線粒體疾病線粒體疾病線粒體疾病二.線粒體結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)線粒體疾病線粒體疾病線粒體疾病二.線粒體結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)1二.線粒體結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)二.線粒體結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)21894年首次發(fā)現(xiàn)mitochondrion(線粒體)1894年首次發(fā)現(xiàn)mitochondrion(線粒體)3線粒體結(jié)構(gòu)圖環(huán)狀雙鏈：鏈H、L鏈16569bp；H鏈H、L鏈均有編碼功能；D環(huán)：非編碼區(qū)；共有37個(gè)基因。線粒體結(jié)構(gòu)圖環(huán)狀雙鏈：鏈H、L鏈16569bp；4細(xì)胞線粒體數(shù)量不同體細(xì)胞線粒體數(shù)量不同成熟RBC無(wú)線粒體精子細(xì)胞：25個(gè)肝細(xì)胞：1300個(gè)卵母細(xì)胞：30萬(wàn)個(gè)細(xì)胞線粒體數(shù)量不同體細(xì)胞線粒體數(shù)量不同5線粒體化學(xué)組成水：線粒體含量最多的成分。蛋白質(zhì)：分布在內(nèi)膜和基質(zhì)中，分為（可溶性和非可溶性）蛋白。脂類：占25~30%，主要是磷脂。酶類：含120多種酶，是細(xì)胞中含酶最多的細(xì)胞器。其他含有：DNA、輔酶、維生素、礦物質(zhì)。線粒體化學(xué)組成水：線粒體含量最多的成分。6線粒體功能氧化磷酸化系統(tǒng)，產(chǎn)生能量。細(xì)胞90%能量來(lái)自線粒體氧化磷酸化。能生成氧自由基。調(diào)節(jié)程序化細(xì)胞死亡（凋亡）。線粒體功能氧化磷酸化系統(tǒng)，產(chǎn)生能量。7線粒體基因組線粒體的DNA：①除核以外唯一含有DNA的細(xì)胞器。②有獨(dú)立的遺傳系統(tǒng),復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯均不依賴細(xì)胞核的DNA，但細(xì)胞核和線粒體在功能上相互依賴。③81年劍橋大學(xué)Anderson小組完成mtDNA測(cè)序，命名為劍橋序列。含37個(gè)基因。④線粒體的DNA是人類基因組的組成部分，號(hào)稱第25號(hào)染色體。

線粒體基因組線粒體的DNA：8線粒體突變率高易受外界環(huán)境影響，突變率比nDNA高10~20倍。mtDNA的基因排列緊湊，任何突變都可能影響基因組的某一重要功能區(qū)。mtDNA為裸露分子，沒(méi)有組蛋白保護(hù)。mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和自由基中，極易受氧化損傷。缺乏有效mtDNA損傷修復(fù)能力。線粒體突變率高易受外界環(huán)境影響，突變率比nDNA高10~209mtDNA遺傳特點(diǎn)精卵結(jié)合時(shí)：①精子主要提供核DNA，精細(xì)胞發(fā)育為精子時(shí)，大部分細(xì)胞質(zhì)丟失，中段雖然含線粒體，但幾乎不可能進(jìn)入卵細(xì)胞。②受精卵的胞質(zhì)大部分來(lái)自卵子，即受精卵的線粒體和mtDNA幾乎全來(lái)自母親。③母親將其mtDNA遺傳給所有子女，而她的女兒又將其mtDNA遺傳給下一代。呈現(xiàn)母系遺傳特點(diǎn)。mtDNA遺傳特點(diǎn)精卵結(jié)合時(shí)：10母系遺傳的特點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)有上千個(gè)mtDNA拷貝，突變體和正常mtDNA共存，mtDNA在細(xì)胞的復(fù)制和分離過(guò)程中發(fā)生遺傳漂變，可導(dǎo)致子細(xì)胞出現(xiàn)三種基因型：①純合的突變體mtDNA②純合的正常mtDNA③突變體和正常的mtDNA的雜合mtDNA的遺傳不遵循孟德?tīng)柖桑浑S機(jī)分配到子細(xì)胞中所致。只有當(dāng)異常的mtDNA超過(guò)閾值時(shí)才發(fā)病。女性攜帶者的細(xì)胞內(nèi)突變的mtDNA未達(dá)到閾值不發(fā)病，但可通過(guò)mtDNA突變體向下代傳遞。女性患者細(xì)胞里mtDNA同樣可能存在雜合性，子女中得到較多突變mtDNA的個(gè)體發(fā)病，得到較少的病情較輕或不發(fā)病。母系遺傳的特點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)有上千個(gè)mtDNA拷貝，突變11mtDNA為母系遺傳mtDNA為母系遺傳12遺傳瓶頸卵母細(xì)胞約有10萬(wàn)個(gè)線粒體，卵子形成時(shí)只有10~100個(gè)線粒體。從10萬(wàn)銳減到100個(gè)的過(guò)程稱為遺傳瓶頸。通過(guò)遺傳瓶頸保留下來(lái)的線粒體完全是隨機(jī)的，因此，不同的卵母細(xì)胞含有不同比例突變型mtDNA，如果含高比例突變型mtDNA的卵母細(xì)胞受精發(fā)育的個(gè)體就會(huì)發(fā)病。相反，不發(fā)病。遺傳瓶頸卵母細(xì)胞約有10萬(wàn)個(gè)線粒體，卵子形成時(shí)只有10~1013閾值效應(yīng)能引起特定組織器官功能障礙的突變型mtDNA最小量稱閾值。線粒體病發(fā)病有一閾值，只有異常mtDNA超過(guò)閾值時(shí)才發(fā)病。