Β-內酰胺類藥物交叉過敏的機理及臨床實踐目錄Β-內酰胺類藥物概述藥物過敏的表現藥物交叉過敏的機制藥物過敏史陽性的患者如何用藥藥師在處理藥物過敏類醫療糾紛的作用青霉素發現的歷史1870桑德斯、李斯特霉菌污染的培養液，尿液1875丁達爾青霉會殺死細菌1877巴斯德霉菌抑制尿液炭蛆桿菌1897杜徹斯尼青霉防治傷寒1920格拉提亞、達斯感染青霉的培養基中國唐朝：裁縫用長綠毛的漿糊涂抹在被剪刀割破的手上青霉素發現的歷史1928年蘇格蘭細菌學家亞歷山大·弗萊明發現青霉素

錢恩發現了弗萊明對青霉素所進行的研究與弗洛里一起開始對青霉素進行探索。霍華德·弗洛里提純青霉素，對青霉素做了化學、藥理、毒理、生產工藝等方面的系統研究。“牛津小組”開創各學科合作奮戰的模式，已成為現代研發的基本模式抗感染藥物市場情況Β-內酰胺類抗生素的結構β-內酰胺類經典青霉素類頭孢菌素類非經典碳青霉烯類頭霉素類單環β－內酰胺類青霉素的作用機理黏肽D－丙酰胺－D丙氨酸末端結構象青霉素構象

兩者構象相似，使D－丙酰胺－D－丙氨酸轉肽酶識別錯誤，干擾細胞壁合成。而且藥物對人體細胞不起作用，具有很大的選擇性，因此，β-內酰胺類藥物毒性很小。頭孢菌素類Cephalosporin頭孢類與青霉素結構的比較7-ACA母核四元環并六元環體系比四元環并五元環體系穩定！共軛效應親核試劑7-ADCA母核半合成頭孢菌素的發展第一代第二代第三代第四代對酶親和性透膜性蛋白親和性耐酶性抗菌譜頭孢噻肟頭孢匹羅頭孢呋辛頭孢噻吩四代頭孢的比較半合成頭孢菌素構效關系親脂性基團，如苯環、噻吩擴抗菌譜，增抗菌活性親水性基團如氨基磺酸基，擴抗菌譜提高穩定性、擴大抗菌譜甲氧基取代，增大空間位阻用CH2等排用O等排空間位阻張力增大，抗菌活性增強酯化，前藥用CH3,Cl取代減緩藥物代謝用硫代雜環，增強抗菌活性增加藥物對細胞膜的穿透力，增加耐酶能力碳氫霉烯類與青霉素結構的比較R青霉素β-內酰胺環的硫原子替換成碳原子，丟棄兩個Me頭霉素類與單環類藥物比較Β-內酰胺類抗生素小結Β-內酰胺環活性高不穩定有藥效易過敏提高穩定性（耐酸、耐酶）擴大抗菌譜（透膜能力、結合能力）降低四元環活性增大空間位阻天然產物中青霉素G活性最強青霉素V次之天然頭孢更次過敏反應青霉素G>青霉素V>天然頭孢>碳氫霉烯類對側鏈的修飾修飾β內酰胺環？過敏反應典型的青霉素過敏反應過敏原分類內源性青霉噻唑蛋白青霉噻唑多肽青霉噻唑聚合物外源性蛋白多肽類雜質令人頭疼的過敏會診僵化的管理規定？藥物過敏反應的GellandCoombs分類法類型Ⅰ型

Ⅱ型Ⅲ型

Ⅳ型

其他機制IgE介導細胞毒/抗體/補體復合物IgG、IgM免疫復合物細胞免疫介導/遲發性尚不明確代表藥β-內酰胺類抗菌藥奎尼丁、甲基多巴青霉素、磺胺、苯妥因氨芐西林等呋喃妥因、抗癲癇藥物表現1-72小時內發作的蕁麻疹（風團），有強烈的瘙癢，局部的高出皮面的凸出紅疹溶血血清病、血管炎、發熱、皮疹，接觸性皮炎、遲發性蕁麻疹、嗜酸粒細胞增多多形性紅斑、*TEN、SJS、固定的藥物反應、肺侵潤、自身免疫病、藥物熱皮試可預測無法預測無法預測無法預測無法預測漸進/脫敏法可使用不可使用不可使用不可使用不可使用*TEN:中毒性表皮壞死松解癥，SJS：Stevens-Johnson綜合征Case1患者是何種類型的過敏反應食物過敏Case2替羅非班Case

