蛻皮素與銀屑病作者：申旭超孫偉摘要【目的】：探討“綠色療法治療銀屑病”的研究路線。【方法】：查閱近年關(guān)于蛻皮素和銀屑病的文獻(xiàn)，從銀屑病的誘發(fā)因素，病情特點(diǎn)，發(fā)病機(jī)理等目前研究的狀況以及臨床上存在的問(wèn)題著手，分析銀屑病發(fā)病的特點(diǎn)與生物界蛻皮動(dòng)物的蛻皮現(xiàn)象的可能關(guān)聯(lián)情況，結(jié)合蛻皮素在哺乳動(dòng)物的現(xiàn)代藥理研究及其開(kāi)發(fā)應(yīng)用情況，闡述天然動(dòng)植物和傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療銀屑病的綠色療法。【結(jié)果】：銀屑病目前發(fā)病機(jī)理還不清楚，臨床上是一種慢性、良性、炎癥性、增生性皮膚疾病，治療學(xué)上應(yīng)控制其臨床癥狀，減少病情復(fù)發(fā)，提高患者的生活質(zhì)量。蛻皮素治療銀屑病是理論上可行，需經(jīng)過(guò)細(xì)胞、動(dòng)物、臨床實(shí)驗(yàn)后進(jìn)一步加以證實(shí)。如果能夠取得成功，將具有重大理論及現(xiàn)實(shí)意義。【關(guān)鍵詞】：蛻激素；銀屑病引言1992年有學(xué)者提出銀屑病是人類在進(jìn)化過(guò)程中，由于飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境的改變而導(dǎo)致皮膚更新異常的觀點(diǎn)，而不是以前普遍認(rèn)為的是“類似腫瘤性生長(zhǎng)”，或者感染、免疫異常所導(dǎo)致的疾病。所以，肖治倡導(dǎo)回歸自然飲食和健康生活方式的“銀屑病綠色療法”。肖治進(jìn)一步從昆蟲(chóng)對(duì)食物的專嗜性現(xiàn)象推論，對(duì)調(diào)節(jié)皮膚生長(zhǎng)代謝有重要作用的蛻皮素可能對(duì)治療銀屑病有效：人在蛻皮素外源性攝取量不足，內(nèi)源合成缺失或減少，同時(shí)缺乏適當(dāng)日照的情況下，具有銀屑病易感基因的人可能發(fā)生銀屑病，而補(bǔ)充天然植物蛻皮素則可治療銀屑病。為進(jìn)一步探討、論證肖治的設(shè)想，就蛻皮素與銀屑病的相關(guān)問(wèn)題綜述如下：1蛻皮素蛻皮素（ecdysteroids）是節(jié)肢動(dòng)物分泌的一類類固醇激素，具有調(diào)節(jié)節(jié)肢動(dòng)物蛻皮變形、生殖、再生以及滯育等作用[1],對(duì)其他無(wú)脊椎動(dòng)物可能也有相似的作用，但是目前在這方面的研究并不多。約在5%?6%的植物中發(fā)現(xiàn)含有蛻皮素，而且含量普遍比節(jié)肢動(dòng)物體內(nèi)高。在節(jié)肢動(dòng)物和植物體內(nèi)蛻皮素的原形都是20-羥基蛻皮酮（20-hydroxyecdysone,簡(jiǎn)稱20E），由于其普遍性且含量高，已對(duì)其類似物的結(jié)構(gòu)有了廣泛的認(rèn)識(shí)，尤其是植物蛻皮素。1954年Butenandt等從500kg蠶蛹中分離出了25mg最初的昆蟲(chóng)變態(tài)活性物質(zhì)蛻皮酮（ecdysone，又名a-蛻皮激素）；此后，Karlson將分離了a-蛻皮激素的蛹渣再進(jìn)行提取，又獲得了2.5mg的另一種蛻皮激素，其蛻皮活性在麗蠅上比蛻皮酮強(qiáng)100倍，為區(qū)別以前所得的a-蛻皮激素，稱之為P-蛻皮激素，即蛻皮甾酮（ecdysterone，EDS）。1.1蛻皮激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有研究者從已分離得到的一系列植物蛻皮激素類化合物中，歸納其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如下［2］.A/B環(huán)大多為順式，個(gè)別為反式。A/B為反式者蛻皮活性降低或消失。B/C環(huán)反式、C/D環(huán)大都是反式。.甾核上帶有7位雙健^7和6-酮基。.甾核C17側(cè)鏈大都是由8~10個(gè)碳原子組成的多元醇，個(gè)別為酮基、乙基及其衍生物或有內(nèi)酯。.甾核上有較多羥基取代，常見(jiàn)的有2P、3。、14a和5P羥基等。1996年Lafont和Horn提出稱為蛻皮甾酮的物質(zhì)，其必備條件是：①A環(huán)和B環(huán)具有順式稠合的骨架；②具有7-烯-6-酮的結(jié)構(gòu)片段；③具有14Q一輕基。