（優選）成人Still病如何診治1*第一頁，共七十六頁。歷 史1896年，Bannatyne在Lancet上報道首例AOSD病例，但被誤診為“RA”1897年，GeorgeStill報道22例兒童慢性關節炎，即后來的JIA全身型（SystemiconsetofJIA），Still病臨床三聯征長期間歇性高熱一過性特征性皮疹關節炎/痛法、德風濕學家（1943年Wissler，1946年Fanconi）亦報道類似病例，被稱為Wissler-Fanconi綜合征1964年，亞急性變應性敗血癥1971年，EricBywaters報道14例臨床表現類似的成人患者，標志著AOSD正式做為一種疾病被認識2*第二頁，共七十六頁。現 狀Still病：JRA中的系統型<16歲AOSD：具有Still病的類似癥狀，＞18歲由于患病率低，臨床表現復雜，目前多為病例（系列）報道或質量一般的回顧性研究，幾乎沒有RCT研究。3*第三頁，共七十六頁。流 行 病 學患病率:7.3-14.7/百萬人發病率：1.6～3/百萬人/年女:男：～1-2：1發病年齡：75%，16～35歲法國西部，62例，發病年齡呈雙峰（15～25歲，36～46歲）日本，67%發病年齡＞35歲偶有＞70歲者常見誘因：應激4*第四頁，共七十六頁。發 病 機 制未知，“外因通過內因起作用”內因（遺傳易感性）HLA-B17,B18,B35,DR2,B14/DR7,Bw35/Cw4,DR4/Dw6外因（感染）病毒：風疹,腮腺炎,CMV,EBV,副流感,柯薩奇B4,埃可病毒7,腺病毒、流感A、人皰疹病毒6、細小病毒B19、乙肝、丙肝其它：肺炎支/衣原體,結腸耶爾森菌3/9,布氏桿菌,伯氏疏螺旋體（萊姆病）5*第五頁，共七十六頁。細胞因子分泌異常Th1-CKsIL-2,IFN-γ,IL-1,TNF-α,IL-6增高B細胞活化（產生IgG2a）NK、巨噬細胞活化→促進細胞免疫活化IL-18可能是更為上游的CK黏附分子：↑ICAM-1其它：sIL-2R,IL-4,sTNF-R2γδT細胞活化發 病 機 制6*第六頁，共七十六頁。臨 床 表 現發熱：80～100%（95.7%）多＞39℃，持續＜4h、體溫波動1-2高峰/日、午后/夜間多見精神可，感染中毒癥狀不重、20%熱峰之間不降至正常常為首發癥狀關節炎/痛：64~100%大關節為主（膝最常見），MCP/PIP/DIP/亦可累及，腕關節累及率＞RA對稱性，可有骨質侵蝕7*第七頁，共七十六頁。AOSD患者常出現較為特征性的腕骨病變腕骨間和腕掌關節間隙變窄腕骨周強直（pericapitateankylosis）8*第八頁，共七十六頁。臨 床 表 現皮疹：51~87％（72.7％）典型：和發熱相關，斑丘疹、多形性、分布軀干并四肢近端，不癢、salmon-pink皮疹Koebner現象不典型皮疹：固定、不隨發熱變化，皮膚間擦部位（腰，胸）；血管炎皮疹病理：真皮淺層血管周圍炎，淋巴細胞和組織細胞浸潤。IHC顯示C3和Ig沉積鑒別意義：血管炎紫癜、Sweet病9*第九頁，共七十六頁。特征性的“三文魚樣粉紅色（salmon-pink）”斑丘疹與發熱相關常分布于腋下、腕周，全身均可見10*第十頁，共七十六頁。皮疹活檢：無特異性上圖：真皮淺層水腫，輕度血管周圍炎癥下圖：血管周圍炎性浸潤，膠原間水腫明顯11*第十一頁，共七十六頁。臨 床 表 現肌痛：56～84％，全身性，伴隨發熱，肌酶可增高，但IM少見咽痛：69%，非化膿性，疼痛明顯淋巴結腫大：常見頸淋巴結良性腫大病理診斷：反應性增生、壞死性淋巴結炎特征表現：副皮質區有密集的免疫母細胞增生，與RA、SLE、pSS完全不同，類似淋巴瘤IHC顯示為良性的多克隆B細胞增生，不同于淋巴瘤肝脾腫大：脾大更為常見可有胸痛：胸膜炎，心包炎12*第十二頁，共七十六頁。并 發 癥心臟心包炎→心包填塞心肌炎肺臟胸膜炎→胸腔積液肺間質病變ARDS血液反應性HLH（噬血綜合征）/MAS（巨噬細胞活化綜合征）MAHA：TTP純紅再障13*第十三頁，共七十六頁。并 發 癥腎臟間質性腎炎亞急性GN腎臟淀粉樣變塌陷性腎小球病（collapsingglomerulopathy）：FSGS一種，節段或球性基底膜斷裂，足細胞明顯增生，臨床表現為大量蛋白尿，急性腎衰神經顱神經麻痹癲癇無菌性腦膜腦炎Miller-Fisher綜合征：Guillain-Barre綜合征的變異型，眼肌麻痹＋共濟失調＋腱反射消失14*第十四頁，共七十六頁。現有的最大病例系列的癥狀發生率總結15*第十五頁，共七十六頁。