當(dāng)突變型mtDNA累積到一定程度，超過(guò)閾值，能量產(chǎn)生急劇下降到組織、器官、和細(xì)胞功能最低需求量以下，即出現(xiàn)臨床癥狀。閾值效應(yīng)能引起特定組織器官功能障礙的突變型mtDNA最小量稱14三.線粒體疾病線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的一組疾病。由mtDNA突變、缺失引起遺傳病。目前已確認(rèn)100種mtDNA致病點(diǎn)突變和200多種缺失、插入、核重排。三.線粒體疾病線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的一組疾病。15線粒體疾病線粒體病分：nDNA缺陷mtDNA缺陷nDNA和mtDNA缺陷線粒體疾病線粒體病分：16病因線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，ATP生成減少。能量短缺。病因線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，ATP生成減少17病理機(jī)制①mtDNA缺失或點(diǎn)突變使編碼線粒體氧化代謝過(guò)程必需的酶或載體發(fā)生障礙。②當(dāng)細(xì)胞內(nèi)充滿病變線粒體后，無(wú)法合成ATP。③ATP為肌細(xì)胞收縮和神經(jīng)元興奮提供能量，因此，肌肉和神經(jīng)組織對(duì)線粒體缺陷尤其敏感。④能量短缺、原料分子和氧不斷堆積，最終造成神經(jīng)肌肉損傷。出現(xiàn)臨床癥狀。

病理機(jī)制①mtDNA缺失或點(diǎn)突變使編碼線粒體氧化代謝過(guò)程18線粒體疾病涉及的器官線粒體疾病涉及的器官19線粒體疾病分類依據(jù)線粒體病變部位不同分：①線粒體肌病：骨骼肌侵犯為主②線粒體腦病：病變侵犯中樞N經(jīng)系統(tǒng)為主③線粒體腦肌病：同時(shí)侵犯骨骼肌和中樞N經(jīng)系統(tǒng)。④線粒體心肌病:同時(shí)累及骨骼肌和心臟，擴(kuò)張性和肥厚性心肌病mtDNA可出現(xiàn)多種缺失.線粒體疾病分類依據(jù)線粒體病變部位不同分：20臨床表現(xiàn)線粒體疾病，累及臟器多、癥狀復(fù)雜、綜合征多，主要影響大腦，心臟和肌肉。癥狀包括：①生長(zhǎng)發(fā)育緩慢②學(xué)習(xí)障礙，精神發(fā)育遲滯③視覺(jué)和/或聽(tīng)覺(jué)問(wèn)題④肌肉無(wú)力，協(xié)調(diào)性差⑤心臟，肝臟或腎臟疾病⑥胃腸功能紊亂⑦呼吸系統(tǒng)疾病⑧糖尿病，甲狀腺功能異常⑨易感染⑩神經(jīng)系統(tǒng)的問(wèn)題，癲癇發(fā)作，癡呆等。臨床表現(xiàn)線粒體疾病，累及臟器多、癥狀復(fù)雜、綜合征多，21線粒體病臨床表現(xiàn)—N系統(tǒng)健忘血管性頭痛腦血管意外樣癥狀肌病脊髓疾病肌陣攣感覺(jué)性神經(jīng)耳聾眼肌麻痹癲癇發(fā)作共濟(jì)失調(diào)等。線粒體病臨床表現(xiàn)—N系統(tǒng)健忘22線粒體病臨床表現(xiàn)—其他系統(tǒng)心肌病傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷糖尿病乳酸中毒全血減少腎臟疾病肝病視網(wǎng)膜變性。線粒體病臨床表現(xiàn)—其他系統(tǒng)心肌病23線粒體肌病①進(jìn)行性肌病,以肢帶或面肩分布型,見(jiàn)于兒童②進(jìn)行性眼外肌麻痹伴有或不伴有肢體肌病③軟嬰兒伴有或不伴有眼肌麻痹④運(yùn)動(dòng)鍛練不耐受伴有或不伴有肌球蛋白尿癥⑤頸肌無(wú)力或近端肢體肌病⑥線粒體肌病并發(fā)脂質(zhì)代謝異常⑦線粒體肌病并發(fā)糖原異常。線粒體肌病①進(jìn)行性肌病,以肢帶或面肩分布型,見(jiàn)于兒童24線粒體腦肌病臨床分型根據(jù)臨床不同癥候群分為11型。（1）MELAS綜合征（為線粒體腦肌病、乳酸血癥和卒中樣發(fā)作）臨床特點(diǎn)為母系遺傳，也可散發(fā)。（2）MERRF綜合征（肌陣攣性癲癇發(fā)作、小腦共濟(jì)失調(diào)、乳酸血癥和RRF）。（3）KSS綜合征（視網(wǎng)膜色素變性、心臟傳導(dǎo)阻滯和眼外肌麻痹）。（4）CPEO綜合征，各年齡均可發(fā)病，以兒童或成年早期發(fā)病為多。（5）Leigh病（亞急性壞死性腦脊髓病）。（6）Alpers病（家族性原發(fā)性進(jìn)行性灰質(zhì)萎縮癥）。（7）Menke病（卷毛型灰質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良）。（8）LHON綜合征（Leber遺傳性視神經(jīng)病）。（9）NARP綜合征（視網(wǎng)膜色素變性共濟(jì)失調(diào)性周?chē)窠?jīng)病）。（10）Wolfram綜合征，主要表現(xiàn)為隱性遺傳10歲起病，視神經(jīng)萎縮，耳聾和早期發(fā)病的糖尿病，成年失明。（11）MNGIE綜合征（線粒體周?chē)窠?jīng)病并胃腸型腦病）。

線粒體腦肌病臨床分型25線粒體腦肌病合并乳酸血癥（MELAS綜合征）①兒童期發(fā)病較多。②表現(xiàn):突發(fā)卒中樣發(fā)作，如偏癱、偏盲或皮質(zhì)盲、癲癇發(fā)作、偏頭痛和嘔吐.③病情逐漸加重。④影像學(xué)：可有腦室擴(kuò)大、基底節(jié)鈣化等。線粒體腦肌病合并乳酸血癥（MELAS綜合征）①兒童期發(fā)26伴有破碎紅纖維肌陣攣癲癇（MERRF綜合征）①為線粒體腦病的一種，母系遺傳病，兒童期發(fā)病。②表現(xiàn)肌陣攣性癲癇，癡呆。③小腦性共濟(jì)失調(diào)，耳聾。④四肢近端無(wú)力，肌細(xì)胞減少。⑤肌細(xì)胞中可見(jiàn)大量團(tuán)塊狀線粒體。⑥影像學(xué)：基底節(jié)鈣化，腦室擴(kuò)大。伴有破碎紅纖維肌陣攣癲癇（MERRF綜合征）①為線粒體腦病27線粒體疾病課件28KSS綜合征①Kearns-Sayre綜合征（KSS）