符合這一結(jié)構(gòu)條件的，動(dòng)物源的蛻皮甾酮有6種，植物源的蛻皮甾酮近50種。動(dòng)物界分布最廣泛的是a-蛻皮甾酮，而植物界分布最為廣泛的則為20-羥基蛻皮甾酮(。-蛻皮激素)［3］。幾種蛻皮素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。圖1、幾種蛻皮素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式1.2蛻皮素的來(lái)源、合成、代謝及體內(nèi)分布蛻皮素是以膽固醇作為骨架來(lái)合成的。但昆蟲(chóng)本身并不能合成膽固醇，而是直接或間接地從植物中得到。大多數(shù)是以谷固醇為起點(diǎn)物質(zhì)而進(jìn)行再加工的。膽固醇經(jīng)一系列中間步驟在前胸腺中合成a-蛻皮激素(a-蛻皮酮)。然后分泌到血液中，再合成P-蛻皮激素(20-羥基蛻皮酮［4］。用給昆蟲(chóng)添食a-蛻皮激素的方法，研究其體內(nèi)代謝，結(jié)果表明a-蛻皮激素在體內(nèi)的壽命很短，添食的標(biāo)記a-蛻皮激素在十五分鐘內(nèi)一半以上都變?yōu)镻-蛻皮激素，因此，人們通常認(rèn)為a-蛻皮激素主要是一種激素原，P-蛻皮激素則是發(fā)揮蛻皮活性的主要激素。昆蟲(chóng)所需的蛻皮素除了在其前胸腺或相應(yīng)的組織中合成外，主要還是靠從外界環(huán)境中的植物來(lái)提供。1966年Nakanishi、Horn等發(fā)現(xiàn)植物中存在。-蛻皮激素及其類似物［5、6］。后來(lái)，世界許多國(guó)家都從植物中找到了新的含蛻皮激素的植物和新的蛻皮激素樣結(jié)構(gòu)。目前人們已發(fā)現(xiàn)植物蛻皮激素同類物有幾十個(gè)［6］,如蛻皮酮(ecdysone,又名a-蛻皮激素)、蛻皮甾酮(ecdysterone,又名p-蛻皮激素)、牛膝甾酮(inokosterone,又名英洛甾酮)、筋骨草甾酮A、B、C(ajugasteroneA、B、C)等等。在我國(guó)的蛻皮激素研究工作中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)南方紅豆杉、水竹葉、海南陸均松、野芝麻、露水草、雞毛松、牛膝、貫眾、僵蠶、桑葉以及筋骨草屬、羅漢松屬、牛膝屬中許多植物都含有P-蛻皮激素。昆明植物所篩選得到P-蛻皮激素含量很高的蛻皮激素資源植物露水草，已作為工業(yè)生產(chǎn)蛻皮激素的理想植物資源。有關(guān)發(fā)現(xiàn)新的含蛻皮激素的植物和新的蛻皮激素樣結(jié)構(gòu)的報(bào)道不斷涌現(xiàn)。雖然哺乳動(dòng)物自身不能合成20E等蛻皮甾體激素但是哺乳動(dòng)物的生活無(wú)法離開(kāi)富含蛻皮甾體的無(wú)脊椎動(dòng)物和多種植物，其體內(nèi)含有來(lái)自食物或寄生物分泌的微量卻是恒定的蛻皮甾體，蛻皮甾體激素對(duì)高等動(dòng)物的影響和作用曾經(jīng)掀起過(guò)一股研究熱潮，1974年出版了一本專著，匯總了其研究結(jié)果［41］。1.3蛻皮激素的作用機(jī)理及生理、藥理作用1.3.1蛻皮激素的作用機(jī)理昆蟲(chóng)蛻皮是由多種激素調(diào)控完成的。在外界光照、溫度、營(yíng)養(yǎng)等因素、內(nèi)在蟲(chóng)體生長(zhǎng)尺度引起的膨脹壓力和牽張力以及體重的影響下，。腦細(xì)胞合成和釋放促前胸腺激素(prothoracicotropichormone，PTTH)，促使前胸腺合成和釋放蛻皮激素(蛻皮酮，ecdysione)。蛻皮激素釋放到血淋巴后轉(zhuǎn)化成20-羥基蛻皮酮(20E)，啟動(dòng)蛻皮過(guò)程，包括停食少動(dòng)、頭殼爆裂、皮層溶離。當(dāng)20E滴度下降后，合成新表皮蛋白和多巴脫羧酶［7］在羽化激素(eclosionhormone,EH)、前脫殼觸發(fā)激素(pre-ecdysistriggeringhormone,PETH)和脫殼觸發(fā)激素(ecdysistriggeringhormone,ETH)作用下完成脫殼行為［8］。在鞣化激素(bursicon)作用下新表皮黑化和硬化(鞣化)［9］。咽側(cè)體合成的保幼激素(juvenilehormone,JH)則控制蛻皮的方向。當(dāng)保幼激素存在時(shí)，蛻皮激素啟動(dòng)幼蟲(chóng)不同齡期間的蛻皮，當(dāng)保幼激素滴度降低或消失時(shí)，蛻皮激素啟動(dòng)變態(tài)蛻皮［10］。