中藥新藥臨床試驗設計的特點1目錄“證”的問題對照藥物選擇的問題探索性試驗設計的問題2“證”的問題廣義“證”指不同疾病有基本相同臨床表現的“證”，即異病同證的“證”疾病的中醫證候《中藥新藥臨床研究指導原則》病證的“證”。指某一疾病的證候分類及其辨證，用于臨床診斷。該證候分類反應了所屬疾病特異的臨床表現、病理機制和病程演變。證候辨證指標由疾病特異性臨床表現指標和證候屬性指標組成干預目標病證的證候指干預措施的適應證，用于指導臨床選擇治療干預措施。適應證主要反應了干預措施的效應，包括針對目標疾病的效應指標和效應強度。適應證指標由干預措施的效應指標和證候屬性指標組成3中醫藥干預目標病證的證候診斷設計2適應癥的證候指標設計技術中藥適應證候由試驗藥物對目標疾病癥狀的效應指標和證候屬性指標組成一般不選擇試驗藥物的非效應指標、疾病非特異性表現作為適應證候的指標，除非該指標是證候屬性辨證所必須的應避免選擇與疾病診斷不一致的指標，以免混淆疾病診斷提取有效部位或單體的中藥制劑，往往缺乏適應證候指標設計依據，應采用探索性臨床試驗，對干預的效應指標與適應證候的屬性進行研究主癥（主要效應指標）與次癥（次要效應指標和證候屬性指標）如果試驗藥物主要效應指標為理化檢查等客觀指標，可不必區別適應證侯的主癥與次癥癥狀量化測量問題5癥狀的量化測量1指標選擇的問題中藥新藥臨床試驗往往對證侯指標進行量化分級標準化、規范化診斷與測量的指標選擇：應選擇是對疾病診斷或療效評價有意義的指標，不宜選擇證候的屬性指標（如舌苔、脈象）對中藥適應證侯的效應指標進行量化分級，有助于對病情輕重的判斷和療效評價→××（中藥）適應證侯辨證標準→××（中藥）效應指標量化分級標準6癥狀的量化測量2數據采集規范化的問題疑似癥的辨識：如小兒肺炎的惡風惡寒的判斷。癥狀屬性的辨證規范：如寒痰熱痰7癥狀的量化測量3主觀指標量化記分2記分標準要制定記分標準，且不同記分間的界限要明確，不能含糊。如將0分定為“無”，1分定為“輕”，2分定為“中”，3分定為“重”，這種標準是非常含糊的，因為不同人對“輕”、“中”、“重”有不同理解，即使同一個病人的某一個主觀癥狀，不同研究者去打分也常會有不同。有些主觀指標已有公認的記分標準，如神經和精神藥物試驗中的一些現成的量表，應按公認的標準進行記分。必要時自定記分標準，最好請幾名醫師對同一批病人進行預試驗記分，再進行一致性分析，一致性高者，表示標準切實可行，否則要重新制定記分標準。一般記分標準是癥狀越重記分越高，無則記“0”分9癥狀的量化測量3主觀指標量化記分3加權記分注意加權記分，在眾多的主觀指標中，有的起重要作用，有的起次要作用，故在記分時應根據起作用的程度，給以加權記分，即越重要者記分越高，如評價止癢藥物的效果，則對癢的程度一項應加重記分問題主觀癥狀量化記分的最大問題是研究者的依從性與評價的一致性用于療效評價存在信度問題，較可靠的指標是陽性癥狀的消失率10舉例：疼痛主體評價（患者對疼痛的主觀感覺）

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0級：表示無疼痛1～3級：表示輕度疼痛，但仍可從事正常活動4～6級：表示中度疼痛，影響工作，但能生活自理7～9級：表示比較嚴重的疼痛，生活不能自理10級：表示劇烈疼痛，無法忍受

11干預效應的評價1《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》提出證侯診斷標準，同時對證侯診斷標準的指標進行療效評價“證候療效標準”的評價指標包括了證候辯證的屬性指標，存在與與目標疾病療效評價不一致的問題，往往導致中藥臨床療效虛高。這一問題引起國內外對中藥臨床療效產生重大爭議青春期功能性子宮出血脾腎氣虛證：月經量多，心煩咽干，耳鳴心悸，失眠，面色白，乏力，氣短懶言，食欲不佳，舌淡，脈細證侯辨證屬診斷的范疇，目的是選擇受試者；而療效是評價試驗藥物的效應及其作用強度，是對效應指標變化的評價，因此，證候屬性指標不應參與療效評價13干預效應的評價2