起病早，進(jìn)展快。②表現(xiàn)三聯(lián)征：慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹（CPEO）和視網(wǎng)膜色素變性、心臟傳導(dǎo)阻滯。③神經(jīng)系統(tǒng)：小腦性共濟(jì)失調(diào)、腦脊液（CSF）蛋白增高、神經(jīng)性耳聾和智能減退、糖尿病，甲減等。KSS綜合征①Kearns-Sayre綜合征（KSS）29Alpers病①家族性原發(fā)性進(jìn)行性灰質(zhì)萎縮癥。②一歲內(nèi)發(fā)病，多有家族史。肝功能異常。③首發(fā)癥狀癲癇，視力、聽(tīng)力減退及皮質(zhì)盲和皮質(zhì)聾，偏癱、失語(yǔ)、智力低下和癡呆。④病理：皮質(zhì)灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞變性脫失，小血管和星形細(xì)胞增生，呈層性壞變，⑤MRI：特征性層狀異常信號(hào)。肌活檢可見(jiàn)RRF和異常線粒體。Alpers病①家族性原發(fā)性進(jìn)行性灰質(zhì)萎縮癥。30亞急性壞死性腦脊髓病（Leigh，病）嬰兒期出現(xiàn)肌力下降、運(yùn)動(dòng)倒退、濟(jì)失調(diào)、眼瞼下垂、吞咽困難、色素性視網(wǎng)膜炎等.病理：中腦、基底節(jié)、小腦齒狀核出現(xiàn)囊樣空泡.MRI：蒼白球、丘腦、尾狀核出現(xiàn)對(duì)稱性多灶性長(zhǎng)T1和T2信號(hào)，可有腦白質(zhì)異常和腦萎縮.亞急性壞死性腦脊髓病（Leigh，病）嬰兒期出現(xiàn)肌力下降、運(yùn)314個(gè)月患兒，因抽搐、反應(yīng)遲鈍來(lái)就診，出生時(shí)順產(chǎn)，無(wú)窒息史、中毒史、家族史不祥，CT平掃發(fā)現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)變性（Leigh，病）4個(gè)月患兒，因抽搐、反應(yīng)遲鈍來(lái)就診，出生時(shí)順產(chǎn)，無(wú)窒息史、中32Menke病①銅吸收障礙，血銅低。②一歲內(nèi)發(fā)病，多3歲死亡。③表現(xiàn)：卷發(fā)、顏色變淺、關(guān)節(jié)活動(dòng)過(guò)度、骨骼畸形、先天多發(fā)性骨折；癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、錐體外系或錐體束征、智能低下、發(fā)育遲緩。④病理：腦萎縮神經(jīng)細(xì)胞脫失伴白質(zhì)病變。⑤肌活檢偶見(jiàn)RRF和異常線粒體。Menke病①銅吸收障礙，血銅低。33Menkes病Menkes病34線粒體疾病課件35視網(wǎng)膜色素變性共濟(jì)失調(diào)NARP①母系遺傳，3歲前后發(fā)病②視網(wǎng)膜色素變性③共濟(jì)失調(diào)④發(fā)育遲滯、癡呆、抽搐、近端四肢無(wú)力伴感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病等不同癥狀的組合。視網(wǎng)膜色素變性共濟(jì)失調(diào)NARP①母系遺傳，3歲前后發(fā)36線粒體心肌病mtDNA的缺失、突變可引起各種心臟損害和骨骼肌損害。擴(kuò)張性性和肥厚性心肌病可見(jiàn)mtDNA的多種缺失，但均含有mtDNA7436缺失，此片段缺失可造成氧化磷酸化障礙，ATP生成明顯減少。表現(xiàn)：心臟增大、心動(dòng)過(guò)速、心衰、全身水腫和全身肌無(wú)力等。Mitochondrialcardiomyopathy線粒體心肌病mtDNA的缺失、突變可引起各種心臟損害37Leber遺產(chǎn)性視神經(jīng)病母系遺傳。發(fā)病率男：女為5：1。表現(xiàn)：視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，視力減退或失明，共濟(jì)失調(diào)，腦肌病，心電圖異常，視網(wǎng)膜微血管病。Leber遺產(chǎn)性視神經(jīng)病母系遺傳。38雙胎兄弟同患Leber神經(jīng)萎縮雙胎兄弟同患Leber神經(jīng)萎縮39Leber神經(jīng)萎縮Leber神經(jīng)萎縮40鏈霉素耳毒性耳聾①家族傾向，耳聾與抗生素有關(guān)。②耳蝸核糖體是氨基糖甙耳毒性的靶標(biāo)。③分子基礎(chǔ)是12SrRNA基因核苷酸1555A-G突變④有此突變基因存在的患者，一旦使用鏈、卡那、慶大和新霉素等即可發(fā)生耳聾。