3青霉素過敏的病例患者許某，男，78歲，腦梗后，腦出血血腫清除術后，繼發性癲癇住院，近期因尿培養、痰培養出現多種細菌使用抗菌藥物。主要治療藥物：替考拉寧、阿莫西林舒巴坦青霉素皮試:（-）治療4日后患者咳嗽增多，且夜間更明顯，但血象感染指標未見明顯加重，周五下午請藥師會診加用氯雷他定（開瑞坦）10mgqn雙休日，抗菌藥醫囑未動周一晚上（阿莫西林舒巴坦治療7日后），患者出現皮疹、瘙癢停藥，抗過敏處理臨床藥師會診，換氨曲南青霉素皮試陰性，為何用了一周后才過敏？臨床藥師周五已有預感，已經加上了開瑞坦，但為何仍不能阻止藥物過敏反應？藥物皮試不是萬能的判斷過敏類型是個技術活兒指導原則就一定正確嗎？交叉過敏的原因青霉素時代約有近10%的就醫患者會反映對青霉素過敏，[9]但其中80-90%并沒有進行過IgE特異性的青霉素皮試。[10]這些患者稱他們對某個藥過敏，但其實只是藥品不良反應（如消化道不適）或者疾病治療過程（如使用阿莫西林治療時病毒造成的皮疹）。[11]如果患者青霉素皮試陽性而且之后不再接觸藥物，那么這種藥物過敏陽性反應則是以每年10%的概率下降。10年內不再接觸致敏藥品的話，則78%的患者青霉素皮試結果由陽性轉為陰性。[12,13]除此之外，口服青霉素類藥物導致過敏復發是極為罕見的，因此在口服青霉素類藥物一個療程的患者身上再進行皮試是沒有必要的。重復進行青霉素皮試在靜脈使用青霉素類藥物時是必要的，因為靜脈藥物過敏的再發生率高于口服藥物。另一方面，一旦把對β-內酰胺類抗菌藥產生特異性抗體的IgE被清除的話，今后在青霉素類藥物的重復、周期性使用中幾乎不會再發生過敏反應。[14]交叉過敏的原因頭孢時代在1980年代以前文獻關于青霉素和頭孢菌素之間的交叉過敏率為10-20%。這可能是因為當時使用的主要是頭孢噻吩和頭孢噻定，它們與青霉素享有共同的芐基側鏈。[2]另一部分原因在于當時頭孢菌素的生產線可能被殘留微量的青霉素污染所致。[2]1980年之后對青霉素過敏或者青霉素皮試陽性的患者接受頭孢菌素治療時的過敏率下降至1.1-4.4%。[2,10,21,22]藥品上市后的的研究表明青霉素過敏的患者在使用第二、三代頭孢時的過敏率并沒有增加。[16]如果患者既往有青霉素過敏史但是最近的皮試是陰性的，則在使用頭孢菌素時交叉過敏的發生率不會增加。[21,24]如果患者有青霉素過敏史而且沒有做青霉素皮試，則使用第二、三代頭孢時的過敏發生率小于1%。[2]青霉素皮試陽性的患者，使用頭孢菌素與青霉素之間的交叉過敏發生率小于2%。交叉過敏的原因頭孢時代因為β-內酰胺類抗菌藥擁有化學結構的共性，因此存在交叉過敏的風險，[2,5,15]事實上，有青霉素過敏的患者較其他患者有3倍的概率更傾向于會向醫務人員匯報其他抗菌藥物的不良反應（如頭孢、磺胺）。[16,17]交叉過敏發生率較低的原因在于不同類型藥物α環的多樣性，當藥品在體循環中與蛋白結合形成半抗原時會產生不同的抗原決定簇。[18,19]青霉素帶有四氫噻唑環，頭孢菌素帶有dihydrothiazine環，碳氫霉烯帶有修飾過的四氫噻唑環，單環類藥物并沒有α環。共同的側鏈是交叉過敏的重要原因。[2]同類藥物中的交叉過敏發生率大于不同類藥物之間的過敏發生率，[2,20]交叉過敏發生率最高的是青霉素類藥物。[2,20-22]青霉素以及單環類藥物只有R1側鏈基團，頭孢類以及碳氫霉烯類藥物則有R1和R2側鏈基團。對絕大部分頭孢菌素而言，R1側鏈造成的交叉過敏發生率遠大于R2基團造成的過敏發生率。這是因為R2側鏈與蛋白結合時作為一個離去基團，不會產生IgE結合所需的抗原決定簇。[23]相似的R1側鏈是造成β-內酰胺類抗菌藥交叉過敏的重要預測因子。