慢性關節型AOSD關節受累部位16*第十六頁，共七十六頁。臨床表現17*第十七頁，共七十六頁。臨床表現18*第十八頁，共七十六頁。實 驗 室 檢 查主要反映全身炎癥活化和CKs級聯過程血常規：白細胞：50%＞15G/L,37%＞20G/L，PMN為主（繼發于骨髓粒系增生）紅細胞：ACD，血小板：反應性升高全血細胞減少→警惕HLH凝血功能：PT/aPTT延長，偶有DIC肝酶增高：ALT/AST/LDH/GGT可升高，但Bil升高少見肝活檢：門脈周圍輕度單核細胞浸潤性炎癥19*第十九頁，共七十六頁。ESR/CRP升高鐵蛋白升高，70%由MN和壞死肝細胞產生，與病情相關多＞其它AID，＞其它炎性疾病＞1000ng/ml（5×UNL時，敏感性80~82%，特異性41~46%），可達250000ng/ml鑒別：血色病、高雪病、敗血癥、血液腫瘤、HLH自身抗體譜陰性：ANA（＜10%，低滴度）、RF實 驗 室 檢 查20*第二十頁，共七十六頁。實驗室表現21*第二十一頁，共七十六頁。診 斷 原 則為除外性診斷（Diagnosisofexclusion）提高診斷正確率的線索病程：越長年齡：越小關節：越突出皮疹：與發熱關系密切個體化篩查流程－對感染、風濕科醫生的挑戰“大膽診斷，小心觀察”－在初步診斷和治療過程中注意觀察療效，修正診斷22*第二十二頁，共七十六頁。鑒別診斷——發熱、皮疹、關節痛感染：病毒綜合征（多＜3m）：EBV、CMV、HIV、風疹、腮腺炎、柯薩奇、腺病毒其它：深部細菌感染、風濕熱、TB腫瘤：淋巴瘤、白血病、血管免疫母淋巴結病、實體腫瘤AID：SpA（包括ReA）、SLE、RA、血管炎、皮肌炎、HLH、Kikuchi病、Sweet綜合征、肉芽腫病周期性發熱綜合征（自身炎癥綜合征）家族性地中海熱TRAPS23*第二十三頁，共七十六頁。治 療 方 案NSAIDs：單藥緩解率7～15％有報道NSAIDs可能誘導AOSD發生MAS糖皮質激素：大多數患者在病程中需用GCs，有效率76～95%NSAIDs無效、高熱、關節癥狀明顯、內臟累及者應用0.5-1mg/kg/d起始，少數需10～15mg/d維持數年MP沖擊用于危重癥：心包填塞、肝衰、DIC24*第二十四頁，共七十六頁。治 療 方 案DMARDs：約占34%，有效率～40％NSAIDs＋GCs無效，或激素依賴者一線：MTX（對關節癥狀有效率高）其它：LEF,CYA、HCQ、CYC、AZA、金制劑、青霉胺IVIG：用于復發、難治性，緩解維持時間2~53m生物制劑PBSCT？25*第二十五頁，共七十六頁。病 程 及 預 后病程多樣：以下各1/3單次自限型：全身癥狀為主，大多1年內緩解，預后好間斷發作型：可有關節癥狀，發作間期恢復正常，發作程度遞減慢性關節型：關節癥狀為主，可致殘，預后差。危險因素：起病時有皮疹、多關節炎和根關節受累，激素療程＞2年26*第二十六頁，共七十六頁。病程及預后預后良好5年生存率：90-95%無皮疹、HLA-B35陽性者病情較輕死因：糖皮質激素不良反應：繼發感染臟器衰竭：肝衰竭、ARDS、DICHLH/MAS27*第二十七頁，共七十六頁。AOSD－新的診斷工具IL-18糖化鐵蛋白（glycosylatedferritin,GF）降鈣素原（procalcitonin,PCT）28*第二十八頁，共七十六頁。IL-18：背景知識IL-18屬于IL-1家族，通過活化NF-kB發揮促炎作用IL-18還可誘導Th1細胞產生IFN-γ增強T細胞和NK細胞表明表達Fas-L，引起肝細胞凋亡破壞～～肝酶增高參與RA的滑膜炎癥過程～～關節炎促進IgE分泌和嗜酸性粒細胞趨化～～一過性皮疹29*第二十九頁，共七十六頁。IL-18：AOSD的新型標志物92.0±2080.076±0.0380.099±0.160.056±0.032Kawaguchi,etal.(2001).ArthritisRheum44:1716-7.30*第三十頁，共七十六頁。IL-18：新的AOSD病情活動指標Group1：激素難治組Predl＞40mg/d，需加用DMARDsGroup2：激素有效組Predl≤40mg/dN＝5249±306N＝94.9±3.3Kawaguchi,etal.(2001).ArthritisRheum44:1716-7.31*第三十一頁，共七十六頁。GF：背景知識正常時：GF＞50%，不隨炎癥過程增加在AOSD患者：GF比例降低，且不隨病情變化對于臨床表現不典型的病例更有價值32*第三十二頁，共七十六頁。