關于抗生素敏感試驗及其臨床意義第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日抗生素發(fā)展史1928年英國細菌學家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素1937年合成出“磺胺吡啶”。1939年美國微生物學家瓦克斯曼從放線菌中分離出了鏈霉素發(fā)現(xiàn)鏈霉素科學家們從放線菌中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新霉素(1949年)、土霉素(1950年)、紅霉素(1952年)、四環(huán)素(1953年)等1959年-1961年以后，出現(xiàn)了大量的半合成頭孢菌素(先鋒霉素)，其新品種不斷出現(xiàn)，臨床療效也更為突出。80年代后期，人工合成的喹諾酮類抗菌藥物(如吡哌酸、氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等)迅速發(fā)展，并廣泛用于臨床各種感染。半個多世紀以來，先后上市的抗生素/抗菌藥物已有10余類，目前應用于臨床的已不下200種之多。第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日臨床常用抗生素青霉素類頭孢菌素類其他β-內酰胺類抗生素氨基糖甙類抗生素喹諾酮類抗生素大環(huán)內酯類抗生素四環(huán)素類、氯霉素類和林可酰胺類抗生素糖肽類抗生素磺胺類藥物及增效劑其它合成抗菌藥第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日細菌耐藥性產生機制產生一種或多種水解酶、鈍化酶和修飾酶。(頭孢菌素類、青霉素類、碳青酶烯酶、氨基糖苷類）抗生素作用的靶位改變，包括青霉素結合蛋白位點和DNA螺旋酶的改變。（喹諾酮類、磺胺類、大環(huán)內酯類）細菌膜的通透性下降，包括細菌生物被膜的形成和通道蛋白的丟失。（碳青酶烯類）細菌主動外排系統(tǒng)的過度表達。（四環(huán)素類、大環(huán)內酯類）第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日多重耐藥菌

多重耐藥菌（Multidrug-ResistantOrganism，MDRO），主要是指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物（比如氨基糖苷類、紅霉素、β－內酰胺類）同時呈現(xiàn)耐藥的細菌,而不是同一類三種。常見多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）細菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細菌（CRE）（如產Ⅰ型新德里金屬β-內酰胺酶[NDM-1]或產碳青霉烯酶[KPC]的腸桿菌科細菌）、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌（CR-AB）、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐藥結核分枝桿菌等。第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日衛(wèi)生部

《關于加強多重耐藥菌醫(yī)院感染控制工作的通知》

衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕130號一、重視和加強多重耐藥菌的醫(yī)院感染管理二、建立和完善對多重耐藥菌的監(jiān)測

MRSA、VRE、ESBLs、多重耐藥的鮑曼不動桿菌三、預防和控制多重耐藥菌的傳播（一）加強醫(yī)務人員的手衛(wèi)生（二）嚴格實施隔離措施（三）切實遵守無菌技術操作規(guī)程（四）加強醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生管理四、加強抗菌藥物的合理應用五、加強對醫(yī)務人員的教育和培訓六、加強對醫(yī)療機構的監(jiān)管中國的行動方案第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日衛(wèi)生部辦公廳關于印發(fā)《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制技術指南（試行）》的通知一、加強多重耐藥菌醫(yī)院感染管理（一）重視多重耐藥菌醫(yī)院感染管理（二）加強重點環(huán)節(jié)管理（三）加大人員培訓力度二、強化預防與控制措施（一）加強醫(yī)務人員手衛(wèi)生（二）嚴格實施隔離措施

第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日（三）遵守無菌技術操作規(guī)程（四）加強清潔和消毒工作三、合理使用抗菌藥物四、建立和完善對多重耐藥菌的監(jiān)測（一）加強多重耐藥菌監(jiān)測工作（二）提高臨床微生物實驗室的檢測能力第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日抗生素藥物敏感性試驗意義可預測抗菌治療的效果指導臨床醫(yī)生選擇使用抗生素提供所選擇藥物的依據(jù)監(jiān)測耐藥性，分析耐藥菌的變遷，掌握耐藥菌感染病流行病學，控制和預防耐藥菌感染的發(fā)生和流行。第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日藥敏試驗的判斷標準

標準來源：

即CLSI文件，為美國臨床實驗室標準化委員會制定，是我國衛(wèi)生部部頒標準。第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日CLSI簡介美國臨床實驗室標準化委員會制定成員由來自專業(yè)領域、政府以及工業(yè)界的代表組成，其中包括微生物學實驗室、政府機構、醫(yī)療保健機構和教育者、制藥廠和微生物診斷制造商等，每年通過發(fā)展新的或修訂已有的方法、解釋標準和質量控制參數(shù)，不斷地改進標準并優(yōu)化對出現(xiàn)的各種耐藥機制的檢測。第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日CLSI標準的制定

