細胞增殖和凋亡異常與疾病目錄第一節細胞增殖異常與疾病第二節細胞凋亡異常與疾病細胞增殖異常與疾病細胞周期的概述細胞周期的調控細胞周期調控異常與疾病調控細胞周期與疾病防治細胞增殖細胞增殖（cellproliferation)是指細胞分裂及再生的過程，細胞通過分裂進行增殖，將遺傳信息傳給子代，保持物種的延續性和數量的增多細胞增殖是通過細胞周期實現的。細胞周期（cellcycle）或稱細胞增殖周期是指細胞從上次分裂結束到下一次分裂終了的間隔時間或過程細胞周期的概述1四個階段：G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M期（有絲分裂期）①周期性細胞：連續分裂細胞。按G1→S→G2→M四個階段循環，連續運轉。周期性細胞始終處于增殖和死亡的動態平衡，不斷增殖補充衰老脫落、死亡細胞（穩態更新）。表皮、骨髓細胞。②G0期細胞：休眠細胞。暫時脫離細胞周期，不進行增殖，僅在需要替換損傷或死亡細胞時接受適當刺激才能重新進入細胞周期（條件性更新）。肝、腎細胞。③終端分化細胞：不分裂細胞。不可逆地脫離細胞周期、喪失增殖能力而完全停止分裂，但仍具有生理功能。如神經細胞、心肌細胞。

機體中并非所有的細胞都處于增殖狀態，根據細胞的增殖特性可將其分為以下三種。細胞周期特點：單向性、階段性、檢查點、細胞微環境㈠細胞周期自身的調控細胞周期的調控2細胞周期自身調控主要靠細胞周期驅動力量（周期素和周期素依賴激酶）、抑制力量和檢查點等協同作用實現①細胞周期驅動力量：周期素（cyclin）：一類與細胞周期功能狀態密切相關的蛋白質家族，其表達水平隨著細胞周期發生漲落，可通過與特定蛋白激酶結合并激活其活性，從而在細胞周期的不同階段發揮調控作用。周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)：是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin協同作用，是細胞周期調控中的重要因子。

細胞周期可以分為四個階段：G0/G1、S、G2及M。G1和G2期是細胞生長期；S期是細胞將細胞核內的染色體復制的時期；M期是細胞進行有絲分裂或減數分裂的時期。在各個時期各有不同的周期素所調控著，不同的周期素在細胞周期的不同階段發生作用。細胞周期的主要周期素有：cyclinA,cyclinB,cyclinD及cyclinE。在G1期→S期調控蛋白為細胞周期蛋白D1(cyclinD1)以及細胞周期蛋白E(cyclinE)，s期→G2期調控蛋白為細胞周期蛋白A(cyclinA)，G2期→M期調控蛋白為細胞周期蛋白B(cyclinB)。每一個周期素都有一個共同位叫cyclinbox。cyclinbox的功能是激活周期素依賴性激酶（CDK）在哺乳動物中至少存在9種CDK，即CDK1—9，CDK家族蛋白含有一段類似的CDK結構域，其中含有一段保守序列，即PSTAIRE區域，該序列可與cyclinbox結合。②抑制力量：CDK抑制因子（CKI):CKI是特異抑制CDK的蛋白，包括Ink4和Kip家族。Ink4家族可特異與CDK4/6結合并抑制其活性；Kip家族可廣譜抑制CDK活性。③細胞周期檢查點：在生物進化過程中，細胞為了保證細胞周期中DNA復制和染色體分配質量而發展出的一套可對細胞周期發生的重要事件及出現的故障加以檢測的檢查機制，是一類負反饋調節機制。

CDK可以和cyclin結合形成異二聚體，其中CDK為催化亞基，cyclin為調節亞基，不同的cyclin—CDK復合物，通過CDK活性，調節不同底物磷酸化，而實現對細胞周期不同時相的推進和轉化作用。CDK的活性依賴于其正調節亞基cyclin的順序性表達和其負調節亞基CDI（CDK抑制因子）的濃度。同時，CDK的活性還受到磷酸化和去磷酸，以及癌基因和抑癌基因的調節。㈡細胞外信號對細胞周期的調控2細胞外信號分為增殖信號和抑制信號增值信號：生長因子、絲裂原、分化誘導劑等

EGF與細胞膜EGF受體結合，啟動胞內的信號轉導，促進cyclinD合成、抑制CKI合成，促使G0期進入G1期。抑制信號：轉化生長因子β（TGF-β）

TGF-β與細胞膜TGF-β受體結合，啟動胞內信號通路調控cyclin和CDK等表達，在G1期表現為抑制CDK4表達，誘導CKI產生，而使G1期細胞阻滯㈠細胞增殖過度細胞周期調控異常與疾病3Cyclin過表達

腫瘤發生與細胞周期驅動力量cyclin過表達有關

CKI表達不足和突變CKI通過直接特異抑制CDK活性影響細胞周期運轉。在多種腫瘤細胞或組織呈現CKI表達不足或突變，包括Ink4和Kip失活或（和）含量減少CDK增多