Vignes,etal.(2000).ARD59:347-50GF：新的AOSD病情活動指標33*第三十三頁，共七十六頁。Fautrel,etal.JRheumatol2001;28:322–9GF的臨界值：＜20%AOSD：35/44（79.5%）其它炎性疾病：38/113（33.6%）聯合指標：鐵蛋白＞5UNL＋GF＜20%敏感性：43.2%特異性：92.9%GF：新的AOSD疾病標志物34*第三十四頁，共七十六頁。Fardet,etal.(2008).ArthritisRheum58:1521-7警惕：在無AOSD的HLH中亦降低35*第三十五頁，共七十六頁。PCT：背景知識最早用于危重癥患者早期診斷細菌性感染正常人：＜0.05ng/ml感染：＞0.5ng/ml已有研究應用在SLE患者36*第三十六頁，共七十六頁。Chen,etal.(2009).ARD68:1074-537*第三十七頁，共七十六頁。Chen,etal.(2009).ARD68:1074-5PCT：在AOSD中臨界值的設定38*第三十八頁，共七十六頁。PCT：結論PCT最佳臨界值：1.4ng/ml敏感性、特異性、NPV、PPV均為100%高度活動的AOSD（活動評分＞6分）可PCT0.5～1.4ng/ml，多伴有TNF-α增高，因為后者可促進PCT增高PCT優于TNF-αChen,etal.(2009).ARD68:1074-539*第三十九頁，共七十六頁。AOSD新的診斷標準40*第四十頁，共七十六頁。美國Cush標準（1987年）重要標準（2分）弛張熱，體溫>39℃Still病特異性一過性皮疹WBC＞12.0＋ESR＞40ANA及RF（－）腕骨硬化次要標準（1分）發病年齡＜35歲關節炎前驅癥狀：咽痛網狀內皮系統活化表現或肝功異常漿膜炎頸椎或跗骨硬化診斷判斷疑診AOSD：10分＋觀察12周確診AOSD：10分＋觀察6個月診斷困惑？？？F/21弛張高熱×3周伴發熱的淺紅色斑疹雙腕輕度疼痛咽痛WBC2.3ESR115診斷AOSD？治療？41*第四十一頁，共七十六頁。日本Yamaguchi標準（1992年）主要指標1.間歇發熱＞39℃，≥1wks2.關節痛，＞2wks3.典型皮疹4.WBC≥10（PMN＞0.80）次要指標1.咽痛2.淋巴結和/或脾大3.肝功能異常4.RF(-)和ANA(-)排除1.感染性疾病2.惡性腫瘤3.其他風濕病診斷判斷：5項（至少2項主要指標）診斷困惑？？？M/80間歇發熱×3月固定紅色斑丘疹關節肌肉疼痛咽痛，肝脾大WBC3.0，N90%ESR115低血壓/低血氧入ICU診斷AOSD？治療？42*第四十二頁，共七十六頁。法國Bruno標準（2002年）主要標準弛張熱＞39℃關節痛一過性紅斑咽炎PMN≥80%GF≤20%次要標準斑丘疹WBC＞10診斷判斷4項主要，或3項主要＋2項次要43*第四十三頁，共七十六頁。三套標準孰優孰劣？1992年1987年2002年93.5％80.6％80.6%98.5%44*第四十四頁，共七十六頁。Hamidou,M.A.,M.Denis,etal.(2004)."UsefulnessofglycosylatedferritininatypicalpresentationsofadultonsetStill'sdisease."AnnRheumDis63(5):6052atypicalcasesGFcouldbeapowerfuldiagnostictoolforAOSD,particularlyinatypicalclinicalpresentationsofthedisease.45*第四十五頁，共七十六頁。AOSD－新的治療策略TNF-αIL-1IL-6B細胞46*第四十六頁，共七十六頁。依那西普Asherson(2002),首例報道多種DMARDs＋血漿置換失敗Etanercept+MTX+GCs臨床表現及實驗室指標明顯改善SerratriceJ(2003),病例報道AOSD+繼發性腎臟淀粉樣變引起腎病綜合征AOSD改善蛋白尿緩解47*第四十七頁，共七十六頁。依那西普HusniME(2002),openlabeltrial,acohortof12pt基線狀況：prednisone,MTX,andNSAIDsET用法：25mg2/周,第8周如無改善增至每周3次隨訪6個月療效：壓關節數改善67%，腫脹關節數63%48*第四十八頁，共七十六頁。