維持性透析病人MIA綜合癥

(Malnutrition,InflammationandAtherosclerosis(MIA)Hypothesis)

浙江大學醫學院附屬第一醫院腎臟病中心陳江華

全世界腎臟替代治療的增長趨勢19601970198019902000平均增長（1999-2000）WorldRRT1.5%7.0%人口數2002IFRRDATA血液透析病人的存活率

日本和美國血透病人5年存活率的比較我國透析病人存活率

與國際水平的比數一年存活五年存活HDPDHDPD國際資料

81%85.8%47%40%1-3年1-3年3-5年3-5年我國北京64%78%19%17%1-2年1-2年4-5年4-5年我國廣東60.9%79.6%9.3%10.9%我國遼寧87.9%14.7%未經正常生存率糾正影響透析質量和病人生存率的相關因素

透析技術透析劑量－低分子量溶質清除－高分子量溶質清除透析時間及透析方式透析膜－通透性－相容性－重復使用透析用水及透析液－成份－純潔度

病人因素透析時機貧血酸中毒鈣磷乘積血壓血脂

社會回歸狀態

炎癥狀態營養不良心血管并發癥MIA

MIA綜合癥

營養不良慢性炎癥狀態心血管并發癥動脈粥樣硬化心血管鈣化左室肥大N=13

n=9N=25

n=16

N=30

n=11

n=11心血管疾病N=77(66.9%)N=115One=40(34.7%)Two=45(39.1%)Three=30(26.1%)

營養不良

N=82(71.3%)

炎癥

N=61(53%)心血管疾病、營養不良和炎癥三者之間的關系-RashidQureshiAAlvestrandAndersetalJAmSocNephrol13,2002:S28-S36細胞因子

動脈粥樣硬化炎癥營養不良

慢性腎衰病人中MIA綜合癥的惡性循環-PeterStenvinkeletal

NephrolDialTransplant2000：15：953-960流行病學調查資料NCHS：透析患者的死亡率高于普通人群10－20倍EDTA:透析患者50％以上的死因為心血管并發癥分析(1977-1995)尿毒癥627983例341890例合并心血管并發癥心源性死亡：1年41%2年52%

Cheung(KI2000)Age(years)1001010.10.010.0011000USRDS在普通人群和透析病人中心血管疾病的死亡率。‰每年死亡率ESRD病人傳統和非傳統的危險因子傳統的危險因子高齡、高血壓、糖尿病、吸煙、血脂異常非傳統的危險因子

炎癥、氧化張力、內皮損傷、血管鈣化、同型半胱氨酸、糖基化終末產物等浙醫一院動脈粥樣硬化的相關因素分析表1血透組和正常對照組的頸動脈粥樣硬化情況

血透組正常對照組(n=45)(n=30)性別(男/女)24/2116/14年齡(歲)56.93±14.9555.43±9.43斑塊的發生率(%)51.1(23/45)**6.7（2/30）斑塊的多發率（%）65.2%0CIMT(mm)0.88±0.26*0.66±0.14*P<0.05,**P<0.01表2：血透患者動脈粥樣硬化的一般危險因素分析

AS組N-AS組（n=23）(n=22)性別（男/女）12/1112/10年齡（歲）64.57±9.5348.96±15.58**透析時間(月)33.48±37.9810.91±14.28*SBP（mmHg）158.04±22.3146.59±22.93

DBP(mmHg)88.26±11.1487.50±12.75TG（mmol/L）1.83±1.461.45±1.58Tch(mmol/L)4.53±0.863.96±0.83*

表3：血透患者動脈粥樣硬化與營養的關系

AS組N-AS組（n=23）(n=22)血白蛋白(g/L)37.89±4.0640.49±4.29*SGAMN(%)65.22(15/23)13.64(3/22)***p<0.05;**p<0.01表4：血透患者動脈粥樣硬化與炎癥的關系

AS組N-AS組（n=23）(n=22)CRP(mg/L)8.05±10.470.86±1.45*IL-6(ng/ml)123.24±83.9380.35±54.95*P<0.01