Streptomycinototoxicity鏈霉素耳毒性耳聾①家族傾向，耳聾與抗生素有關(guān)。Str41MDS（MitochondrialDNAdeletionsyndrome）線粒體DNA缺失綜合癥。mtDNA耗竭，mtDNA完全缺失，是mtDNA量異常而不是質(zhì)的異常。患者往往早年夭折，依據(jù)臨床癥狀分為：①致命性嬰兒肝病②先天性嬰兒肌病③嬰兒或兒童肌病，這類疾病呈常染色體隱性遺傳，可能是控制mtDNA復(fù)制的核基因發(fā)生突變所致。MDS（MitochondrialDNAdeletion42其他與線粒體有關(guān)的疾病衰老：線粒體功能隨年齡增加而退化。衰老與異常mtDNA累積有關(guān)。糖尿病：細(xì)胞中mtDNA突變使細(xì)胞分泌胰島素降低。冠心病腫瘤等。其他與線粒體有關(guān)的疾病衰老：線粒體功能隨年齡增加而退化。衰老43線粒體與細(xì)胞死亡線粒體通透性改變是預(yù)測(cè)細(xì)胞死亡有價(jià)值的指標(biāo)。無(wú)論死亡細(xì)胞的類型、死亡原因，共同特征是死亡前都有線粒體膜通透性改變。以前認(rèn)為細(xì)胞核控制細(xì)胞凋亡，目前認(rèn)為線粒體是決定細(xì)胞死亡的又一戰(zhàn)場(chǎng)。線粒體與細(xì)胞死亡線粒體通透性改變是預(yù)測(cè)細(xì)胞死亡有價(jià)值的指標(biāo)。44診斷①患者常有：智障、驚厥、學(xué)習(xí)障礙、共濟(jì)失調(diào)、肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不耐受、聽(tīng)力障礙、白內(nèi)障、心臟缺陷和體格發(fā)育弛緩等癥狀。②或有上述不同癥狀組合的臨床綜合癥。③上述癥狀都不是線粒體病所特有，如患者表現(xiàn)出其中3項(xiàng)~多項(xiàng)病癥應(yīng)該考慮線粒體病可能。總之，線粒體病累及的臟器多，癥狀復(fù)雜多樣，常呈現(xiàn)多系統(tǒng)病癥表現(xiàn)的臨床綜合癥。目前尚缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷①患者常有：智障、驚厥、學(xué)習(xí)障礙、共濟(jì)失調(diào)、肌45鑒別診斷線粒體肌病應(yīng)與多發(fā)性肌炎重癥肌無(wú)力周期性癱瘓眼咽型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良等鑒別。鑒別診斷線粒體肌病應(yīng)與46骨骼肌極度不耐受疲勞骨骼肌極度不耐受疲勞47實(shí)驗(yàn)室檢查1.血生化（1）血乳酸、丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)：約80%的病人運(yùn)動(dòng)后10分鐘血乳酸和丙酮酸仍不能恢復(fù)正常，為陽(yáng)性；線粒體腦肌病患者CSF乳酸含量也增高（2）線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性降低。2.mtDNA分析（1）CPEO和KSS為mtDNA片段缺失，可能發(fā)生在卵子或胚胎形成期（2）80%的MELAS病人為mtDNA、tRNA基因3243點(diǎn)突變；MERRF綜合征是tRNA基因位點(diǎn)8344點(diǎn)突變。實(shí)驗(yàn)室檢查1.血生化48血清乳酸檢查線粒體疾病血清乳酸值的升高是重要診斷篩查指標(biāo)。①安靜狀態(tài)乳酸值＞1.8～2.0nm,即為異常。②運(yùn)動(dòng)后乳酸值升高更有意義。③血清乳酸/丙酮酸的比值異常是細(xì)胞內(nèi)氧化還原代謝的指標(biāo)。＜20為正常。④腦脊液乳酸值＜血清值,MELAS等腦組織損害明顯時(shí)會(huì)升高。⑤血清乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn):安靜狀態(tài)取血后,令病人作運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(可上樓梯運(yùn)動(dòng)5分鐘或兩級(jí)臺(tái)階上下運(yùn)動(dòng)5分鐘),取血,運(yùn)動(dòng)前后明顯升高為異常。⑥幼兒或癱瘓病人可用葡萄糖刺激試驗(yàn)。方法：實(shí)驗(yàn)前取血測(cè)乳酸,口服葡萄糖2g/kg之后90分鐘,乳酸升高2倍以上為異常。血清乳酸檢查線粒體疾病血清乳酸值的升高是重要診斷篩查指49肌電圖肌電圖

可表現(xiàn)：①肌源性損害②神經(jīng)源性損害。肌電圖肌電圖

可表現(xiàn)：50肌肉病理特點(diǎn)肌肉活檢：①M(fèi)GT染色肌膜下和肌纖維之間呈不規(guī)則紅染顆粒狀改變。②分子生物學(xué)研究表明RRF是mtDNA大量重排或線粒體tRNA基因點(diǎn)突變的相應(yīng)產(chǎn)物。③電鏡：肌膜下線粒體異常增多、形態(tài)不一、巨大線粒體，并可見(jiàn)晶格狀結(jié)構(gòu)形態(tài)異常的線粒體包涵體,更具診斷意義。④外周血或骨骼肌組織mtDNA分析可發(fā)現(xiàn)基因缺陷。肌肉病理特點(diǎn)肌肉活檢：51腦病理特點(diǎn)腦病理:歸納為4型:①腦廣泛受累,小頭畸形和腦室擴(kuò)大、先天性胼胝體發(fā)育不良、橄欖核異位和基底節(jié)囊性變。②皮層灰質(zhì)損害,多累及半球后部顳頂枕葉,多灶性損害。神經(jīng)細(xì)胞減少脫失,星形細(xì)胞增生和微血管增多。白質(zhì)神經(jīng)纖維稀疏,軸索髓鞘壞變。③腦深部灰質(zhì)核團(tuán)對(duì)稱性損害,見(jiàn)于Leigh病,基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦頂核神經(jīng)細(xì)胞減少脫失,星形細(xì)胞增生和微血管增多,蒼白球、殼核、尾核對(duì)稱性病理?yè)p害構(gòu)成MRI特征性表現(xiàn)。④海綿狀腦病，神經(jīng)纖維減少、稀疏,是腦能量代謝缺陷的組織病理反應(yīng)。基底節(jié)、蒼白球鈣化,以MELAS多見(jiàn)。腦病理特點(diǎn)腦病理:歸納為4型:52病理特點(diǎn)線粒體肌病線粒體腦病病理特點(diǎn)線粒體肌病線粒體腦病53病理特點(diǎn)病理特點(diǎn)54影像學(xué)CT或MRI檢查：

