第十一章實驗設計學習目標：1能夠掌握實驗設計的三個基本要素。2能夠掌握實驗設計的三大基本原則。3能夠熟悉常用的多因素實驗設計并能夠應用常用的單因素設計。4能夠掌握臨床試驗的基本定義、基本原則、特點和意義（自學）。內容提要第一節實驗設計的基本要素第二節實驗設計的基本原理第三節常用的實驗設計方法第四節臨床試驗設計簡介（自學）第五節常用設計類型的樣本含量估計第六節案例討論（自學）概述實驗研究定義：是指研究者根據研究目的認為地對實驗單位設置干預措施，按照對照、重復、隨機化的基本原則，控制非干預措施的影響，通過對實驗結果的分析，評價干預措施的效果。例如：研究3種抗癌藥物對小白鼠瘤效果的實驗（隨機區組設計）概述2實驗研究與觀察性研究的主要區別：（1）認為設置（處理因素）（2）隨機分配（處理因素）概述實驗設計包括專業設計和統計設計兩部分。專業設計是從專業角度考慮設計的科學性，它包括選題、提出假設、確定受試對象和技術方法。統計設計是從統計角度考慮設計的科學性，它包括資料如何獲得，如何整理及如何分析等工作做事先設想和安排，它包括設計類型、對照形式、如何分配受試對象、樣本量的估計、統計分析指標的選擇和統計分析方法。第一節實驗設計的基本要素（一）處理因素（二）受試對象（三）實驗效應例如：觀察某降脂藥對高血脂患者的效果，以高血脂患者為受試對象，某降脂藥是處理因素，其下降的血脂值是實驗效應。第一節實驗設計的基本要素（一）受試對象(subject)（二）處理因素(treatmentfactor)（三）實驗效應(experimentaleffect)降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對象實驗效應其他因素其他效應1單因素（不同水平），多因素（不同水平）2種類：物理因素、化學因素和生物因素（一）處理因素(treatmentfactor)（一）處理因素(treatmentfactor)注意事項（1）抓住實驗中的主要因素（2）明確處理因素和非處理因素病人對治療的反應除了治療因素外，還包括病人的心理狀態、生產、生活條件及社會心理因素等。后者可稱為非處理因素。（一）處理因素(treatmentfactor)（3）處理因素須標準化處理因素在整個試驗過程中保持不變例如，不同時期的藥物批號，手術操作者熟練程度。受試對象研究目的不同：可分為人、動物和植物，某個器官、組織、細胞、亞細胞或血清等生物材料。實驗對象分為四類：（1）動物實驗（animalexperiment）（2）臨床試驗(clinicaltrial)（3）現場試驗(fieldtrial)（4）社區試驗(communitytrial)實驗效應1.定義：是處理因素作用于受試的反應，是研究結果的最終體現，也是實驗研究的核心內容。2指標選擇要求（1）客觀性：主觀指標和客觀指標。（2）靈敏性和特異性：（3）精確性：第二節實驗設計的基本原則

R.A.Fisher提出了（一）對照原則(control)（二）隨機化原則（randomization）（三）重復原則(replication)（一）對照原則1意義：消除非處理因素對實驗結果的影響，從而使處理因素的效應得以體現。處理因素的效應大小，是通過與對比組對比所得到的差別顯現。2形式：空白對照、實驗對照、標準對照、相互對照和歷史對照等形式。對照的形式對照形式(1)空白對照(blankcontrol)：對照組不施加干預，即對照組的處理因素為“空白”

。例如：在某種可疑致癌物的動物誘癌實驗時，需要設立與實驗組動物種屬、窩別、性別和體重相同或相近的動物作為空白對照組，以排除動物本身可能自發腫瘤的影響。

對照形式實驗對照(experimentalcontrol)：施加基礎實驗條件（非處理因素，如面包、煙薰劑）。例如，賴氨酸添加實驗中，實驗組兒童的課間餐位添加賴氨酸的面包，對照組為不加賴氨酸的面包。這里面包是與處理有關的實驗因素，兩組兒童除是否添加賴氨酸外，其他條件一致，這樣才能顯示和分析賴氨酸的作用。