JH的合成受腦釋放的促咽側(cè)體素(allatotropin)和抑咽側(cè)體素(allatostatin)調(diào)控。咽側(cè)體合成的JH被分泌到血淋巴，立即與血淋巴中的JH載體蛋白(hemolymphJHbindingprotein:hJHBP)結(jié)合，隨血液循環(huán)而輸送到靶細(xì)胞［11］JH的分解代謝受保幼激素酯酶(JHesteraseJHE)、JH環(huán)氧化物水解酶(JHepoxidehydrolase,JHEH)和保幼激素二醇激酶(JHDK)等催化完成［12］。蛻皮激素能夠激活真皮細(xì)胞的某些基因，使DNA轉(zhuǎn)錄成RNA，由RNA合成蛋白質(zhì)(即特殊的酶)；所合成的酶再催化細(xì)胞一定的生化代謝過(guò)程，發(fā)揮蛻皮及調(diào)節(jié)生長(zhǎng)、分化的功能［42］蛻皮激素前體的合成是在神經(jīng)激素PTTH介導(dǎo)下，由G-蛋白、鈣離子通道蛋白、腺苷酸環(huán)化酶、蛋白激酶C、核糖體蛋白S6激酶和細(xì)胞色素P450等分子參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程［13］。對(duì)于蛻皮激素調(diào)控早期轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)也已經(jīng)有了一些了解，目前認(rèn)為昆蟲(chóng)蛻皮的分子調(diào)控機(jī)理是由蛻皮激素(20E)與蛻皮激素受體(ECR)和Ultraspiracleproteine(USP)形成的二聚體結(jié)合形成三聚體，再結(jié)合在早期轉(zhuǎn)錄因子的啟動(dòng)子部位，啟動(dòng)一系列早期轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，早期轉(zhuǎn)錄因子再調(diào)控下游的效應(yīng)基因表達(dá)［14］。對(duì)于脫去舊表皮以及新表皮鞣化的分子機(jī)理目前知之甚少。因此昆蟲(chóng)蛻皮實(shí)際上是一個(gè)由PTTH啟始的、激素介導(dǎo)的基因序列表達(dá)和相互作用的過(guò)程。1.3.1蛻皮激素的生理、藥理作用1促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)的合成對(duì)蛻皮甾酮的研究最早是關(guān)于其同化作用。otaka等〔呀及道蛻皮留酮無(wú)論在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)均可迅速刺激大鼠肝臟蛋白的合成20-羥基蛻皮甾酮有很強(qiáng)的促進(jìn)哺乳動(dòng)物多種組織和器官蛋白質(zhì)合成作用。國(guó)內(nèi)已有利用這一藥理開(kāi)發(fā)并獲準(zhǔn)生產(chǎn)的肝腎治療藥物“腎肝寧”，其主要成分是從柞蠶和牛膝提取其20E和植物甾酮。2影響糖代謝及促進(jìn)脂類代謝蛻皮激素對(duì)動(dòng)物體內(nèi)血糖水平的影響也有報(bào)道［15］:有人認(rèn)為蛻皮甾酮cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)介導(dǎo),對(duì)哺乳動(dòng)物產(chǎn)生作用，包括影響糖代謝，影響脂類代謝等。3免疫調(diào)節(jié)Takei等［16］報(bào)道，蛻皮甾酮可抑制抗IgE誘導(dǎo)的組胺在大鼠腹膜腔肥大細(xì)胞中的釋放,呈劑量依賴性，并顯著降低ConA引起的肥大細(xì)胞組胺釋放。4治療風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎邱明華［5］等報(bào)道，一名10歲風(fēng)濕心臟病患者,服用蛻皮激素120mg/d,長(zhǎng)達(dá)兩年、未出現(xiàn)不良反應(yīng)、取得較好療效。5影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)Catalan等［17］報(bào)道，蛻皮甾酮3X10-7?3X10-5mol/L能顯著提高非成年及成年大鼠腦中乙酰膽堿酯酶(AchE)活性，并呈劑量依賴性。