線粒體腦肌病可見(jiàn)白質(zhì)腦病、基底核鈣化、腦軟化、腦萎縮和腦室擴(kuò)大等。影像學(xué)CT或MRI檢查：

線粒體腦肌病可見(jiàn)白質(zhì)腦病、55影像學(xué)影像學(xué)56眼底病變眼底病變57治療目前無(wú)特效治療。“雞尾酒”療法。1.能量合劑，ATP、輔酶Q10和大量B族維生素可改善癥狀。2.肌酸、L-肉毒堿.3.丙酮酸羧化酶缺陷的患者推薦高蛋白、高碳水化物和低脂肪飲食.4.部分病例對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。5.二氯乙酸鈉12.5～100mg/(kg·d)口服。6.呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅱ+Ⅲ缺陷可用維生素K3加維生素C治療。治療目前無(wú)特效治療。“雞尾酒”療法。58預(yù)防遺傳病治療困難，療效不滿意，預(yù)防顯得更為重要。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，推行遺傳咨詢、攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。預(yù)防遺傳病治療困難，療效不滿意，預(yù)防顯得更59小結(jié)線粒體疾病是一組因線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的疾病。本質(zhì)是ATP生成減少。細(xì)胞能量短缺。呈現(xiàn)母系遺傳特點(diǎn)。累及臟器多，癥狀復(fù)雜，常以臨床綜合癥表現(xiàn)多見(jiàn)，診斷困難。如果患者病變累及多器官和多系統(tǒng)，就應(yīng)想到線粒體病的可能。不明原因的白質(zhì)腦病、基底節(jié)鈣化、腦軟化、腦萎縮和腦室擴(kuò)大等，也應(yīng)想到線粒體病的可能。因系遺傳病，目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)和特效治療方法，提倡預(yù)防為主。小結(jié)線粒體疾病是一組因線粒體結(jié)構(gòu)或功能60謝謝！謝謝！61匯報(bào)結(jié)束謝謝大家!請(qǐng)各位批評(píng)指正匯報(bào)結(jié)束謝謝大家!請(qǐng)各位批評(píng)指正62線粒體疾病線粒體疾病線粒體疾病二.線粒體結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)線粒體疾病線粒體疾病線粒體疾病二.線粒體結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)63二.線粒體結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)二.線粒體結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)641894年首次發(fā)現(xiàn)mitochondrion(線粒體)1894年首次發(fā)現(xiàn)mitochondrion(線粒體)65線粒體結(jié)構(gòu)圖環(huán)狀雙鏈：鏈H、L鏈16569bp；H鏈H、L鏈均有編碼功能；D環(huán)：非編碼區(qū)；共有37個(gè)基因。線粒體結(jié)構(gòu)圖環(huán)狀雙鏈：鏈H、L鏈16569bp；66細(xì)胞線粒體數(shù)量不同體細(xì)胞線粒體數(shù)量不同成熟RBC無(wú)線粒體精子細(xì)胞：25個(gè)肝細(xì)胞：1300個(gè)卵母細(xì)胞：30萬(wàn)個(gè)細(xì)胞線粒體數(shù)量不同體細(xì)胞線粒體數(shù)量不同67線粒體化學(xué)組成水：線粒體含量最多的成分。蛋白質(zhì)：分布在內(nèi)膜和基質(zhì)中，分為（可溶性和非可溶性）蛋白。脂類：占25~30%，主要是磷脂。酶類：含120多種酶，是細(xì)胞中含酶最多的細(xì)胞器。其他含有：DNA、輔酶、維生素、礦物質(zhì)。線粒體化學(xué)組成水：線粒體含量最多的成分。68線粒體功能氧化磷酸化系統(tǒng)，產(chǎn)生能量。細(xì)胞90%能量來(lái)自線粒體氧化磷酸化。能生成氧自由基。調(diào)節(jié)程序化細(xì)胞死亡（凋亡）。線粒體功能氧化磷酸化系統(tǒng)，產(chǎn)生能量。69線粒體基因組線粒體的DNA：①除核以外唯一含有DNA的細(xì)胞器。②有獨(dú)立的遺傳系統(tǒng),復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯均不依賴細(xì)胞核的DNA，但細(xì)胞核和線粒體在功能上相互依賴。③81年劍橋大學(xué)Anderson小組完成mtDNA測(cè)序，命名為劍橋序列。含37個(gè)基因。④線粒體的DNA是人類基因組的組成部分，號(hào)稱第25號(hào)染色體。