考慮了臨床療效、耐藥的流行情況、減少耐藥性導致的出現(xiàn)、價格、FDA規(guī)定、目前關于首選與次選藥的公認推薦意見、以及其他需要考慮到問題，在其標準中建議：

相類似的藥物由于它們的解釋結果和臨床效力都很相似，因此不必重復試驗，特別是在臨床常規(guī)大量使用的頭孢類抗生素，按照其一代、二代、三代、四代的分組，每一組藥物有幾乎一樣的抗菌譜、解釋標準，對于這些藥物，交叉耐藥和敏感是必然的，因此只需選擇一種藥物用于藥敏試驗。第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日

M100-S24新的更新要點頭孢吡肟（對腸桿菌科菌的折點引入劑量依賴性敏感)（SDD）解釋范疇:1、FEP有多個規(guī)定劑量可供選擇，基于SDD的給藥方案可以導致更高的藥物暴露（劑量更高，頻率增加或者兩者同時使用）2.但并非所有腸桿菌科藥物都使用SDD報告方式，并且FEP的SDD報告僅適用于腸桿菌科細菌，并不適于其它細菌（包括AB-A,PA-E)頭孢唑林折點結果可用于預測口服頭孢菌素在無并發(fā)癥的尿路感染中的治療第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日結果報告

敏感

是指分離菌株能被使用推薦劑量在感染部位通常可達到的抗菌藥物濃度所抑制

劑量依耐性敏感（SDD）

意指分離株的敏感性依賴于對患者的用藥方案。對于藥敏結果在SDD范圍內的分離株，為了使血藥濃度達到臨床療效，采用的給藥方案（亦即，較高劑量、增加的用藥頻率或二者皆有的）的藥物暴露應高于以前常用敏感折點的劑量。第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日結果報告

中介

包括這些菌株，其抗菌藥物MIC接近于血液和組織中通?？蛇_到的水平，而抗微生物藥治療的反應率可能低于敏感株?！爸薪椤狈诸愐馕吨幬镌谏頋饧牟课痪哂信R床效力(如尿液中的喹諾酮類和β-內酰胺類)或者可用高于正常劑量的藥物進行治療(如β-內酰胺類)

耐藥

是指分離菌株不被常規(guī)劑量用藥通常可達到的藥物濃度所抑制，和/或證明抑菌環(huán)直徑落在可存在某些特定的微生物耐藥機制范圍(如β-內酰胺酶)，并且治療研究顯示藥物對分離菌株的臨床療效不可靠第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日結果報告非敏感（NS）

該解釋范圍適用于對某些細菌只有敏感的判讀標準，因為未發(fā)現(xiàn)或耐藥罕見菌株第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日體外可出現(xiàn)活性，但臨床上無效的情況

細菌不能報告為敏感的抗微生物藥沙門菌屬、志賀菌屬Ⅰ、Ⅱ代頭孢菌素、頭霉素類和氨基糖苷類耐苯唑西林葡萄球菌屬

青霉素類、β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復合類、抗葡萄球菌頭孢類（具抗MRSA活性的頭孢菌素除外）和碳青霉烯類腸球菌屬氨基糖苷類(除外高濃度)、頭孢菌素類、克林霉素和復方新諾明第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日耐藥類型分類固有耐藥獲得性耐藥第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日對抗生素耐藥菌的選擇作用使用頭孢菌素和喹諾酮導致的“附加損害”藥物種類，選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬古霉素的腸球菌(VRE)ESBLs耐?-內酰胺類的不動桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單孢菌引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日耐藥是選擇出來的SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療給予抗菌治療后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥的克隆在過去曾是敏感的菌落中生長第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日共選擇的一般機制對X敏感