6再上皮化再上皮化是一種復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，主要由創(chuàng)而緣和皮膚殘存附件中表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、遷移和分化，基本涵蓋了表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的各種生物學(xué)行為。再上皮化啟動(dòng)時(shí)，在局部生長(zhǎng)因子和鄰近創(chuàng)面表皮角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的增殖和遷徙信號(hào)的作用下，創(chuàng)緣角質(zhì)形成細(xì)胞開(kāi)始增殖，增殖的細(xì)胞在創(chuàng)緣積聚、遷徙，形成新生表皮［18］對(duì)細(xì)胞增殖的調(diào)控是創(chuàng)面再上皮化的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，有賴于各種增殖促進(jìn)因子的作用，使角質(zhì)形成細(xì)胞分裂、增殖，產(chǎn)生足量的角質(zhì)形成細(xì)胞以滿足完成創(chuàng)面再上皮化的要求［19］7促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化袁秀榮［20］在體外培養(yǎng)人胚胎二倍體成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)2.5%的20-羥基蛻皮甾酮能夠顯著的促細(xì)胞增殖能力。吳旭［6］等發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用。體外培養(yǎng)的研究表明，蛻皮甾酮能促進(jìn)人表皮細(xì)胞的分化。將蛻皮激素作為一種護(hù)膚化妝品，作用已得到應(yīng)用肯定。8其它藥理作用蛻皮甾酮的其它藥理作用也有報(bào)道，如：能夠明顯提高實(shí)驗(yàn)性肝癌小鼠血中總蛋白，改善肝癌小鼠的低蛋白血癥，可促進(jìn)大鼠骨折愈合過(guò)程，能治療缺血性腦損害，可治療帶狀皰疹,含蛻皮甾酮的脂質(zhì)體可促使大鼠傷口愈合，蛻皮甾酮還具有一定的抗輻射和抗氧化活性［6］。還有報(bào)道蛻皮甾酮具有促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶和改善腦功能障礙的藥理活性［21,22］。此外,對(duì)牛膝抗生育有效成分進(jìn)一步篩選，得到了蛻皮甾酮［23］9蛻皮素對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性早在19世紀(jì)60年代就開(kāi)始用蛻皮素針對(duì)哺乳動(dòng)物的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，旨在發(fā)現(xiàn)一些關(guān)于蛻皮素對(duì)脊椎動(dòng)物的有害作用，這是一系列實(shí)驗(yàn)的開(kāi)始。如雄性小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)表明20E(20-羥基蛻皮酮)腹腔注射時(shí)LD50為6.4g?kg-i,口服時(shí)LD50大于9g?kg-i［24］；慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果大鼠每天服用蛻皮甾7本200mg?kg-i35d無(wú)任何毒性反應(yīng)［25］。小鼠長(zhǎng)期給予20E,每只5?100ug?d-i可促進(jìn)其生長(zhǎng)而無(wú)任何毒性，即使給予5ug?d-1也可使肝、腎蛋白合成水平提高；給藥90d后肝組織檢查發(fā)現(xiàn)全體細(xì)胞的代謝被激活【】。用放射性標(biāo)記的20E,腹腔注射小鼠后10min,放射性強(qiáng)度在多種臟器達(dá)到最高水平，其中肝臟最高，然后迅速下降；放射性迅速出現(xiàn)在糞和尿中，且糞中比尿中高，表明被吸收的20E主要通過(guò)肝膽分泌入腸道而排泄【】。結(jié)果發(fā)現(xiàn)蛻皮素引起哺乳動(dòng)物的急性中毒事件是非常低的，在這些研究中研究者們發(fā)現(xiàn)了蛻皮素具有積極的藥理作用，這也為含有蛻皮素的藥材被傳統(tǒng)使用提供了理論依據(jù)。蛻皮甾酮作為昆蟲(chóng)生長(zhǎng)代謝調(diào)節(jié)激素具有廣泛的藥理作用，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明蛻皮甾酮具有巨大的實(shí)用價(jià)值，而且毒副作用小。