R=0.528P<0.001Figure1.TherelationshipbetweenserumCRPlevelandCIMTinhemodialysispatients

圖CIMT與CRP成正相關R=0.528P<0.001ESRD病人IL-6和頸動脈粥樣硬化的關系交叉研究前瞻性研究細胞因子

動脈粥樣硬化炎癥營養不良

慢性腎衰病人中MIA綜合癥的惡性循環-PeterStenvinkeletal

NephrolDialTransplant2000：15：953-960

蛋白質-能量營養不良（Protein-EnergyMalnutritionＰＥＭ）是維持性透析患者中非常普遍的問題在成年血液透析病人中其發生率在１0－７０％在成年腹膜透析病人中其發生率在18---51%在發展中國家,營養不良的情況相對突出

營養不良是心血管等并發癥的發生率和死亡率的重要影響因素近幾年多中心的回顧性調查認為:營養不良與透析病人死亡率的相關性要顯著高于透析充分性的指標

1610例法國透析病人營養和透析充分性對存活的影響

-Joeld.KoppleMD-AJKD,vol37,No1,Suppl2(January)2001;ppS81-S88

1610例法國透析病人營養和透析充分性對存活的影響

-Joeld.KoppleMD-AJKD,vol37,No1,Suppl2(January)2001;ppS81-S88

指標存活組死亡組P性別（男/女）41/1726/31年齡(歲)56146990.0001營養不良病人44%85%0.0001nPNA1.120.241.090.21NSKT/V1.400.281.350.28NS血清白蛋白3443140.004血清肌酐7131996222020.01血清CRP>=1513%44%0.003存活和死亡病人最初資料的比較-RashidQureshiA.AlvestrandAndersetal

JAmSocNephrol13,2002:S28-S36

蛋白質或能量丟失-營養不良的重要原因之一

慢性炎癥狀態

炎癥反應與營養不良、心血管并發癥相互促進，相互影響。炎癥狀態是透析病人預后重要影響因素

MalnutritionInflammationComplexSyndrome（MICS）、MalnutritionInflammationAtherosclerosis（MIAsyndrome）影響維持透析病人PEM的因素IL-6對營養狀態的影響IL-6與TNF-、IL-1協同作用，抑制白蛋白的mRNA表達，使白蛋白的生成減少（Andusetal.YurJImmunol1988)IL-6直接或間接的影響胃口（S-瘦素？）（Moldwaweretal.AmJPhysiol1988)IL-6（pg/dl）蛋白攝入（g/kg/d)炎癥引起營養不良刺激物引起單核巨噬細胞產生IL-1,IL-6,TNF肝臟人體代謝系統厭食發燒睡眠障礙體力下降中樞蛋白分解增加蛋白合成減少脂肪酸氧化增加白蛋白下降急性期反應蛋白增加TG增加細胞因子

動脈粥樣硬化炎癥營養不良

慢性腎衰病人中MIA綜合癥的惡性循環-PeterStenvinkeletal

NephrolDialTransplant2000：15：953-960ESRD病人中性粒細胞高度預示預后高中性粒細胞與死亡率增加相關低總淋巴細胞與死亡危險增加相關

Reddanetal.Unpublishedinformation

ESRD病人的慢性炎癥狀態N=663產生炎癥狀態的百分數（%）StevinkelPetal.KidneyInt2002ESRD病人引起炎癥的原因ESRD血透患者附加原因腹透患者附加原因炎癥因子清除下降移植血管或內瘺感染腹膜炎AGEs的積聚透析膜生物不相容腹膜透析液的生物不相容基因因素透析液中內毒素污染透析液中內毒素污染慢性心衰動脈粥樣硬化未認識的持續感染細胞因子