效應指標主要效應指標反應了試驗藥物的作用靶點和治療特點，療效評價應著重主要效應指標的變化問題：中藥具有效應點廣泛，作用強度不大的特點，主要效應指標的確定往往非常困難（藥物特點不明顯）沒有突出的癥狀體征或實驗室指標效應，只好采用綜合療效評價主要效應指標評價優于綜合療效評價，客觀指標優于主觀癥狀14干預效應的評價3

明確干預的目標靶效應針對目標疾病的癥狀體征或同時針對非目標疾病的病證或針對目標疾病的伴隨病證或針對目標疾病的實驗室診斷指標15中藥干預目標靶效應的評價2研究目的：同時評價試驗藥物對的非目標疾病的病癥的影響說明如降血壓藥同時降血脂，治療咽痛藥同時通便，可附帶觀察，作為受益指標供選擇藥物參考效應指標非目標疾病的病癥指標也可作為藥物效應指標列入適應證侯證侯屬性指標同前評價目標疾病的效應指標非目標疾病的病癥效應指標：單獨評價，不列入目標疾病療效評價標準，否則會干擾對目標疾病的療效評價17中藥干預目標靶效應的評價3研究目的：評價試驗藥物對目標疾病的伴隨病癥的影響效應指標伴隨病癥：如腫瘤患者的生活質量，選擇其中試驗藥物的效應指標證侯屬性指標同前評價評價：公認的生活質量量表。由于適應證侯效應指標與生活質量量表的指標相同，不必再量化分級，不再重復參與療效評價→辨證與評價分離受試者選擇：腫瘤疾病診斷標準，生活質量程度限定的納入標準，試驗藥物適應證侯18中藥干預目標靶效應的評價4研究目的：評價試驗藥物對目標疾病的實驗室指標的影響證侯屬性指標適應證侯設計是為確定試驗藥物所適應的證侯屬性用于病例選擇，即診斷納入受試者→體現了中醫特色評價則針對試驗藥物效應指標——實驗室指標適應證侯指標不參與療效評價→辨證與評價分離中藥臨床試驗的適應證侯設計與療效評價，中國臨床藥理學與治療學2003Dec;8(6):715–71719面臨的挑戰中藥適應證侯設計難題之一是證侯的演變轉化有些證侯的階段性特點非常明顯，如感冒風寒證，數小時至1～2天便可化熱轉為風熱證。如果中藥適應證侯在觀察周期內發生變化，存在證侯變化后不符合納入標準、不能繼續使用試驗藥物的問題。并且，證侯屬性演變轉化，并不一定提示疾病的好轉或痊愈；疾病的好轉或痊愈亦不一定伴隨證侯屬性的相應變化。中醫“無證可辨”許多疾病或疾病的某一階段主要依靠實驗室檢查結果診斷，沒有特異性癥狀表現，如何處理中醫的證侯問題這些問題需要不斷探索、創新21小結證侯辨證與效應評價證侯辨證屬診斷范疇，選擇臨床試驗的受試者（試驗納入標準）療效評價是對藥物效應的評價，這與西藥臨床療效評價是相同的辯證指導下選擇用藥（臨床試驗則選擇符合試驗藥物適應證侯的受試者），這就是中醫藥的特色；證侯療效評價不是中醫特色疾病證候分類辨證標準與中藥適應證候疾病證候分類辨證標準：反映了所屬疾病特異的臨床表現、病理機制和病程演變。屬臨床診斷中藥適應證候：具體藥物的臨床應用指征→選擇適用人群適應證候設計試驗藥物適應證侯由效應指標與證候屬性指標組成療效評價評價試驗藥物的效應指標，不對證候屬性指標評價22目錄“證”的問題對照藥物選擇的問題探索性試驗設計的問題23中藥臨床試驗對照藥物的選擇陽性藥物對照的原則國內：上市中成藥，國藥準字國際：經過隨機、盲法的臨床試驗證明其療效顯著優于安慰劑按國際上選擇陽性藥物對照的標準，哪些上市的中成藥可選作對照？中藥制劑通常用于治療輕癥或功能性疾病，適宜采用安慰劑對照25安慰劑對照安慰劑對照的意義臨床試驗只有產生科學可靠的結果，才具有倫理合理性當研究目標是評價研究性干預措施的有效性和安全性時，使用安慰劑對照通常比陽性對照更能產生科學可靠的結果。