2.銀屑病銀屑病是以紅斑、脫屑為特點(diǎn)的皮膚疾病，一般呈慢性經(jīng)過(guò)，反復(fù)發(fā)作。正常人群中發(fā)病率為0.27%。銀屑病不及時(shí)治療，或治療不當(dāng)，可由尋常型演變?yōu)榧t皮病型、膿皰型、關(guān)節(jié)型，嚴(yán)重時(shí)可因水電解質(zhì)紊亂，繼發(fā)感染而死亡，或致關(guān)節(jié)畸形，遺留終身殘疾。亦有銀屑病長(zhǎng)期治療不當(dāng)，轉(zhuǎn)變?yōu)槠つw鱗狀細(xì)胞癌。2.1銀屑病病因和發(fā)病機(jī)理銀屑病的病因尚未完全明確，一般認(rèn)為是由遺傳因素，免疫功能異常,代謝障礙,感染和精神應(yīng)激反應(yīng)等多種病因通過(guò)不同途徑引起的角質(zhì)形成細(xì)胞增生過(guò)度，角化不完全及炎癥反應(yīng)。生化學(xué)研究結(jié)果表明，在銀屑病中，多種細(xì)胞因子的表達(dá)行為均發(fā)生特異性變化。各種表皮增殖因子如角蛋白K6，K10，K16和K17、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子〔EGF)受體和鳥(niǎo)尿酸脫羧酶含量均增高，參入細(xì)胞分化過(guò)程的生化因子如角質(zhì)形成細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)移酶〔transglutamase)，移動(dòng)抑制因子相關(guān)性蛋白〔migrationinhibitoryfactor-relatedprotein)、皮源性抗白細(xì)胞蛋白酶〔skin-derivedantileukoproteinase),皮膜素(involucrin)，小蛋白富蛋白2(smallproteinrichprotein2［等含量升高，中間絲相關(guān)蛋白(filaggrin)是角質(zhì)層生長(zhǎng)的基本物質(zhì)，其濃度低至難以檢出。與分化有關(guān)的角蛋白K1,K2和K10也降低，角質(zhì)形成細(xì)胞中還含有各種免疫調(diào)節(jié)型細(xì)胞因子,如IL-1,IL-6,IL-8和腫瘤壞死因子〔TNF)在本病病程中各有不同表達(dá)，如銀屑病中IL-8和TNF表達(dá)增強(qiáng)，但加入IL-10后可使癥狀減輕，故本病的病理特征之一為促炎性和抗炎性細(xì)胞因子間的失衡［26］傷害性理化或光學(xué)因素接觸表皮時(shí)，活化了角質(zhì)形成細(xì)胞并促使細(xì)胞因子分泌增加，當(dāng)皮膚受到創(chuàng)傷或感染時(shí)，局部即出現(xiàn)銀屑病病變，即所謂Koebner’s〔一種同形異質(zhì)反應(yīng)現(xiàn)象)現(xiàn)象；細(xì)胞因子激活T淋巴細(xì)胞，促使后者產(chǎn)生更多的促炎性細(xì)胞因子，并進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。另一種創(chuàng)傷一免疫學(xué)理論認(rèn)為，表皮朗格罕細(xì)胞與輔助細(xì)胞接觸后，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，然后使角質(zhì)形成細(xì)胞激活。也有人推測(cè)是殺傷T細(xì)胞對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度攻擊，繼而觸發(fā)Koebner’s現(xiàn)象的各種反應(yīng)。但上述途徑均不會(huì)單獨(dú)造成發(fā)病,可能是綜合作用所致［27］約30%患者有家族史，父母單方患病，其子女的發(fā)病率為25%，若父母均患病，子女發(fā)病率達(dá)50%。本病可能為多基因常染色體顯性遺傳，其發(fā)病在單卵雙胎比雙卵雙胎高，且許多患者人白細(xì)胞抗原〔HLAs)水平升高。外傷，紫外線或化學(xué)灼傷可導(dǎo)致Koebner’s現(xiàn)象，其他誘發(fā)因子包括感染〔特別是鏈球菌感染、急性病毒〔包括HIV)感染)感染、應(yīng)激、內(nèi)分泌和激素功能失調(diào)、肥胖、嗜煙酒等。誘發(fā)本病的藥物有抗瘧藥、鋰制劑、受體阻斷劑、奎尼丁、吲哚美辛等［26、27］銀屑病遺傳易感位點(diǎn)的研究尚未得到廣泛的認(rèn)同，但是有一個(gè)位點(diǎn)例外。