根據基因型選擇用藥第13頁年對前述I/II期研究更新數據分析

KIT原發突變與SU療效相關性PFSOS7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5352-9.

KIT11突變(n=44)KIT9突變(n=19)野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)5.119.419.00.00050.0356中位OS(月)12.326.930.50.0120.0132更新分析結果與前一致：KIT9原發突變和野生型患者療效優于KIT11突變患者索坦根據基因型選擇用藥第14頁7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5352-9.年對前述I/II期研究更新數據分析

KIT繼發突變分布和頻率65例患者中，單獨繼發突變分布與頻次

發生率：KIT11原發突變患者顯著高于KIT9原發突變患者(27/37，73%vs3/16，19%；P=0.0003)分布：非隨機，多發生于KIT13和14(編碼藥品/ATP結合區受體)以及17(編碼激酶活化環)頻率：KIT13

V654A最為常見索坦根據基因型選擇用藥第15頁7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5352-9.KIT13/14繼發突變患者比KIT17/18繼發突變患者有更長PFS和OS7.8月2.3月13.0月4.0月年對前述I/II期研究更新數據分析

KIT繼發突變與SU療效相關性PFSOS

KIT13/14繼發突變(n=18)KIT17/18繼發突變(n=13)P中位PFS(月)157中位OS(月)13.04.00.160索坦根據基因型選擇用藥第16頁TKI治療反應與基因突變IM優勢人群與基因突變SU優勢人群與基因突變IM和SU對不一樣基因突變類型療效總結

基因突變對治療反應預測意義——TKI治療后疾病控制效果與突變位點相關索坦根據基因型選擇用藥第17頁IM和SU對不一樣基因突變類型療效總結8.SomaiahN,HematolOncolClinNorthAm.Feb;23(1):139-50.WtKIT基于突變位點分析TKI治療疾病控制效果效果較差；效果很好；ND，無數據。aKIT9突變者似乎對低劑量IM治療反應不佳。疾病控制指取得客觀緩解或疾病穩定。臨床研究顯示，IM與SU治療GIST取得療效均對基因型有選擇性在體外試驗中，SU對KIT11突變有效。然而，臨床上大多數SU二線治療KIT11突變患者均應用過IM、且獲益一段時間后出現疾病進展，他們通常發生了繼發突變SU對KIT13/14繼發突變患者有活性，但對KIT17繼發突變者無顯著活性另外，IM與SU對KIT17原發突變和PFGFR18原發突變均作用甚微索坦根據基因型選擇用藥第18頁GIST中KIT和PDGFRA突變：IM和SU優勢人群細胞膜細胞質外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA外顯子14(0.3%)外顯子14(<0.5%)GIST患者中總突變頻度為87.2%(不論IM治療前/后檢測)KIT9突變人群對SU治療敏感KIT11突變人群對SU治療敏感性——假如不伴有繼發突變/一線用藥？KIT11突變人群對IM一線治療敏感——繼發突變后療效不佳？KIT9突變人群對IM一線治療敏感性——大劑量耐受性/臨床可行性？索坦根據基因型選擇用藥第19頁8.JudsonI,DemetriG.AnnOncol.Sep;18Suppl10:x20-49.T.G.Hopkins,etal.EJSO34()844-850基因突變對治療反應預測意義

——有研究提議SU用于一線治療對于KIT9突變或野生型患者，選取SU作為一線藥品索坦根據基因型選擇用藥第20頁KIT突變狀態與IM或SU治療反應關系截然不一樣，所以可依據患者基因突變特點選擇最正確藥品二線治療KIT11突變±繼發突變人群選擇SU

KIT9突變人群選擇大劑量IM/SU？野生型人群選擇SU一線治療

KIT11突變人群選擇IM

KIT9突變人群選擇大劑量IM/SU？野生型人群選擇SU？個體化治療基因突變對治療反應預測意義

——依據基因型選擇用藥9.T.G.Hopkins,M.Marples,D.Stark..EJSO34()844-850索坦根據基因型選擇用藥第21頁參考文件1.HeinrichMC,etal.Biologyandgeneticaspectsofgastrointestinalstromaltumors:KITactivationandcytogeneticalterations.HumPathol.May;33(5):484-952.BlankeCD,DemetriGD,etal.Long-termfollow-upofaphaseIIrandomizedtrialinadvancedgastrointestinalstromaltumor(GIST)patients(pts)treatedwithimatinibmesylate.ProcAmSocClinOncol.;24:526s.Abstract95283.HeinrichMC,etal.CorrelationofkinasegenotypeandclinicaloutcomeintheNorthAmericanIntergroupPhaseIIITrialofimatinibmesylatefortreatmentofadvancedgastrointestinalstromaltumor:CALGB150105StudybyCancerandLeukemiaGroupBandSouthwestOncologyGroup.JClinOncol.Nov20;26(33):5360-7.4.IanJudson.Imatinibinadvancedgastrointestinalstromaltumour:whenis800mgthecorrectdose?CurrOpinOncol,20:433–4375.R.G.Maki,etal.Resultsfromacontinuationtria