對照形式標準對照（standardcontrol）是對照組采用現有標準方法或常規方法，或不專門設立對照組，而以標準值或正常值作為對照。例如，在新藥臨床試驗中，對照組采用目前療效明確的某種藥物（代表當時療法的水平），試驗組患者采用某種新藥，目前某種藥物組就是標準對照組。對照形式相互對照（mutualcontrol）是不專門設立對照組，而是實驗組之間互為對照。例如，比較幾種藥物或同一藥物的不同劑量間的比較，若研究的目的是比較不同藥物的療效差別或同一藥物的不同劑量間的療效差別，可不必另設對照組。對照形式歷史對照（historicalcontrol）又稱文獻對照或稱潛在對照，它是不專門設立對照組，而是以過去的研究結果作為對照，如以某癌癥過去無一例可治愈，若現研制出某新藥，臨床醫生用該藥治愈了幾例該癌癥患者，在此藥物試驗中，盡管未專門設立對照組，而潛在的以從前該癌癥無數個不可治愈的病例作為對照。一般情況除了難以治療的疾病外，一般不宜提倡該對照。對照形式歷史對照（historicalcontrol）與本人或他人過去的研究結果作比較——不好！！！！！！設立對照應注意的事項(1)均衡對照組與實驗組除研究因素外，其他因素應盡可能相同(2)同步對照組與實驗組應處于同一空間和同一時間隨機與隨意隨機：random

機會均等，客觀性隨意：aswill

隨主觀意愿，主觀性隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素。隨機化原則

（1）隨機化原則是由Fisher在創建實驗設計理論的過程中首先提出的，隨機化原則是實驗研究中保證取得無偏估計的重要措施。

（2）隨機化方法，由最初的抽簽、擲硬幣和抓鬮等方法發展到隨機數字表、隨機排列表和用計算機軟件或計算器產生的偽隨機數。

隨機化的操作（1）隨機抽樣，總體中的每一個體都有同等機會進入樣本，保證樣本的樣本的代表性；（2）隨機分組，每一個體都有同等的機會分配到各處理組，保證各處理組間的均衡性；（3）隨機實驗順序，每個個體接受處理的先后的機會均等，從而平衡實驗順序的影響。(三)重復的原則

1

含義：重復(replication)是指各處理組與對照組要有一定樣本含量(samplesizes)。

無限地增加樣本含量，將加大實驗規模，延長實驗時間，浪費人力物力，反而增加系統誤差出現的可能性。樣本含量不足，檢驗效能（Power，1－β）偏低，總體參數之間原本有差異也無法檢驗出來。三、重復的原則

2意義（1）

它避免了把個別情況誤認為普遍情況，把偶然性或巧合的現象當成必然的規律，以致將實驗結果錯誤地推廣到群體；（2）只有在同一實驗條件下對同一觀測指標進行多次重復觀測，才能根據重復觀測結果，估計實驗單位的變異情況，描述觀測結果的統計分布規律3應用：樣本含量的估計（本章第五節中討論）第三節常用實驗設計方法1完全隨機設計2配對設計3配伍組設計4交叉設計（自學）5析因設計（自學，第十三章）6正交設計（自學，第十三章）7重復測量設計（自學，第十四章）一、完全隨機設計完全隨機設計（Completelyrandomdesign），是為常見的一種考察單因素兩水平或多水平的實驗設計方法，包括兩組完全隨機設計和多組完全隨機設計。它是將受試對象隨機分配到各處理組進行實驗觀察。一、完全隨機設計優點：（1）設計簡單；（2）易于實施；（3）出現缺失值時，仍可進行統計分析。缺點：（1）受試對象隨機化后，因個體變異的客觀存在，小樣本完全隨機分組后，可能會出現兩組間不均衡；（2）試驗檢驗效率不高（如與隨機區組設計相比），且只能分析單因素。