位于6p21.3MHC基因中的銀屑病易感基因l(PSORSl，psoriasis，susceptibilityl)在幾個(gè)人群中均有，是最重要的易感位點(diǎn)［29］。PSORS1包含編碼免疫功能相關(guān)基因，與在此區(qū)域發(fā)現(xiàn)的淋巴細(xì)胞抗原基因強(qiáng)相關(guān)［30］。三個(gè)緊密連鎖易感等位基因(HLA—Cw6,HCR*WWCC，HLA相關(guān)S基因)相關(guān)分析表明，PS0RS1與50%以上的銀屑病患者相關(guān)。其他一些易感位點(diǎn)位于17q25(PSORS2)、4q34(PSORS3)、lq(PSORS4)、3q21(PSORS5)、19pl3(PSORS6)、lp35-p34(PSORS7)、16ql2-ql3(PSORS8)、4q31-34(PSORS9)［28、29］。另外還發(fā)現(xiàn)了位于17q25上的runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(RUNXl)SLC9A3R1和NAT9之間的結(jié)合位點(diǎn)變異型與銀屑病相關(guān)［31］。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)漢族人群銀屑病易感基因定位于4q(PSORS3)［32］和6p(PSORSl)［33］。銀屑病易感位點(diǎn)在不同人群的差異可能由于地理差別，即環(huán)境因素影響疾病易感位點(diǎn)［28］。2.2銀屑病的臨床治療的歷史回顧銀屑病的內(nèi)服藥物主要體現(xiàn)在細(xì)胞毒類藥物、免疫抑制劑、維甲酸類和皮質(zhì)類固醇激素、抗生素類。70年代以前：人們普遍認(rèn)為銀屑病的病理變化為類腫瘤性生長(zhǎng)，“不轉(zhuǎn)移的癌”，臨床上多采用抗腫瘤藥治療。1951年，Gubner應(yīng)用葉酸拮抗劑一白血寧治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其中有一例并發(fā)銀屑病，在治療過(guò)程中銀屑病好轉(zhuǎn)較關(guān)節(jié)炎快，從而開(kāi)創(chuàng)了抗癌藥治療銀屑病的歷史。后因?qū)以獠恍遥靖弊饔眠^(guò)大而停止使用，如口腔潰瘍、禿發(fā)及白細(xì)胞下降，還可引起肝腎功能障礙和畸胎，甚至導(dǎo)致死亡。1958年第二代葉酸拮抗劑氨甲蝶吟(MTX)應(yīng)用于臨床，70年代認(rèn)識(shí)到MTX的主要問(wèn)題是肝毒性，后來(lái)由于PUVA,環(huán)抱菌素，維甲酸的出現(xiàn)而減少了應(yīng)用，但是MTX的肝毒性一旦出現(xiàn)是不可逆轉(zhuǎn)的，這仍是臨床治療中的問(wèn)題所在。其他“細(xì)胞毒”劑都只用了很短的時(shí)間，臨床付出了很大代價(jià)，這類藥物引起的惡性腫瘤與各種類型白血病的病例報(bào)告很多［34］80年代：人們大量采用免疫干預(yù)治療銀屑病，皮質(zhì)類固醇激素作為免疫抑制劑在治療上大量使用。其實(shí)，皮質(zhì)類固醇激素對(duì)銀屑病的治療最早始于1950年，但其停藥后復(fù)發(fā)甚至反跳加重，還有激素的一系列副作用，因此在銀屑病系統(tǒng)治療中它的使用受到限制，其適應(yīng)癥僅限于:持續(xù)性、其他療法無(wú)法控制的紅皮病型銀屑病；其它藥物禁忌或無(wú)效的泛發(fā)的膿皰型銀屑病；嚴(yán)重的銀屑病性多關(guān)節(jié)炎，有引起不可逆關(guān)節(jié)損害的危險(xiǎn)者［35］。環(huán)抱菌素是高度有效的治療銀屑病的藥物，有腎毒性和引起高血壓的危險(xiǎn)，長(zhǎng)期應(yīng)用也易使患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加大，加重患者的心理負(fù)擔(dān)。90年代以后：維生素A對(duì)上皮組織的維持有重要的作用，但類似于銀屑病這樣的角化異常的疾病，需要很大劑量才能產(chǎn)生治療作用，同時(shí)也產(chǎn)生很多副作用。目前合成的維生素A的衍化物，維甲酸具有很好的治療效果，但主要問(wèn)題是致畸胎性，高血脂和肝毒性［36］3、蛻皮素治療銀屑病的可行性分析3.1從蛻皮素的生理藥理作用看對(duì)銀屑病的可能治療作用Inaoka等［37］認(rèn)為，蛻皮素能加速創(chuàng)傷的愈合，20-羥蛻皮素在2X10-4mol-L-1濃度時(shí)能促進(jìn)體外人角質(zhì)細(xì)胞的分化，這可以解釋其對(duì)銀屑病的治療作用。