在很多情況下，除非是安慰劑對照，否則試驗難以區分是有效干預、還是無效干預（它的分析靈敏度）倫理不可接受的情況如果使用安慰劑剝奪了對照組的受試者接受公認有效干預的權利，因而使他們暴露于嚴重的損害，特別是如果損害是不可逆的，使用安慰劑顯然是不道德的倫理可接受的情況當沒有公認的有效的干預時赫爾辛基宣言的補充說明26NOTEOFCLARIFICATIONONPARAGRAPH29oftheWMADECLARATIONOFHELSINKI關于世界醫學會赫爾辛基宣言第29節的說明（2001.10）TheWMAisconcernedthatparagraph29oftherevisedDeclarationofHelsinki(October2000)hasledtodiverseinterpretationsandpossibleconfusion.Itherebyreaffirmsitspositionthatextremecaremustbetakeninmakinguseofaplacebo-controlledtrialandthatingeneralthismethodologyshouldonlybeusedintheabsenceofexistingproventherapy.However,aplacebo-controlledtrialmaybeethicallyacceptable,evenifproventherapyisavailable,underthefollowingcircumstances:世界醫學會關注到修正版的赫爾辛基宣言的第29節(2000年10月)引起了各樣的解釋和可能的誤解。因此要在此重申其立場，在使用安慰劑對照試驗時必須非常謹慎，通常這一方法僅當不存在已證實的治療方法時方可使用。然而，即使有已證實的治療方法，處于以下情況時，安慰劑對照試驗在倫理上也是可接受的

29Whereforcompellingandscientificallysoundmethodologicalreasonsitsuseisnecessarytodeterminetheefficacyorsafetyofaprophylactic,diagnosticortherapeuticmethod;or出于令人信服的、科學合理的方法學上的理由，為判定一個預防、診斷或治療方法的有效性或安全性時必需使用安慰劑對照。或者Whereaprophylactic,diagnosticortherapeuticmethodisbeinginvestigatedforaminorconditionandthepatientswhoreceiveplacebowillnotbesubjecttoanyadditionalriskofseriousorirreversibleharm.當研究的預防、診斷、或治療方法用于一個較輕的病情，并且病人接受安慰劑不會有任何增加的嚴重或不可逆傷害的風險時30風險的分析區別試驗風險與治療風險分析試驗風險易感人群分析常規治療與安慰劑治療結果的差別評估基礎疾病可能造成的風險和并發癥考慮潛在的不利結果能否被充分發現、預防和治療31風險最小化設計：充分的研究安全措施1病例選擇：排除對試驗風險更敏感或更易受傷害的個體或群體合并用藥：安慰劑對照允許在無法忍受的癥狀發生時改用陽性治療；根據已知的毒理試驗結果或不良反應，制定合并用藥的規定不平衡的隨機：（如受試藥與安慰劑的比例為2:1）能夠降低風險加強安全性，并能使試驗對受試者和/或研究者更具吸引力盲法：在試驗過程中，受試者的病癥可能會惡化，試驗治療可能產生不良反應，也可能罹患新的、與試驗無關的疾病。建立緊急破盲機制，以便向經歷這種困境的受試者提供適當的治療提前終止試驗標準：在試驗開始時，建立提前終止試驗的標準疊加設計（add-ondesign）：當研究性治療的作用機理與標準治療不同時，可采用疊加設計，在標準治療基礎上，加上試驗治療和安慰劑。問題是可能降低試驗的敏感性。