英夫利昔單抗CavagnaL(2001),3例慢性關節型AOSDPred+MTX無效infliximab(3mg/kg@wk0,2,6,之后每8wksESR,CRP,鐵蛋白，發熱均改善第2周PtGA，PGA均改善，并維持至第50周GCs減量：from15–30mg/dto7–12mg/49*第四十九頁，共七十六頁。InfliximabKokkinosA(2004),aGreekcaseseries,4ptsrefractorytohighdosesGCs+MTXrespondedfavourablytoinfliximab3mg/kgAllwentintoremissionsoonaftertheirfirstinfusionseruminflammationindicescloselyfollowedtheclinicalimprovementSystemiccorticosteroidswerequicklytaperedoffandlongtermremissionwassustained50*第五十頁，共七十六頁。InfliximabMartinCarrascoC(2005),AEuropeanseriesof8pts,longtermoutcomeGCs+DMARDsfailed,infliximab(3–5mg/kg)added7/8positiveresponsewithrapidimprovementinbothclinicalandserologicalresponse5/8wentintolongtermremission,evenafterdiscontinuationoftreatment51*第五十一頁，共七十六頁。英夫利昔單抗FautrelB(2005),法國大型觀察性研究20pts,平均隨訪13個月GC＋MTX無效患者10例IFX,5例ET,5例序貫ET－IFXCR:5pt(1ET,4IFX)PR:16/25例次(7/10ET,9/15IFX每組均4例失敗（均為JIA，對anti-TNF效果差）85％最終停藥（失效，或不良反應)52*第五十二頁，共七十六頁。阿那白滯素GodinhoF（2004)，onecasereport難治性AOSD:MTX,SASP,CsA,IVIG,TNF拮抗劑均失敗+長期GCs引起嚴重不良反應Anakinra100mg/dsc+MTX25mg/wk+predl(20mg/d),andnaproxen關節炎和全身癥狀數天～周緩解ESR/CRP正常長期維持MTX+anakinra53*第五十三頁，共七十六頁。IL-1blockadeInthe2004EULARmeeting,areportbyHaraouietaldescribedthesuccessfultreatmentofthreepatientswithrefractorychronicAOSDwithdailysubcutaneousanakinra100mg.Clinicalimprovementwasseenwithindaysofstartingtreatmentandeventuallyallowedtheprednisonedosetobetaperedsignificantly.105Alsointhismeeting,Aelionetalreportedthesuccessfuloutcomeofdailyanakinra100mgsubcutaneouslyintwopatientswithpersistentAOSD.Clinicalimprovementwasagainseenindaysinonepatientandwithinafewweeksintheother.Thefirstpatientwasreportedtobeincompleteremissionwhenreceivinganakinraalone,withnormalisedlaboratoryvalues.TheotherpatientwasweanedoffcorticosteroidsandremainedstablewithacombinedregimenofanakinraandoralMTX(10mg/week).106Morerecently,anotherstudyalsoshowedtheefficacyofanakinrainthetreatmentoffourpatientswithAOSDwhowererefractorytotreatmentwithcorticosteroidsandMTX.Interestingly,twoofthefourpatientshadbeenunsuccessfullytreatedearlierwithetanercept,whichhadbeenaddedtothestandardregimenofMTX+corticosteroids.Inallfourcases,thepatientsrespondedquicklytoanakinra;withindayssymptomsresolvedandlaboratoryvalues(WBCcount,ferritin,CRP)normalised.54*第五十四頁，共七十六頁。IL-1blockadeNaumann,L(2010),caseseries,8pts大劑量GCs依賴、多種DMARDs及抗TNF-α制劑無效Anakira100mg/d，SC隨訪6～48m臨床癥狀、炎癥指標均改善皮疹和關節炎在數h內顯著緩解炎性指標在1~4周內正常激素減量至小劑量1例停藥次日癥狀復發，恢復用藥后好轉55*第五十五頁，共七十六頁。托珠單抗IwamotoM（2002)，1ptreportMTX,CsA,GCs無效CRP,發熱,關節痛顯著改善DeBandt（2009），1ptcaseSabnis,G.R（2011），1ptcase伴無菌性腦膜炎56*第五十六頁，共七十六頁。Rech,J.（2011）3casesreport57*第五十七頁，共七十六頁。利妥昔單抗Ahmadi-Simab,K（2006)，2casesreportsMTX、CsA、LEF、CTX、IVIG無效之后Entanercept＋Infliximab，Entanercept＋MTX，無效Rituximab375mg/m2，qw×4多關節炎等癥狀緩解，炎癥指標下降，激素減至5mg/d＋MTX/CsA隨訪6m穩定58*第五十八頁，共七十六頁。TherapeuticalgorithmforAOSD（2004）59*第五十九頁，共七十六頁。思考：中國患者的治療策略？危險分層及時診斷強調規范的基礎治療患者教育和規律隨訪生物制劑作用機制現有證據安全性可獲得性60*第六十頁，共七十六頁。NewstrategeAsageneralapproach,wesuggeststartingtreatmentwithanNSAIDbutmovingquickly(dayslater)toglucocorticoidsfollowedbybiologicagentsifASDdoesnotcomeundercontrol.PatientswhoareonthesickerendoftheASDdiseasespectrumshouldbetreatedwithglucocorticoidsfromtheoutsetoftherapy,followedbybiologicagentsifthediseaseprovesrefractorywesuggestusingaTNFinhibitorastheinitialbiologicagentinASDnotcontrolledwithNSAIDsandglucocorticoids,andmovingtoanakinraifaresponseisnotevidentwithintwotofourweeks(Grade2C).DMARDsnowgenerallyplayanadjunctiveroleinthetreatmentofASD.Methotrexate

isoftenusedinconjunctionwithbiologictherapies.61*第六十一頁，共七十六頁。參考文獻1. ReginatoAJ,SchumacherHR,Jr.,BakerDG,O'ConnorCR,FerreirosJ.AdultonsetStill'sdisease:experiencein23patientsandliteraturereviewwithemphasisonorganfailure.SeminArthritisRheum1987;17:39-57.2. EfthimiouP,GeorgyS.Pathogenesisandmanagementofadult-onsetStill'sdisease.SeminArthritisRheum2006;36:144-52.3. KotterI,WackerA,