一、完全隨機設計例11-1：將16頭大鼠隨機分配到實驗組和對照組。先將16只大鼠按體重編號，然后在隨機數字表內任一行任一列作為起點，連續取16個兩位數隨機數字。從隨機數字表第6行第1列開始向右連續取16個兩位數隨機數字，將隨機數字從小到大順序排序后取的序號R,并規定R=1~8者為實驗組，R=9~16者為對照組。一、完全隨機設計一、完全隨機設計兩組大鼠分組的編號如下：實驗組（A）：2、5、6、7、10、12、13、16對照組（B）：1、3、4、8、9、11、14、15二、配對設計配對設計(paireddesign)是將不同受試對象按一定條件配成對子，再將每對中的兩個受試對象隨機分配到不同處理組。該設計可做到嚴格控制非處理因素（混雜因素）對試驗結果的影響，同時使受試對象間的均衡性增大，因而可提高實驗效率。在動物實驗中，將窩別、種屬、品系、性別和體重等作為配對條件；在臨床試驗中，常將病情輕重、性別、年齡和職業等作為配對條件。二、配對設計配對設計和完全隨機設計相比，其優點是：抽樣誤差較小，實驗效率較高，所需樣本量也較小。其缺點是：當配對條件未能嚴格控制造成配對失敗或配對欠佳時，反而會降低效率。二、配對設計例11-2有10對患者，試將每對隨機分配到甲乙兩種處理中。方法：將按病情輕重、性別和年齡將受試者組成10對，每對受試者分別編號，如第1對編號為1.1和1.2，以此類推。在隨機排列表（n=10）任一行順序摘錄“0~9”10個隨機數字。事先規定遇奇數定為甲乙順序，遇偶數定為乙甲順序，在隨機排列表（n=10）上，任意指定第8行，將10個隨機數字依次摘錄在受試者（對子）下。

二、配對設計二、配對設計從表11-2，中可知兩組患者編號如下：甲組：1.1、2.2、3.2、4.1、5.2、

6.1、7.1、8.2、9.1、10.2乙組：1.2、2.1、3.1、4.2、5.1、6.2、7.2、8.1、9.2、10.1

三、配伍組設計配伍組設計也稱隨機區組設計(randomizedblockdesign)，是完全隨機設計的改進，也是配對設計的擴展，其設計方法是將幾個條件相似的受試對象配成一個區組，然后在各區組內按隨機原則分組，每組分別接受不同處理。配伍組設計在實驗研究中是最常用的一種設計，檢驗效能高于完全隨機設計。

三、配伍組設計優點：是把條件一致或相近的研究對象歸為同一區組，并隨機分配到各處理組中，組間的均衡性好，縮小了實驗的隨機誤差，可分析出處理因素和配伍因素對實驗指標的作用大小，試驗效率較高。缺點：每次隨機分配都在同一區組中實現，區組數決定了要進行多少次隨機分配；要求區組內受試對象與處理數相同，若同一區組內有數據缺失，該區組的其他數據也就無法利用了。三、配伍組設計例11-3將12只小鼠按窩別、性別和體重等特征分成3個區組，接受A、B、C、D四種不同的處理。對每個區組的對象進行編號，從隨機數字表中的第10行第5列開始，依次讀取兩位數作為一個隨機數錄于每個區組對象的編號下，對各區組內隨機數的大小進行排序（R），各區組內序號為1的為A組，序號為2的為B組,序號為3的為C組，序號為4的為D組。三、配伍組設計三、配伍組設計隨機區組分組的編號如下：A:4、8、10B:3、6、12C:2、7、9D:1、5、11四、交叉設計（自學）五、析因設計（自學）六、正交設計（自學）七、重復測量設計重復測量設計（repeatedmeasurementdesign）指在給予一種或多種處理后，同一受試對象的同一觀察指標在不同時間點上進行多次測量獲得的指標觀察值。該設計所需例數較少，在生物和醫學領域廣泛應用，通常包括以下幾種形式：①未設立平行對照的前后測量設計；②設立平行對照的前后測量設計；③多因素（因素≥3）重復測量設計。通過重復測量設計資料的統計分析可獲得：一個（或一個以上）因素的效應；時間因素的效應；處理因素和時間因素的交互作用等。第四節臨床試驗設計簡介（自學）第五節常用類型的樣本含量估計一、樣本含量估計的意義二、影響樣本含量估計的因素三、假設檢驗中樣本含量的估計方法一、樣本含量估計的意義