線粒體基因組線粒體的DNA：70線粒體突變率高易受外界環(huán)境影響，突變率比nDNA高10~20倍。mtDNA的基因排列緊湊，任何突變都可能影響基因組的某一重要功能區(qū)。mtDNA為裸露分子，沒(méi)有組蛋白保護(hù)。mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和自由基中，極易受氧化損傷。缺乏有效mtDNA損傷修復(fù)能力。線粒體突變率高易受外界環(huán)境影響，突變率比nDNA高10~2071mtDNA遺傳特點(diǎn)精卵結(jié)合時(shí)：①精子主要提供核DNA，精細(xì)胞發(fā)育為精子時(shí)，大部分細(xì)胞質(zhì)丟失，中段雖然含線粒體，但幾乎不可能進(jìn)入卵細(xì)胞。②受精卵的胞質(zhì)大部分來(lái)自卵子，即受精卵的線粒體和mtDNA幾乎全來(lái)自母親。③母親將其mtDNA遺傳給所有子女，而她的女兒又將其mtDNA遺傳給下一代。呈現(xiàn)母系遺傳特點(diǎn)。mtDNA遺傳特點(diǎn)精卵結(jié)合時(shí)：72母系遺傳的特點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)有上千個(gè)mtDNA拷貝，突變體和正常mtDNA共存，mtDNA在細(xì)胞的復(fù)制和分離過(guò)程中發(fā)生遺傳漂變，可導(dǎo)致子細(xì)胞出現(xiàn)三種基因型：①純合的突變體mtDNA②純合的正常mtDNA③突變體和正常的mtDNA的雜合mtDNA的遺傳不遵循孟德?tīng)柖桑浑S機(jī)分配到子細(xì)胞中所致。只有當(dāng)異常的mtDNA超過(guò)閾值時(shí)才發(fā)病。女性攜帶者的細(xì)胞內(nèi)突變的mtDNA未達(dá)到閾值不發(fā)病，但可通過(guò)mtDNA突變體向下代傳遞。女性患者細(xì)胞里mtDNA同樣可能存在雜合性，子女中得到較多突變mtDNA的個(gè)體發(fā)病，得到較少的病情較輕或不發(fā)病。母系遺傳的特點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)有上千個(gè)mtDNA拷貝，突變73mtDNA為母系遺傳mtDNA為母系遺傳74遺傳瓶頸卵母細(xì)胞約有10萬(wàn)個(gè)線粒體，卵子形成時(shí)只有10~100個(gè)線粒體。從10萬(wàn)銳減到100個(gè)的過(guò)程稱為遺傳瓶頸。通過(guò)遺傳瓶頸保留下來(lái)的線粒體完全是隨機(jī)的，因此，不同的卵母細(xì)胞含有不同比例突變型mtDNA，如果含高比例突變型mtDNA的卵母細(xì)胞受精發(fā)育的個(gè)體就會(huì)發(fā)病。相反，不發(fā)病。遺傳瓶頸卵母細(xì)胞約有10萬(wàn)個(gè)線粒體，卵子形成時(shí)只有10~1075閾值效應(yīng)能引起特定組織器官功能障礙的突變型mtDNA最小量稱閾值。線粒體病發(fā)病有一閾值，只有異常mtDNA超過(guò)閾值時(shí)才發(fā)病。當(dāng)突變型mtDNA累積到一定程度，超過(guò)閾值，能量產(chǎn)生急劇下降到組織、器官、和細(xì)胞功能最低需求量以下，即出現(xiàn)臨床癥狀。閾值效應(yīng)能引起特定組織器官功能障礙的突變型mtDNA最小量稱76三.線粒體疾病線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的一組疾病。由mtDNA突變、缺失引起遺傳病。目前已確認(rèn)100種mtDNA致病點(diǎn)突變和200多種缺失、插入、核重排。三.線粒體疾病線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的一組疾病。77線粒體疾病線粒體病分：nDNA缺陷mtDNA缺陷nDNA和mtDNA缺陷線粒體疾病線粒體病分：78病因線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，ATP生成減少。能量短缺。病因線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，ATP生成減少79病理機(jī)制①mtDNA缺失或點(diǎn)突變使編碼線粒體氧化代謝過(guò)程必需的酶或載體發(fā)生障礙。②當(dāng)細(xì)胞內(nèi)充滿病變線粒體后，無(wú)法合成ATP。③ATP為肌細(xì)胞收縮和神經(jīng)元興奮提供能量，因此，肌肉和神經(jīng)組織對(duì)線粒體缺陷尤其敏感。④能量短缺、原料分子和氧不斷堆積，最終造成神經(jīng)肌肉損傷。出現(xiàn)臨床癥狀。

病理機(jī)制①mtDNA缺失或點(diǎn)突變使編碼線粒體氧化代謝過(guò)程80線粒體疾病涉及的器官線粒體疾病涉及的器官81線粒體疾病分類依據(jù)線粒體病變部位不同分：①線粒體肌病：骨骼肌侵犯為主②線粒體腦病：病變侵犯中樞N經(jīng)系統(tǒng)為主③線粒體腦肌病：同時(shí)侵犯骨骼肌和中樞N經(jīng)系統(tǒng)。④線粒體心肌病:同時(shí)累及骨骼肌和心臟，擴(kuò)張性和肥厚性心肌病mtDNA可出現(xiàn)多種缺失.線粒體疾病分類依據(jù)線粒體病變部位不同分：82臨床表現(xiàn)線粒體疾病，累及臟器多、癥狀復(fù)雜、綜合征多，主要影響大腦，心臟和肌肉。癥狀包括：①生長(zhǎng)發(fā)育緩慢②學(xué)習(xí)障礙，精神發(fā)育遲滯③視覺(jué)和/或聽(tīng)覺(jué)問(wèn)題④肌肉無(wú)力，協(xié)調(diào)性差⑤心臟，肝臟或腎臟疾病⑥胃腸功能紊亂⑦呼吸系統(tǒng)疾病⑧糖尿病，甲狀腺功能異常⑨易感染⑩神經(jīng)系統(tǒng)的問(wèn)題，癲癇發(fā)作，癡呆等。臨床表現(xiàn)線粒體疾病，累及臟器多、癥狀復(fù)雜、綜合征多，83線粒體病臨床表現(xiàn)—N系統(tǒng)健忘血管性頭痛腦血管意外樣癥狀肌病脊髓疾病肌陣攣感覺(jué)性神經(jīng)耳聾眼肌麻痹癲癇發(fā)作共濟(jì)失調(diào)等。