32風險最小化設計：充分的研究安全措施2監查：全過程監查，100%數據監查，人數與訪視次數能滿足試驗質量要求臨床試驗的數據和安全監察：建立獨立的臨床試驗數據和安全監察委員會，或指定一個人負責安全性監察，其職責保護受試者避免以往未知的不良反應避免不必要地長時間接受療效較差的治療（通過對有關效應的數據進行中期分析，以保證研究性治療一旦被證明有效，試驗就不再繼續進行）應急能力：培訓研究者應對緊急事件的能力33目錄“證”的問題對照藥物選擇的問題探索性試驗設計的問題34探索性臨床試驗目的探索試驗藥物目標適應病證主要效應指標及其作用強度有效劑量療程35需要進行探索性臨床試驗的藥物現代中藥制劑其臨床目標適應癥，主要效應指標與作用強度，臨床有效劑量均沒有長期的臨床使用經驗可供借鑒傳統中藥制劑用于治療現代疾病，缺乏科學評價基礎36目標適應病癥探索性研究設計技術依據現代中藥制劑臨床前藥效學實驗結果和文獻資料參考處方組成來源藥物的傳統功用主治以及臨床預試驗資料設計試驗藥物的臨床適應病癥和效應指標，在Ⅱ期臨床試驗進行小樣本的探索性研究37劑量-效應探索性研究設計技術依據現代中藥制劑臨床前藥效和毒理實驗結果Ⅰ期臨床人體耐受性試驗結果臨床預試驗結果文獻資料并在可能的情況下參照人體血藥濃度測定的結果設計Ⅱ期臨床試驗的不同劑量組38Ⅱa，Ⅱb階段研究設計技術在精選的小范圍人群中進行的對目標適應癥與效應劑量進行早期研究根據Ⅱa階段研究結果，調整研究設計，繼續進行Ⅱb階段的探索性研究依據Ⅱ期臨床試驗結果，進行Ⅲ期驗證性試驗39先導性臨床試驗設計技術1傳統的個案研究傳統的個案臨床觀察屬經驗性描述或評述，科學論證強度低治療“成功”的正確性是有待質疑的可能會存在臨床醫生和病人期望值引起的主觀偏差病人也可能為了取悅醫生而表明病情有好轉有些疾病的病情可能自愈或自然緩解對疾病的初始評估可能是在其發展的極期，病情會在以后的評估中減輕，即“向好轉回歸”40先導性臨床試驗設計技術2WHO個案研究（先導性臨床研究）技術WHO“傳統醫學研究和評價方法指南”推薦的個案研究設計，將傳統的臨床觀察方法與現代科學的研究與評價方法結合起來先導性臨床試驗（pilotstudy），即在設計策劃正式的臨床試驗之前，對要研究的藥物進行一個初步的評估設計類型包括簡單的A-B時序設計，經典的A-B-A反轉設計，替代治療設計，多基線設計該設計應用的前提是治療在較短時間能表現出最大效應，并且效應是短暫的，一旦治療停止，則病情可逆。如果不是這種情況，則必須考慮成組設計個案研究的方法一般依賴于“A”階段的穩定基線期。這意味著該研究方法不適宜對急性或易變的疾病狀況進行研究，而適用于對具有穩定病癥表現的慢性或復發性疾病的研究參考文獻：中國臨床藥理學與治療學2004年第9期41A-B時序設計AB42A-B-A反轉設計ABA43實例1:※總生物堿的探索性臨床試驗目標疾病急性氣管-支氣管炎，單純型慢性支氣管炎中度、重度咳嗽主要效應指標止咳設計隨機、盲法、安慰劑對照，add-ondesign，療程3天結果試驗組和對照組服藥后咳嗽明顯者分別占75.56%和77.27%咳嗽明顯減輕者的減輕時間分別為19.55±18.57h、25.27±19.60h第3天咳嗽消失率分別為33.33%、36.36%咳嗽記分值平均等級分別下降3.53，4.1644結論本次臨床試驗提示急性氣管-支氣管炎、單純型慢性支氣管炎中度及重度咳嗽少痰肺氣上逆證患者，在頭孢克洛緩釋膠囊治療基礎上，※總生物堿制劑沒有顯示明顯的止咳作用45抗生素基礎治療對止咳效應評價的影響支氣管炎公認有效的治療方法是抗生素消炎，輔以退熱、止咳等對癥治療※總生物堿沒有消炎作用，僅是止咳作用，屬對癥治療。如果不采用公認有效的消炎治療，僅使用對癥治療的止咳藥物，不符合倫理道德原則但是，抗生素基礎治療確有可能掩蓋※總生物堿的止咳效應。但是，抗生素治療所產生的止咳效應是消炎后的間接效果，不是直接治療結果。因此，抗生素可能對治療3天后的止咳效應評價產生影響，對即刻止咳作用（服藥后咳嗽明顯減輕的時間）幾乎沒有影響臨床試驗結果提示，咳嗽明顯減輕時間的中位數在15小時以上，試驗藥物沒有顯示出明顯的即刻止咳效應46現代中藥制劑劑量設計的依據※中提取總生物堿的制劑，屬現代中藥制劑，沒有傳統的臨床經驗可以借鑒，其劑量的設計只能根據藥效學實驗結果、研制者的臨床應用經驗和Ⅰ期臨床耐受性試驗推薦的安全劑量范圍根據動物實驗結果，本次臨床試驗的※總生物堿劑量低于與可待因相比的等效劑量。正是由于這個原因，試驗方案沒有選擇可待因作為對照