動脈粥樣硬化炎癥營養不良

慢性腎衰病人中MIA綜合癥的惡性循環-PeterStenvinkeletal

NephrolDialTransplant2000：15：953-960ESRD病人中引起前炎癥因子增加的因素非透析相關因素透析相關因素基因生物不相容殘余腎功能透析液不純慢性心衰反濾過（backfiltration)感染并發癥冠脈疾病胰島素抵抗肥胖ESRD患者氧化張力和內皮細胞功能N=37個ESRD患者右圖各相關關系A：總抗氧化（TAA）和內皮依賴的擴血管（EDV）關系B：延緩相（lagphase）和EDV的關系C：二烯結合劑和EDV的關系脂蛋白過氧化物酶可以使NO失活ESRD患者炎癥和內皮細胞功能不全的關系黏附分子與IL-6的關系（StenvinkelPetal.KidneyInt2002IL-6、TNF-A與EDV呈負相關關系（BoltonCetal.NTD2001)透析前患者全身炎癥狀態與內皮細胞功能不全密切相關（MezzanoDetal.KidneyInt2001)內源性NO合成酶抑制物的積聚與CRP互相關聯（Zoccalietal.JASN2002)髓過氧化物酶（MPO）連接炎癥、氧化張力和內皮細胞功能不全的橋梁？MPO（巨噬細胞上的糖蛋白）由激活的中性粒細胞分泌，參與機體的免疫防御作用；MPO可產生大量的氧化劑和啟動脂質的過氧化MPO產生的氧化劑使ESRD患者的氧化張力增加NO調節MPO的分解代謝活性，作為MPO生理的酶底物MPO在動脈粥樣硬化機制中的假說炎癥刺激激活中性細胞其他因素（維生素E）MPO分泌NO作為低物加速動脈粥樣硬化抗微生物活性產生大量氧化劑和脂質的過氧化以VitE修飾的透析器可以減少MPO的產生Omataetal.Nephron2000MPO在動脈粥樣硬化機制中的假說炎癥刺激激活中性細胞其他因素（維生素E）MPO分泌NO作為低物加速動脈粥樣硬化抗微生物活性產生大量氧化劑和脂質的過氧化基因因素MPO多型性冠脈鈣化積分年齡（年）透析病人心血管鈣化的危險性

BraunJetal.1996,27:394-401心臟鈣化的后果缺血性心臟疾病左室功能失調心率失常心臟衰竭死亡

尿毒癥患者異位鈣化的原因年齡鈣磷的過負荷

慢性炎癥脂質代謝異常39個13-39歲從兒童開始的ESRD患者92%有冠脈鈣化Wangetal.JASN2001MIA綜合征的防治慢性炎癥狀態的控制

蛋白質營養支持動脈硬化和動脈鈣化的早期干預透析方式改進慢性炎癥狀態的控制無菌無熱源透析潛在感染病灶的清除透析膜生物相容性提高：膜改良，膜VitE結合，生物人工腎等

抗炎處理：Statins，RAS阻斷劑，抗氧化劑，炎癥因子抗體或阻滯劑炎癥的治療抗炎癥他汀類藥物（Circulation2001;103:1191-3）ACEI類(JAmCollCardiol1999;34:2061-7）VitE(FreeRadicBiolMed2000;29:790）抗氧化張力他汀類藥物（JClinInvest2001;108:1429-37)ACEI類(Circulation2001;104:1571-4）VitE(Artherosclerosis2000;150:129-34)改善內皮細胞功能他汀類藥物（JAmColl200036:410-6)ACEI類(JAmCollCardiol1999;34:140-5)VitE(JAmColl200036:94-102)ESRD患者中他汀類、ACEI、VitE等藥物的作用他汀類藥物可以減少ESRD患者炎癥狀態，降低心血管疾病的死亡率ACEI藥物可以減少ESRD患者炎癥狀態，降低輕度腎功能受損患者心血管疾病的死亡率VitE可以降低血透患者心血管疾病的危險因素他汀類、ACEI、VitE等藥物的以上作用可能通過抑制核因子——NFBMIA綜合征的防治慢性炎癥狀態的控制

蛋