它體現研究設計中重復性原則，其意義在于估計研究中的誤差，且抽樣誤差的大小與樣本量有關。

總的來說，大樣本得到的結論要比小樣本得到的結論更為精確和可靠，但大樣本意味著研究者要付出更多的時間、精力、人力和財力，有時還會導致浪費；樣本例數太少，就容易把偶然性或巧合的現象當作必然的規律性現象，也不能正確地估計誤差，因此，在調查研究、臨床觀察或實驗研究中，首先要考慮樣本量（或樣本大小）的問題。

二、影響樣本含量估計的因素

樣本含量估計通常在估算前先確定以下5個方面影響因素1、第一類錯誤概率大小（I型錯誤的概率）：越小，所需要的樣本含量越大，根據研究問題的性質和研究目的決定更大或更小的I型錯誤的概率值，通常情況下，取0.05，可取單側或雙側。2、第二類錯誤概率大小（Ⅱ型錯誤的概率）：越小，檢驗效能1-越大，所需樣本量也越大，一般要求檢驗效能不低于0.80。一般只取單側。在參數估計的樣本量估計中不涉及，在假設檢驗的樣本量估計中涉及。二、影響樣本含量估計的因素

3、容許誤差或差值δ：是指研究者要求的或客觀實際存在的樣本統計量與總體參數間或樣本統計量間的差值。容許誤差既可以用絕對誤差來表示，也可用相對誤差來表示，容許誤差值越小，所需樣本量越大。4、總體標準差σ或總體率π：常根據預試驗以及前人的研究結果或統計理論進行估計，如對均數進行比較，需估計總體標準差σ是多少，如對率進行比較，需估計總體率π是多少。5、資料的性質:一般來說,在同等情況下,數值變量資料所需樣本量少于分類變量。三、假設檢驗中樣本含量的估計方法1樣本均數與總體均數比較(或配對設計均數比較)（自學）2兩樣本均數比較3多個獨立樣本均數比較（自學）4多個相關均數比較（自學）

三、假設檢驗中樣本含量的估計方法5相關分析（自學）6樣本率與總體率比較（自學）7兩獨立樣本率比較8多個獨立樣本率比較（自學）2兩樣本均數比較2兩樣本均數比較需含量，N為兩樣本含量總和，Q1和Q2為兩組樣本所占比例（samplefraction）。分別為I型錯誤α和II錯誤β相對應的u值2兩樣本均數比較2兩樣本均數比較7兩獨立樣本率比較7兩獨立樣本率比較本章小結1

實驗性研究與觀察性研究的主要區別是研究者是否認為對研究對象施加干預措施和對研究對象進行隨機化分組。2.實驗設計的三個基本要素是受試對象、處理因素和實驗效應。研究中要突出處理因素的主導作用，盡可能保持在整個實驗過程中處理因素的恒定不變，受試對象應對處理因素敏感，規定明確的納入標準和排除標準。本章小結體現實驗效應的指標要考慮客觀性、精確性、靈敏性和特異性及可操作性等問題，對指標的觀察或測量應客觀，采用盲法可避免觀察員和受試對象帶來對結果帶來偏倚。3.實驗設計的基本原則：對照原則、隨機化原則及重復原則