惡性子宮瘤放療對陰道微生物的影響,核醫學論文摘要：放射治療〔下面簡稱放療〕被廣泛應用于子宮惡性腫瘤的治療，在提高早期病人的生存率及晚期病人的姑息治療中具有重要作用，但其帶來的毒性反響也不容忽視，用于放療的射線殺傷腫瘤細胞的同時會對陰道等正常組織造成損害。本文就子宮惡性腫瘤放療對陰道微生物的影響進行綜述，討論微生物改變與放射性損傷的相關性。本文關鍵詞語：放射治療;陰道微生物;子宮惡性腫瘤;陰道放射性損傷;在過去幾十年中，放療一直是癌癥患者治療的重要組成部分，適用于各期宮頸癌和子宮內膜癌，約80%的宮頸癌患者在治療經過中牽涉放療[1]。盡管放療技術進展迅速，但對正常組織的損害仍然不可避免。一、陰道微生物簡介健康狀態下，女性陰道粘膜外表寄居著多種微生物，并隨著年齡、妊娠、藥物等生理狀態或局部環境的改變而發生變化[2-3]。Ravel等[4]分析了北美396例無異常感覺和狀態婦女的陰道菌群，發現不同種族的北美婦女陰道菌群可分為5個類群：CST-I〔由卷曲乳桿菌主導〕、CST-II〔由加氏乳桿菌主導〕、CST-III〔由惰性乳桿菌主導〕、CST-IV〔特征為低水平的乳酸桿菌屬，合并大量厭氧菌〕和CST-V〔由詹氏乳桿菌主導〕，每個類群所占比例在不同種族中存在差異，但所有類群中都存在產酸這一關鍵的生態功能。乳酸桿菌通過產酸殺死或抑制很多其他細菌，抑制促炎細胞因子的誘導，阻斷組蛋白脫乙酰酶，進而加強基因轉錄和受損DNA修復等，維持陰道微生物群生態平衡[5-8]。若以乳酸桿菌為優勢菌的平衡被毀壞，會增加陰道感染性疾病發生的風險。二、放射損傷與微生物改變的關系子宮惡性腫瘤的放療中，腸道同樣會遭到影響。有研究發現，放療引起的腸道菌群失調會增加腸道對放射性損傷的易感性，這種失調能夠通過糞便移植來控制[9-10]。2021年進行的一項Meta分析，研究盆腔放療中放射性腸炎引起的腹瀉，結果顯示通過口服益生菌可顯著降低腹瀉發生率[11]。益生菌是一類活性微生物的總稱，可促使恢復宿主微生物組[12]。益生菌和腸道微生物群預防輻射損傷的途徑可能是激活Toll樣受體〔TLRs)[13-14]。TLRs是由巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞以及上皮細胞等多種免疫細胞表示出的蛋白家族。TLRs辨別病原體上保守的分子形式，并在這里基礎上觸發信號通路，導致細胞增殖、細胞周期調控和細胞因子的產生，進而在先天免疫中發揮重要作用，而TLRs的配體主要為細菌的不同組分。放療前注射化合物CBLB502，一種TLR5配體，已經被證明能夠降低小鼠和靈長類動物腸道隱泡細胞以及固有層細胞的凋亡率[15]。除此之外，細菌及其產物可以通過AP-1蛋白保衛腸道上皮細胞不受輻射誘導凋亡[16]。由于放療中放射源的直接接觸等，陰道粘膜、結締組織、小血管遭到損傷，導致陰道上皮剝脫及血供減少[17]，構成陰道結締組織的彈性纖維膠原沉積構成纖維化[18]，隨后陰道黏膜萎縮變薄，潤滑作用下降，瘢痕、粘連構成。以上病理改變最終會導致陰道枯燥、出血、縮短和狹窄等陰道放射性損傷。研究發現接受放療的宮頸癌患者，治療后2年內出現2級陰道損傷達29%[19]。放療可能會毀壞正常的陰道菌群造成陰道感染和陰道粘連，進一步加重陰道放射性損傷。如腸道微生物在腸道中發揮的作用一樣,陰道微生物亦可能通過激活免疫通路、調控黏膜機械屏障等機制來降低陰道放射性損傷的發生風險。三、子宮惡性腫瘤放療對陰道微生物的影響張彩霞等[20]比照了宮頸癌術后患者放療前后的陰道微生態結果發現，放療之后陰道內的pH值由4.8上升到6.8，乳酸桿菌檢出率由76.98%下降到45.24%。Bai等[21]發現婦科惡性腫瘤患者〔包括子宮內膜癌、宮頸癌、外陰癌〕，從放療前到放療結束后1～2個月、2～4個月、4～6個月、10～14個月，陰道微生物多樣性增加，主要表現為動彎桿菌屬、普雷沃菌屬豐度的增加；乳酸桿菌屬、加德納菌屬及消化鏈球菌屬豐度下降，即與細菌性陰道病相關的致病菌含量增加。以上研究均以為放療會降低陰道內乳酸桿菌含量，影響陰道微生態平衡，但Gosiewski等[22]從健康女性生殖道獲得乳桿菌屬細菌分離物，在體外測試其對治療劑量的電離輻射的抗性，結論是治療劑量的輻射不會顯著影響乳桿菌。Mubangizi等[23]一項對晚期宮頸癌患者宮頸拭子的研究發現，放療4周后陰道的正常菌群不降反增。以上研究得出相反結論的原因可能是晚期宮頸癌放療前合并致病菌感染，正常菌群已遭毀壞，而Gosiewski等的體外研究無法代替正常陰道環境。將來需更多研究明確射線對乳酸桿菌的影響，并且針對術后放療和晚期根治性放療對陰道微生物造成的改變加以區別。放療作為子宮惡性腫瘤的一種治療手段，陰道微生物在放療經過中可能存在變化。從腸道放射性損傷的菌群干涉治療來看，有可能減輕放射損傷。因而,將來需要更多設計完善的研究，以便更好地理解人類陰道微生物在治療結果中的潛在作用，并開發針對放療遠期毒性作用的新的預防措施。以下為參考文獻[1]黃曼妮.宮頸癌的放射治療[J].實用婦產科雜志,2020,29(12):883-885.[2]MendlingW.Vaginalmicrobiota[J].AdvExpMedBiol,2021,902:83-93.[3]NunnKL,ForneyLJ.Unravelingthedynamicsofthehumanvaginalmicrobiome[J].YaleJBiolMed,2021,89(3):331-337.[4]RavelJ,GajerP,AbdoZ,etal.Vaginalmicrobiomeofreproductive-agewomen[J].ProcNatlAcadSciUSA,2018,108Suppl1:4680-4687.[5]Mendes-SoaresH,SuzukiH,HickeyRJ,etal.ComparativefunctionalgenomicsofLactobacillusspp.revealspossiblemechanismsforspecializationofvaginallactobacillitotheirenvironment[J].JBacteriol,2020,196(7):1458-1470.