3.2含蛻皮素的植物藥物治療銀屑病的文獻(xiàn)分析銀屑病是一種炎癥增生性皮膚病，銀屑病的主要病理表現(xiàn)即為角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)異常增殖、分化不全及局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等炎癥表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者KC處于活化狀態(tài)，分泌高水平細(xì)胞因子且增殖活躍［38］。KC在受到白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)等刺激后可大量分泌白介素-8(IL-8)［39］oIL-8對(duì)中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)烈的趨化作用，并可促進(jìn)KC的增殖［40］3.3蛻皮素治療銀屑病臨床應(yīng)用需要解決的問(wèn)題通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)它的有效性，觀察實(shí)驗(yàn)中的各項(xiàng)指標(biāo)情況，及其導(dǎo)致的病理變化、免疫組化、細(xì)胞調(diào)亡等。在安全性方面要通過(guò)動(dòng)物急性毒理實(shí)驗(yàn)、慢性毒理實(shí)驗(yàn)、致畸實(shí)驗(yàn)、過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)等。最后是在人體的試驗(yàn)，通過(guò)I期臨床、II期臨床、III期臨床來(lái)驗(yàn)證蛻皮素治療銀屑病的可行性。展望生物界各種生命現(xiàn)象豐富多彩又極其復(fù)雜，在每一種生命體的發(fā)育和生殖等一些特殊階段都存在著相關(guān)的誘導(dǎo)物質(zhì)。生命活動(dòng)多樣而斑斕，但存在著共性，就會(huì)有共同的物質(zhì)基礎(chǔ)，我們認(rèn)為蛻皮激素就發(fā)揮著共性的作用。Witzmann博士將甾族化合物稱之為“生命的鑰匙”，蛻皮激素為甾族化合物中重要的一類，廣泛分布于動(dòng)植物中，其活性物質(zhì)蛻皮甾酮作為調(diào)控昆蟲(chóng)這一龐大的生命群體的變態(tài)和發(fā)育的物質(zhì)，首先發(fā)現(xiàn)在家蠶蛹中，在家蠶的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，要經(jīng)過(guò)多次蛻皮才能成熟。家蠶蛻皮包括胚胎孵化蛻皮、幼蟲(chóng)各個(gè)齡期間的蛻皮、幼蟲(chóng)到蛹的蛻皮和蛹到成蟲(chóng)的變態(tài)蛻皮，對(duì)于植物的一生也在不斷進(jìn)行著“蛻皮”，幼芽的生長(zhǎng)，樹(shù)葉的生發(fā)與凋落，樹(shù)干的增粗，樹(shù)根的老化等，植物中廣泛存在的蛻皮激素及其相關(guān)化合物促成了植物更新。由此我們聯(lián)想到銀屑病的主要臨床表現(xiàn)就像昆蟲(chóng)的“蛻皮”現(xiàn)象，如果蛻皮素治療銀屑病能夠通過(guò)動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)，將有可能成為繼抗生素、激素、維甲酸以后，具有劃時(shí)代意義的治療新藥。參考文獻(xiàn)：KLEINR.Phytoecdysteroids[J].JAmHerbalistsGuild(fall/winterissue),2004,9(5):18-28.陸蘊(yùn)如.中藥化學(xué)[M].北京:學(xué)苑出版社.1995:199~200.LafontD，HornM.Analysisofthechemcialconstitutionofecdysterone[J].ChemPharmBulll，1996，11(6):983-989.J.A.Hoffmann.ProgressinEcdysoneResearch，Elsevier/North-HollandBiomedicalPress，Ams-terdam，1980.邱明華.聶瑞麟.植物蛻皮激素的開(kāi)發(fā)和利用[J].自然資源，1989,(3):42.吳旭.蛻皮激素醫(yī)學(xué)研究的概況[J].