線粒體病臨床表現(xiàn)—N系統(tǒng)健忘84線粒體病臨床表現(xiàn)—其他系統(tǒng)心肌病傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷糖尿病乳酸中毒全血減少腎臟疾病肝病視網(wǎng)膜變性。線粒體病臨床表現(xiàn)—其他系統(tǒng)心肌病85線粒體肌病①進(jìn)行性肌病,以肢帶或面肩分布型,見(jiàn)于兒童②進(jìn)行性眼外肌麻痹伴有或不伴有肢體肌病③軟嬰兒伴有或不伴有眼肌麻痹④運(yùn)動(dòng)鍛練不耐受伴有或不伴有肌球蛋白尿癥⑤頸肌無(wú)力或近端肢體肌病⑥線粒體肌病并發(fā)脂質(zhì)代謝異常⑦線粒體肌病并發(fā)糖原異常。線粒體肌病①進(jìn)行性肌病,以肢帶或面肩分布型,見(jiàn)于兒童86線粒體腦肌病臨床分型根據(jù)臨床不同癥候群分為11型。（1）MELAS綜合征（為線粒體腦肌病、乳酸血癥和卒中樣發(fā)作）臨床特點(diǎn)為母系遺傳，也可散發(fā)。（2）MERRF綜合征（肌陣攣性癲癇發(fā)作、小腦共濟(jì)失調(diào)、乳酸血癥和RRF）。（3）KSS綜合征（視網(wǎng)膜色素變性、心臟傳導(dǎo)阻滯和眼外肌麻痹）。（4）CPEO綜合征，各年齡均可發(fā)病，以兒童或成年早期發(fā)病為多。（5）Leigh病（亞急性壞死性腦脊髓病）。（6）Alpers病（家族性原發(fā)性進(jìn)行性灰質(zhì)萎縮癥）。（7）Menke病（卷毛型灰質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良）。（8）LHON綜合征（Leber遺傳性視神經(jīng)病）。（9）NARP綜合征（視網(wǎng)膜色素變性共濟(jì)失調(diào)性周?chē)窠?jīng)病）。（10）Wolfram綜合征，主要表現(xiàn)為隱性遺傳10歲起病，視神經(jīng)萎縮，耳聾和早期發(fā)病的糖尿病，成年失明。（11）MNGIE綜合征（線粒體周?chē)窠?jīng)病并胃腸型腦病）。

線粒體腦肌病臨床分型87線粒體腦肌病合并乳酸血癥（MELAS綜合征）①兒童期發(fā)病較多。②表現(xiàn):突發(fā)卒中樣發(fā)作，如偏癱、偏盲或皮質(zhì)盲、癲癇發(fā)作、偏頭痛和嘔吐.③病情逐漸加重。④影像學(xué)：可有腦室擴(kuò)大、基底節(jié)鈣化等。線粒體腦肌病合并乳酸血癥（MELAS綜合征）①兒童期發(fā)88伴有破碎紅纖維肌陣攣癲癇（MERRF綜合征）①為線粒體腦病的一種，母系遺傳病，兒童期發(fā)病。②表現(xiàn)肌陣攣性癲癇，癡呆。③小腦性共濟(jì)失調(diào)，耳聾。④四肢近端無(wú)力，肌細(xì)胞減少。⑤肌細(xì)胞中可見(jiàn)大量團(tuán)塊狀線粒體。⑥影像學(xué)：基底節(jié)鈣化，腦室擴(kuò)大。伴有破碎紅纖維肌陣攣癲癇（MERRF綜合征）①為線粒體腦病89線粒體疾病課件90KSS綜合征①Kearns-Sayre綜合征（KSS）

起病早，進(jìn)展快。②表現(xiàn)三聯(lián)征：慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹（CPEO）和視網(wǎng)膜色素變性、心臟傳導(dǎo)阻滯。③神經(jīng)系統(tǒng)：小腦性共濟(jì)失調(diào)、腦脊液（CSF）蛋白增高、神經(jīng)性耳聾和智能減退、糖尿病，甲減等。KSS綜合征①Kearns-Sayre綜合征（KSS）91Alpers病①家族性原發(fā)性進(jìn)行性灰質(zhì)萎縮癥。②一歲內(nèi)發(fā)病，多有家族史。肝功能異常。③首發(fā)癥狀癲癇，視力、聽(tīng)力減退及皮質(zhì)盲和皮質(zhì)聾，偏癱、失語(yǔ)、智力低下和癡呆。④病理：皮質(zhì)灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞變性脫失，小血管和星形細(xì)胞增生，呈層性壞變，⑤MRI：特征性層狀異常信號(hào)。肌活檢可見(jiàn)RRF和異常線粒體。Alpers病①家族性原發(fā)性進(jìn)行性灰質(zhì)萎縮癥。92亞急性壞死性腦脊髓病（Leigh，病）嬰兒期出現(xiàn)肌力下降、運(yùn)動(dòng)倒退、濟(jì)失調(diào)、眼瞼下垂、吞咽困難、色素性視網(wǎng)膜炎等.病理：中腦、基底節(jié)、小腦齒狀核出現(xiàn)囊樣空泡.MRI：蒼白球、丘腦、尾狀核出現(xiàn)對(duì)稱性多灶性長(zhǎng)T1和T2信號(hào)，可有腦白質(zhì)異常和腦萎縮.亞急性壞死性腦脊髓病（Leigh，病）嬰兒期出現(xiàn)肌力下降、運(yùn)934個(gè)月患兒，因抽搐、反應(yīng)遲鈍來(lái)就診，出生時(shí)順產(chǎn)，無(wú)窒息史、中毒史、家族史不祥，CT平掃發(fā)現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)變性（Leigh，病）4個(gè)月患兒，因抽搐、反應(yīng)遲鈍來(lái)就診，出生時(shí)順產(chǎn)，無(wú)窒息史、中94Menke病①銅吸收障礙，血銅低。②一歲內(nèi)發(fā)病，多3歲死亡。③表現(xiàn)：卷發(fā)、顏色變淺、關(guān)節(jié)活動(dòng)過(guò)度、骨骼畸形、先天多發(fā)性骨折；癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、錐體外系或錐體束征、智能低下、發(fā)育遲緩。