KochS,etal.Anakinrainpatientswithtreatment-resistantadult-onsetStill'sdisease:fourcasereportswithserialcytokinemeasurementsandareviewoftheliterature.SeminArthritisRheum2007;37:189-97.4. SabnisGR,GokhaleYA,KulkarniUP.Tocilizumabinrefractoryadult-onsetStill'sdiseasewithasepticmeningitis--efficacyofinterleukin-6blockadeandreviewoftheliterature.SeminArthritisRheum2011;40:365-8.5. ColinaM,ZucchiniW,CiancioG,OrzincoloC,TrottaF,GovoniM.Theevolutionofadult-onsetstilldisease:anobservationalandcomparativestudyinacohortof76italianpatients.SeminArthritisRheum2011;41:279-85.6. 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RechJ,RonnebergerM,EnglbrechtM,etal.Successfultreatmentofadult-onsetStill'sdiseaserefractorytoTNFandIL-1blockadebyIL-6receptorblockade.AnnRheumDis2011;70:390-2.63*第六十三頁，共七十六頁。64*第六十四頁，共七十六頁。謝謝！65*第六十五頁，共七十六頁。AOSD&AcquiredHemophagocyticLymphohistiocytosis66*第六十六頁，共七十六頁。BoneMarrowBxandAspBoneMarrowBxandAspirate:Hemophagocytosis,Increasedbenignhistiocytes,mildlyhypocellular,NoevidenceofmalignancyorlymphocyteexpansionPhotomicrographs:ThankstoFriederikeKreisel67*第六十七頁，共七十六頁。HemophagocyticSyndromes“…fever,wastingandgeneralizedlymphoadenoapthyareassociatedwithsplenicandhepaticenlargementandinthefinalstagesjaundice,purpura,andanaemiawithprofoundleukopeniamayoccur.Post-mortemexamshowsasystematisedhyperplasiaofhistiocytesactivelyengagedinphagocytosisoferythrocytes”ScottRB,Robb-SmithAHT.Histiocyticmedullaryreticulosis.Lancet2:139,193968*第六十八頁，共七十六頁。HLHDiagnosticCriteriaFever(>7days,peak>38.5)SplenomegalyCytopenia(>2lineages)Hb<9.0,Plt<100k,ANC<1000ElevatedtriglyceridesorlowfibrinogenIncreasedferritin(>3SD)(alsousedasmarkerofdisease)IncreasedsIL-2RaDeficient/AbsentNKcellactivityHemophagocytosis(BM,spleen,LN)Henteretal.SemOnc18:29,1991Henteretal.CritRevHemOnc50:157,2004ForDiagnosis:5/8ofthesecriteria69*第六十九頁，共七十六頁。HLH:Pathogenesis

NotCompletelyUnderstoodUncontrolledimm