[6]OHanlonDE,MoenchTR,ConeRA.VaginalpHandmicrobicidallacticacidwhenlactobacillidominatethemicrobiota[J].PLoSOne,2020,8(11):e80074.[7]WagnerW,CiszewskiW,KanlaKD.L-andD-lactateenhanceDNArepairandmodulatetheresistanceofcervicalcarcinomacellstoanticancerdrugsviahistonedeacetylaseinhibitionandhydroxycarboxylicacidreceptor1activation[J].CellCommunSignal,2021,13:36.[8]HaldarS,KapilA,SoodS,etal.Femalereproductivetractmicrobiomeingynecologicalhealthandproblems[J].JReprodHealthMed,2021,2Suppl2:S48-S54.[9]Gerassy-VainbergS,BlattA,Danin-PolegY,etal.Radiationinducesproinflammatorydysbiosis:transmissionofinflammatorysusceptibilitybyhostcytokineinduction[J].Gut,2021,67(1):97-107.[10]CuiM,XiaoH,LiY,etal.FaecalMicrobiotaTransplantationProtectsagainstRadiation-inducedToxicity[J].EMBOMolMed,2021,9(4):448461.[11]LiuMM,LiST,ShuY,etal.Probioticsforpreventionofradiation-induceddiarrhea:AMeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].PLoSONE,2021,12(6):e0178870.[12]HillC,GuarnerF,ReidG,etal.Expertconsensusdocument:Theinternationalscientificassociationforprobioticsandprebioticsconsensusstatementonthescopeandappropriateuseofthetermprobiotic[J].NatRevGastroenterolHepatol,2020,11(8):506-514.[13]陳茂勝．腸道菌群通過TLRs減輕電離輻射誘發DNA損傷的機制研究[D].合肥:安徽醫科大學,2020.[14]CiorbaMA,RiehlTE,RaoMS,etal.LactobacillusprobioticprotectsintestinalepitheliumfromradiationinjuryinaTLR-2/cyclooxygenase-2-dependentmanner[J].Gut,2020,61(6):829-38.[15]BurdelyaLG,KrivokrysenkoVI,TallantTC,etal.Anagonistoftoll-likereceptor5hasradioprotectiveactivityinmouseandprimatemodels[J].Science,2008,320(5873):226230.[16]QuF,XiangZ,ZhangY,eta1.Anovelp38MAPKindentifiedfromCrassostreahongkongensisanditsinvolvementinhostresponsetoimmunechallenges[J].MolImmunol,2021,79:113-124.[17]KatzA,NjugunaE,RakowskyE,etal.Earlydevelopmentofvaginalshorteningduringradiationtherapyforendometrialorcervicalcancer[J].IntJGynecolCancer,2001,11(3):234-235.[18]HofsjoA,Bohm-StarkeN,BlomgrenB,etal.Radiotherapyinducedvaginalfibrosisincervicalcancersurvivors[J].ActaOncol,2021,56(5):661-666.[19]KirchheinerK,NoutRA,TanderupK,etaL.Manifestationpatternofearly-1atevaginalmorbidityafterdeftnitiveradiation(chemo)therapyandimageguidedadaptivebrachytherapyforlocallyadvancedcervicalcancer:ananalysisfromtheEMBRACEstudy[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2020,89(1):88-95.[20]張彩霞,茍占彪,車團結,等.宮頸癌患者放療前后乳酸菌的變化及藥敏分析[J].實用預防醫學,2021,22(8):1004-1006.[21]BaiJ,JhaneyI,DanielG,etal.PilotStudyofVagin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