(MIC<8mcg/ml)對X耐藥(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML對Y耐藥

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時對X和Y抗生素耐藥）給予X抗菌素后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日罕見耐藥譜型影響體外藥敏試驗結果的因素很多，因此，加強臨床微生物實驗室的質控工作至關重要。當質控菌的結果在CLSI要求的允許范圍內，所出現(xiàn)的異常或罕見耐藥表型應引起實驗室工作人員的注意。下表介紹的耐藥譜型在世界范圍內均屬罕見，如在日常藥敏試驗中發(fā)現(xiàn)并經復試依然出現(xiàn)相同的結果，應該將菌株送到參考實驗室進行核實。第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日需確證的異?；蚝币娔退幈硇途N抗菌藥物金黃色葡萄球菌萬古霉素、替考拉寧、利萘唑胺和喹奴普丁任一種耐藥凝固酶陰性葡萄球菌萬古霉素和利萘唑胺任一種耐藥肺炎鏈球菌三代頭孢菌素、美洛培南、萬古霉素、替考拉寧和利萘唑胺任一種耐藥A、B、C、G-溶血鏈球菌青霉素、萬古霉素、替考拉寧、三代頭孢菌素、利萘唑胺任一耐藥腸球菌氨芐西林和喹奴普丁同時耐藥、替考拉寧和利萘唑胺任一耐藥不動桿菌屬、銅綠假單胞菌可立斯丁耐藥腸桿菌科細菌美洛培南耐藥，除變形桿菌屬外亞胺培南耐藥淋病奈瑟菌三代頭孢菌素耐藥，氟喹諾酮類耐藥腦膜炎奈瑟菌青霉素高耐株、環(huán)丙沙星耐藥流感嗜血桿菌氨曲南、三代頭孢菌素、氟喹諾酮類、碳青酶烯類任一種非敏感嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌碳青酶烯類敏感、復方磺胺甲噁唑耐藥第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日易產生選擇性耐藥的抗生素和致病菌組合

某些抗生素容易誘導某些菌種產生耐藥性，因此，應避免選擇這些抗生素進行特定感染的治療，或盡可能避免長期使用這類抗生素。下表列舉了主要易誘導產生耐藥性的抗生素和致病菌組合。第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日菌屬和菌種抗菌藥物葡萄球菌屬利福平、氟喹諾酮類耐紅霉素的葡萄球菌克林霉素肺炎鏈球菌環(huán)丙沙星銅綠假單胞菌除可立斯丁、可能還有美洛培南之外的所有抗單胞菌屬抗生素腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬、摩根菌屬所有三代頭孢菌素產ESBL－腸桿菌科菌株頭霉素所有腸桿菌科細菌萘啶酸粘質沙雷菌萘替米星、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素易產生選擇性耐藥抗生素和致病菌組合第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日耐藥性動態(tài)觀察

隨著用Ⅲ代頭孢菌素治療時間的延長，腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬和沙雷菌屬可發(fā)展為耐藥。最初分離的敏感菌株在開始治療3~4天內可變?yōu)槟退?，因此對重復分離菌株應重新進行藥敏試驗。在長期用抗生素治療過程中銅綠假單胞菌可能發(fā)生耐藥，因此，初次分離的敏感菌株在治療3－4天后可能發(fā)生耐藥。測試重復分離菌株可能是必要的。第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日耐藥性動態(tài)觀察由銅綠假單胞菌引起的嚴重感染，青霉素類藥物若敏感則需提高治療劑量。對這種感染，用單一抗菌藥物常致臨床治療失敗，應考慮增加體外對銅綠假單胞菌有抗菌活性的第2種藥物（如氟喹諾酮類、氨基糖苷類）長期應用喹諾酮類治療過程中，葡萄球菌屬可發(fā)展其耐藥性。因此，最初敏感的分離株在開始治療3-4天后可以變?yōu)槟退?，應對重復分離株測試藥敏試驗。

第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日特殊耐藥表型

MRSESBLCRE克林霉素誘導耐藥高水平氨基糖甙類耐藥性腸球菌

耐萬古霉素腸球菌第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日解釋對于苯唑西林敏感的SAU和CNS，頭孢菌素、β-內酰胺／β-內酰胺酶抑制劑復合物和碳青霉烯類藥物的藥敏結果，按常規(guī)藥敏結果解釋標準進行報告。對于MRSA及MRS，其他β-內酰胺類抗生素，如青霉素類、β-內酰胺／β-內酰胺酶抑制劑復合物、頭孢菌素、和碳青酶烯類，可能會出現(xiàn)體外有抗菌活性，但臨床治療無效。對于這些藥物應該報告耐藥或不發(fā)報告。第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日提示青霉素敏感的葡萄球菌對被FDA批準用于葡萄球菌感染治療的其他青霉素類、β-內酰胺酶抑制劑復合物、頭孢類和碳青霉烯類也敏感。青霉素耐藥，苯唑西林敏感的菌株對β-內酰胺酶不穩(wěn)定的青霉素耐藥，但對其他β-內酰胺酶穩(wěn)定的青霉素、β-內酰胺酶抑制劑復合藥、相關的頭孢類和碳青霉烯類敏感。耐苯唑西林的葡萄球菌對目前所有的β-內酰胺類抗生素耐藥，因此，對很多其它的β-內酰胺抗生素敏感或耐藥結果可以通過只檢測青霉素和苯唑西林而得到。常規(guī)檢測其他的青霉素，β-內酰胺酶抑制劑復合藥，頭孢類和碳青霉烯類是不必要的。第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）