多種癌細胞或組織CDK常呈過表達，且與腫瘤發生、發展、浸潤等相關檢查點功能障礙細胞周期主要的檢查點是DNA損傷和復制檢查點，分別位于G1/S和G2/M交界處，當其探測到DNA損傷或DNA復制量異常時，即可終止細胞周期進程。細胞增殖過度可導致疾病，如腫瘤、肝肺腎纖維化、前列腺肥大、原發性血小板增多癥、家族性紅細胞增多癥等。以腫瘤為例闡述細胞周期調控異常與癌細胞惡性增殖的關系㈡細胞增殖缺陷細胞增殖缺陷可導致如糖尿病腎病、再生障礙性貧血和神經退行性疾病等。以糖尿病腎病為例：糖尿病腎病早期主要表現為腎小球肥大、GFR增高。在糖尿病實驗模型中，同增殖性疾病相反，無G1/S期Cyclin及CDK2、CDK4的改變，腎小球p27表達增高，而pRb處于磷酸化狀態。用p27反義寡核苷酸可以促進高糖環境中系膜細胞的增殖減少細胞肥大目前認為糖尿病早期的腎小球肥大也是由TGF-β1所介導的。高血糖或糖基化產物促進體內TGF-β1及受體表達，TGF-β1又作用于細胞周期調控蛋白，使pRb維持于低磷狀態，抑制細胞增殖。以癌為例闡述調控細胞周期與疾病防治①合理利用增殖相關信號抑制促增信號和提高抑增殖信號可防治癌癥②抑制cyclin或（和）CDK的表達和活性抑制癌癥發生發展中增高的細胞周期驅動力量cyclin和CDK可防治癌癥③提高CKI的表達和活性增加癌癥發生發展中低表達CKI的量和提高其活性可以防治癌癥④修復或利用缺陷的細胞周期檢查點

調控細胞周期與疾病的防治4細胞凋亡異常與疾病細胞凋亡的概述細胞凋亡的調控細胞凋亡調控異常與疾病調控細胞凋亡與疾病的防治一、細胞凋亡（apoptosis)概念：指由體內外因素觸發細胞內預存的死亡程序而導致的細胞死亡過程，為程序性細胞死亡（PCD）的形式之一。凋亡小體：細胞凋亡時，胞膜皺縮內陷，分割包裹胞質，形成泡狀小體，稱為凋亡小體.-----是細胞凋亡的特征性形態學改變?細胞壞死：細胞壞死是極端的物理、化學因素或嚴重的病理性刺激引起的細胞損傷和死亡,是非正常死亡。

壞死凋亡性質病理性，非特異性生理性或病理性，特異性誘導因素強烈刺激隨機發生較弱刺激，非隨機發生生化特點被動過程，無新蛋白合成，不耗能主動過程，有新蛋白合成，耗能形態變化細胞腫脹，細胞結構全面溶解破壞細胞皺縮，核固縮，細胞結構完整DNA電泳彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀DNA片段化，電泳呈階梯條帶炎癥反應溶酶體破裂，局部炎癥反應溶酶體相對完整，局部無炎癥反應凋亡小體無有基因調控無有細胞凋亡與細胞壞死的差異二、細胞凋亡的調控

----凋亡相關信號及其轉導通路、基因和酶的調控（一）細胞凋亡調控相關的信號

1.生理性凋亡相關信號:激素和細胞因子2.病理性凋亡相關信號：物理、化學和生物因素（二）細胞凋亡調控相關的信號轉導通路1.死亡受體介導的凋亡通路2.線粒體介導的凋亡通路3.內質網應激啟動的凋亡通路經典凋亡信號通路（三）細胞凋亡調控相關的基因

1.Bcl-2家族：凋亡成員（如Bcl-2和Bcl-XL）

促凋亡成員（如Bax和Bak)

2.p53：包括野生型（wtp53)和突變型(mutp53)

3.其他：癌基因C-myc編碼的蛋白具有雙重調節作用

激活介導細胞增殖基因誘導增殖（有生長因子）

激活介導細胞凋亡基因誘導凋亡（無生長因子）

（四）細胞凋亡調控相關的酶

1.半胱天冬酶（Caspase)：凋亡蛋白酶，是細胞凋亡

執行者

----活性中心富含半胱氨酸

2.內源性核酸內切酶：正常情況下以無活性的酶原形

式存在胞核內，不出現DNA

斷裂

“梯”狀條帶

3.其他：組織型轉谷氨酰胺酶----凋亡小體的形成

胞質Ca2+增多活化需鈣蛋白酶----酶的活化

和膜的再塑等凋亡過程

細胞凋亡是正常的生理過程，但凋亡過多或過少都可引起疾病發生。細胞凋亡的生理意義1適度的細胞凋亡具有重要作用：確保正常生長發育：清除多余的，失去功能價值的細胞維持內環境穩定：清除異常的、突變的、衰老的細胞發揮積極的防御功能：消滅為病毒所感染的細胞，阻止病毒的復制三、細胞凋亡調控異常與疾病細胞凋亡不足，細胞群體穩態被破壞，導致病變細胞異常增多，病變組織器官體積增大，功能異常。細胞凋亡過度，細胞死大于生，細胞群體的穩態被破壞，導致細胞異常減少，組織器官體積變小，功能異常。細胞凋亡不足與疾病細胞凋亡過度與疾病腫瘤、自身免疫病和病毒感染性疾病等免疫缺陷疾病、心血管疾病和神經元退行性疾病等（一）細胞凋亡不足導致疾病的機制1.調控凋亡相關信號的異常：包括促凋亡(如TNF和Fas)和抑凋亡信號(如EGF)的異常。2.誘導凋亡相關信號轉導通路的障礙：包括死亡受體和線粒體介導的相關信號轉導通路異常，最常見的是Fas信號轉導通路的異常。3.實施凋亡相關基因表達的異常：包括抑凋亡基因和促凋亡基因的異常，其中Bcl-2