④病理：腦萎縮神經(jīng)細(xì)胞脫失伴白質(zhì)病變。⑤肌活檢偶見(jiàn)RRF和異常線粒體。Menke病①銅吸收障礙，血銅低。95Menkes病Menkes病96線粒體疾病課件97視網(wǎng)膜色素變性共濟(jì)失調(diào)NARP①母系遺傳，3歲前后發(fā)病②視網(wǎng)膜色素變性③共濟(jì)失調(diào)④發(fā)育遲滯、癡呆、抽搐、近端四肢無(wú)力伴感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病等不同癥狀的組合。視網(wǎng)膜色素變性共濟(jì)失調(diào)NARP①母系遺傳，3歲前后發(fā)98線粒體心肌病mtDNA的缺失、突變可引起各種心臟損害和骨骼肌損害。擴(kuò)張性性和肥厚性心肌病可見(jiàn)mtDNA的多種缺失，但均含有mtDNA7436缺失，此片段缺失可造成氧化磷酸化障礙，ATP生成明顯減少。表現(xiàn)：心臟增大、心動(dòng)過(guò)速、心衰、全身水腫和全身肌無(wú)力等。Mitochondrialcardiomyopathy線粒體心肌病mtDNA的缺失、突變可引起各種心臟損害99Leber遺產(chǎn)性視神經(jīng)病母系遺傳。發(fā)病率男：女為5：1。表現(xiàn)：視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，視力減退或失明，共濟(jì)失調(diào)，腦肌病，心電圖異常，視網(wǎng)膜微血管病。Leber遺產(chǎn)性視神經(jīng)病母系遺傳。100雙胎兄弟同患Leber神經(jīng)萎縮雙胎兄弟同患Leber神經(jīng)萎縮101Leber神經(jīng)萎縮Leber神經(jīng)萎縮102鏈霉素耳毒性耳聾①家族傾向，耳聾與抗生素有關(guān)。②耳蝸核糖體是氨基糖甙耳毒性的靶標(biāo)。③分子基礎(chǔ)是12SrRNA基因核苷酸1555A-G突變④有此突變基因存在的患者，一旦使用鏈、卡那、慶大和新霉素等即可發(fā)生耳聾。

Streptomycinototoxicity鏈霉素耳毒性耳聾①家族傾向，耳聾與抗生素有關(guān)。Str103MDS（MitochondrialDNAdeletionsyndrome）線粒體DNA缺失綜合癥。mtDNA耗竭，mtDNA完全缺失，是mtDNA量異常而不是質(zhì)的異常。患者往往早年夭折，依據(jù)臨床癥狀分為：①致命性嬰兒肝病②先天性嬰兒肌病③嬰兒或兒童肌病，這類疾病呈常染色體隱性遺傳，可能是控制mtDNA復(fù)制的核基因發(fā)生突變所致。MDS（MitochondrialDNAdeletion104其他與線粒體有關(guān)的疾病衰老：線粒體功能隨年齡增加而退化。衰老與異常mtDNA累積有關(guān)。糖尿病：細(xì)胞中mtDNA突變使細(xì)胞分泌胰島素降低。冠心病腫瘤等。其他與線粒體有關(guān)的疾病衰老：線粒體功能隨年齡增加而退化。衰老105線粒體與細(xì)胞死亡線粒體通透性改變是預(yù)測(cè)細(xì)胞死亡有價(jià)值的指標(biāo)。無(wú)論死亡細(xì)胞的類型、死亡原因，共同特征是死亡前都有線粒體膜通透性改變。以前認(rèn)為細(xì)胞核控制細(xì)胞凋亡，目前認(rèn)為線粒體是決定細(xì)胞死亡的又一戰(zhàn)場(chǎng)。線粒體與細(xì)胞死亡線粒體通透性改變是預(yù)測(cè)細(xì)胞死亡有價(jià)值的指標(biāo)。106診斷①患者常有：智障、驚厥、學(xué)習(xí)障礙、共濟(jì)失調(diào)、肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不耐受、聽(tīng)力障礙、白內(nèi)障、心臟缺陷和體格發(fā)育弛緩等癥狀。②或有上述不同癥狀組合的臨床綜合癥。③上述癥狀都不是線粒體病所特有，如患者表現(xiàn)出其中3項(xiàng)~多項(xiàng)病癥應(yīng)該考慮線粒體病可能。總之，線粒體病累及的臟器多，癥狀復(fù)雜多樣，常呈現(xiàn)多系統(tǒng)病癥表現(xiàn)的臨床綜合癥。目前尚缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷①患者常有：智障、驚厥、學(xué)習(xí)障礙、共濟(jì)失調(diào)、肌107鑒別診斷線粒體肌病應(yīng)與多發(fā)性肌炎重癥肌無(wú)力周期性癱瘓眼咽型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良等鑒別。鑒別診斷線粒體肌病應(yīng)與108骨骼肌極度不耐受疲勞骨骼肌極度不耐受疲勞109實(shí)驗(yàn)室檢查1.血生化（1）血乳酸、丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)：約80%的病人運(yùn)動(dòng)后10分鐘血乳酸和丙酮酸仍不能恢復(fù)正常，為陽(yáng)性；線粒體腦肌病患者CSF乳酸含量也增高（2）線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性降低。2.mtDNA分析（1）CPEO和KSS為mtDNA片段缺失，可能發(fā)生在卵子或胚胎形成期（2）80%的MELAS病人為mtDNA、tRNA基因3243點(diǎn)突變；MERRF綜合征是tRNA基因位點(diǎn)8344點(diǎn)突變。實(shí)驗(yàn)室檢查1.血生化110血清乳酸檢查線粒體疾病血清乳酸值的升高是重要診斷篩查指標(biāo)。①安靜狀態(tài)乳酸值＞1.8～2.0nm,即為異常。