由質粒介導的、能賦于細菌對青霉素類、頭孢菌素類和單環(huán)酰胺類以及結構相關的β-內酰胺酶藥物耐藥的一類酶，主要由腸桿菌科細菌產生如：KPN、KOX、ECO、PMI

ESBL試驗臨床上并不需要常規(guī)報告，但適用于醫(yī)院感染控制及流行病學調查目的；使用更新的折點情況下，即便ESBL陽性，沒必要更改頭孢菌素、氨曲南的藥敏結果。根據(jù)PK-PD特性，一些顯示敏感的頭孢菌素用于體內治療依然是有效的。第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日高水平氨基糖甙類耐藥性腸球菌

耐萬古霉素腸球菌

高含量慶大霉素（每紙片120ug）或鏈霉素（每紙片300ug）的紙片可以用于篩選，耐藥表明當青霉素（或糖肽類）聯(lián)合氨基糖甙類抗生素治療時，不會對該腸球菌菌株產生協(xié)同效果腸球菌對慶大霉素高水平耐藥時，也對阿米卡星、卡那霉素、奈替米星和妥布霉素耐藥如果高耐青霉素類、高耐氨基糖甙類、高耐萬古霉素腸球菌造成重癥感染，如心內膜炎、腦膜炎、嚴重肺炎、敗血癥等，治療非常困難第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日應用高水平的氨基糖甙類（慶大霉素和鏈霉素）篩選試驗，能夠預測氨芐西林、青霉素或萬古霉素與一種氨基糖甙類抗生素之間的協(xié)同效應。其它的氨基糖苷類不需進行測試，因為它們對腸球菌的活性并不優(yōu)于慶大霉素和鏈霉素。嚴重的腸球菌感染，如心內膜炎，需要氨芐西林、青霉素或萬古霉素（敏感株）加一種氨基糖苷類藥物進行聯(lián)合治療，除非證明其對慶大霉素和鏈霉素高水平耐藥，上述藥物聯(lián)合對腸球菌可起到協(xié)同殺菌效果。第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日關于肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌對苯唑西林的抑菌環(huán)≥20mm的菌株對青霉素敏感(MIC≤0.06μg/ml)，并經臨床證實可以認為對氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢克洛、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢泊肟、頭孢唑肟、厄他培南、亞胺培南、氯碳頭孢和美洛培南敏感，所以不需要再測定這些藥。第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日合理用藥的建議重視病原學1、經驗用藥不可避免2、經驗用藥的基礎是循證醫(yī)學3、經驗用藥之前留取標本（血、尿、痰）4、有了病原學結果改目標性用藥第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日關于抗生素經驗治療的思考臨床特征和患者的醫(yī)療條件抗生素的選擇關鍵病原可接受的藥物代謝動力學/藥效學（PK/PD）目標和治療效率

當?shù)氐哪退幀F(xiàn)狀耐藥的產生、選擇、持續(xù)

第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日經驗用藥需要知道微生物的危險因素檢測新的基因了解其傳播方式了解抗菌藥物的選擇作用將微生物數(shù)據(jù)與處方醫(yī)生的反應聯(lián)系起來快速和特異決策的支持/方案的制定本地耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日合理用藥的建議

糾正不正確的用藥習慣1、可用口服不用靜脈2、可以單用不用聯(lián)合3、避免同一類藥物多種聯(lián)合4、避免同一類藥物之間換藥5、避免無指征地使用高檔抗生素6、按照PK/PD的原理正確給藥第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日如何做到合理用藥1、正確選藥：重視病原學（病原學送檢率）標本采集2、正確給藥：重視PK/PD劑量、時間、間隔3、控制原發(fā)疾病和感染來源增強機體抵抗力4、注意藥物的選擇耐藥三代頭孢：ESBL，AmpC；IMP：金屬酶，真菌第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日關于細菌耐藥性的對策存在耐藥機制：耐藥監(jiān)測，合理使用抗生素，避開耐藥機制。藥物的誘導和選擇作用：抗生素限制、控制和交替使用，降低選擇性壓力。耐藥突變株的播散：感染控制、消毒隔離措施第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日制訂指南

根據(jù)衛(wèi)生部指導原則的精神，在醫(yī)院藥事委員會、醫(yī)院感染控制委員會的領導下，由藥劑科及感染管理科負責制訂本院抗感染藥物應用指南第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日實施抗菌藥物應用的管理1、藥劑科及感染管理科負責抗感染藥物應用率的監(jiān)測統(tǒng)計，并定期向全院公布。2、藥劑科負責全院抗感染藥物應用的指導、咨詢工作。3、檢驗科和藥劑科定期（每年1－2次）公布主要致病菌及其藥敏試驗結果，為合理使用抗感染藥物提供依據(jù)。第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日4、臨床醫(yī)師應提高用藥前相關標本的送檢率（