戰(zhàn)創(chuàng)傷參考資料，1997,26(4):15.HirumaK.,CarterM.S.,RiddifordL.M.Dev.Biol.,1995,169:195?209.WellsC.Jr.,AparicioK.,SalmonA.,ZadelA.,FuseM.Peptides,2006,27:698?709.LuoC.,DeweyE.M.,SudoS.,EwerJ.,HsuS.,etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2005,102:2820?2825.RiddifordL.M.,HirumaK.,ZhouX.F.,NelsonC.A.InsectBiochem.Mole.Biol.,2003,33:1327?1338.RiddifordL.M.,HewesR.S.,TrumanJ.W.J.Neurobiol.,1994,25:819?830.HammockB.D.,SparksT.C.Anal.Biochem.,1977,82:573?579.GilbertL.Mol.CellEndocrinol.,2004,215:1?10.PalliS.R.,LaddT.R.,SohiS.S.,CookB.J.,RetnakaranA.InsectBiochem.Mol.Biol.,1996,26:485?499.CatalanRE,MartinesAM,AragonesMD.Invitroeffectofecdysteroneonproteinkinaseactivity[J].CompBiochemPhysion,1982,71B(2):301.TakeiM,EndoK,NishimotoNetal.Effectofecdysteroneonhistaminereleasefromratperitonealmastcells[J].PharmSci,1991,80(4):309.CatalanRE.Alterationinratlipidmetabolismfollowingeedysteronetreatment[J].CompBioehemPhysieol,1985,slB(3):771-775.Oerviewandconsiderations.InclarkKAF,ed.TheMolecularandcellularBiologyofWoundRepair[J].NewYork,PlenumPress,3-23.章雄，劉瑣，張志，等.燙傷創(chuàng)面再上皮化過(guò)程中表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖分化相關(guān)基因差異性表達(dá)研究[J].感染、炎癥、修復(fù).2005.6(3):135-137.袁秀榮.蛻皮激素對(duì)人肺二倍體細(xì)胞增殖的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2001，21(1):73-74.馬愛(ài)蓮，郭煥.懷牛膝對(duì)記憶力和耐力的影響[J].中藥材.1998,21(12):624.馬愛(ài)蓮，郭煥.懷牛膝抗衰老作用研究[J].中藥材，1998,21(7):360.朱和,車錫平.懷牛膝總皂苷(ABS)對(duì)大小白鼠抗生育作用的研究[J].西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1987,8(3):246MasudaH,KawabaT,YamamotoY.PharmacologicalstudiesofinsectmetamorphosingsteroidsfromAchyranthisradix(J).NipponYakubutsugakuZasshi,1970.66:551-563OgawaS,NishimotoN,MatsudaH.PharmacologyofecdysonesinVertebrates〔A〕.In:Burdette,WJ.InvertebrateEndocrinologyandHormonalHeterophylly.Berlin:Springer-Verlag,1974,341-344.PetersBP.Pathophysiologyandtreatmentofpsoriasis[J].2000,57(7):645-646.HanN,NowakowskiP,WestD.Commonskindisorders:Acneandpsoriasis[A].In:DipiroJ,TalbertRL,YeeGC,Pharmacotherapy[M].Stamford,CT.1999:1489-1504.BowcockAM，KruegerJG.Gettingundertheskin:theimmun