[2,19]交叉過敏的原因頭孢時代交叉過敏的原因碳氫霉烯時代目前還無法準確估測碳氫霉烯類藥物與其他β-內酰胺類抗菌藥之間的交叉過敏率，目前的碳氫霉烯類藥物側鏈與頭孢菌素、青霉素完全不同。回顧性研究表明這種交叉過敏率達9-11%。[25-27]這些回顧性研究有一定局限性，因為其所述的青霉素過敏并沒有進行過皮試驗證，而進行的碳氫霉烯類藥物的皮試是非正式公認的，沒有進行過敏原測試，所述的過敏反應并不局限于IgE介導的過敏反應，其數據來源于醫院病史調查。[28-30]前瞻性研究證實交叉過敏率為0.9-47.4%。[31-34]那篇報道交叉過敏率47.4%的研究是有明顯缺陷的，因為其所述的在19名青霉素過敏史患者中進行的亞胺培南及其代謝物過敏試驗僅僅是皮試，這些患者并沒有真正靜脈注射亞胺培南。[31]另有三個前瞻性研究顯示交叉過敏率為0.9-1%。[32-34]這些青霉素皮試陽性的患者進行了亞胺培南的皮試，但是沒有進行亞胺培南代謝物的皮試，亞胺培南皮試陰性的患者之后在風險評分后謹慎使用了亞胺培南靜脈全身治療，治療過程中沒有患者發生過敏反應。青霉素皮試陰性的患者可以安全的使用亞胺培南。青霉素皮試陽性或者有明確對青霉素Ⅰ型超敏反應病史的患者以及沒有做過青霉素皮試的患者可以進行風險評分后謹慎使用碳氫霉烯類藥物。[2]規范的皮試青霉素類藥物是唯一有公認的皮試方法的藥物，因為其他抗菌藥的降解產物往往未知或者沒有商品化的試劑供應。在生理條件下，青霉素降解成具有半抗原性質的反應中間體。這些半抗原結合到自體蛋白上并引起免疫反應。大約95%的青霉素降解成青霉噻唑類的物質，這是主要的抗原決定簇（青霉烯酰聚賴氨酸，商品名PRE-PEN?）。其余的青霉噻唑鹽為此要決定簇。[2,36]青霉素皮試由四個成分組成：主要決定簇PRE-PEN?,稀釋的青霉素G（替代次要決定簇），一種組胺陽性對照組，一種為生理鹽水陰性對照組。首先進行皮膚點次過敏試驗，如果結果為陰性那么在口服阿莫西林風險評分后進行皮內稀釋試驗。這種方法的青霉素皮試陰性預測率（NPV）為97-99%。[36]檢索藥品享有共同側鏈的品種阿莫西林氨芐西林頭孢克洛頭孢羥氨芐1頭孢丙烯1頭孢氨芐氨芐西林阿莫西林頭孢克洛1頭孢羥氨芐頭孢丙烯頭孢氨芐1氨曲南頭孢他啶Ceftolozane頭孢克洛阿莫西林氨芐西林1頭孢羥氨芐頭孢丙烯頭孢氨芐1頭孢羥氨芐阿莫西林1氨芐西林頭孢克洛頭孢丙烯1頭孢氨芐2頭孢地尼頭孢克肟2Ceftobiprole1頭孢妥侖頭孢吡肟1頭孢噻肟1頭孢泊肟1頭孢曲松等頭孢吡肟頭孢妥侖1頭孢噻肟1頭孢泊肟1頭孢曲松等頭孢洛林頭孢克肟頭孢地尼1頭孢噻肟頭孢妥侖1頭孢吡肟1頭孢泊肟1頭孢曲松等頭孢洛林頭孢西丁頭孢呋辛2青霉素G頭孢噻吩1頭孢泊肟頭孢妥侖1頭孢吡肟1頭孢噻肟1頭孢曲松等頭孢洛林頭孢丙烯阿莫西林1氨芐西林頭孢克洛頭孢羥氨芐1頭孢氨芐頭孢洛林頭孢吡肟頭孢噻肟頭孢泊肟頭孢曲松等頭孢他啶頭孢他啶氨曲南CeftolozaneCeftolozane氨曲南1頭孢他啶頭孢曲松（等）頭孢妥侖1頭孢吡肟1頭孢噻肟1頭孢泊肟1頭孢洛林頭孢呋辛頭孢西丁2頭孢氨芐阿莫西林1氨芐西林1頭孢克洛1頭孢羥氨芐2頭孢丙烯青霉素G，V頭孢西丁哌拉西林頭孢哌酮1頭孢尼西頭孢氨芐1頭孢拉定頭孢氨芐2頭孢尼西1頭孢他美2頭孢孟多頭孢哌酮2頭孢匹胺2頭孢替坦2頭孢甲肟2頭孢美唑2頭孢哌酮（等）頭孢孟多2頭孢匹胺2頭孢替坦2頭孢甲肟2頭孢美唑2頭孢匹胺頭孢哌酮2頭孢孟多2頭孢替坦2頭孢甲肟2頭孢美唑2頭孢替坦頭孢哌酮2頭孢孟多2頭孢匹胺2頭孢甲肟2頭孢美唑2頭孢唑肟頭孢甲肟1頭孢曲松等頭孢他美1頭孢地嗪1頭孢他美頭孢唑肟1頭孢甲肟1頭孢曲松等頭孢地嗪1頭孢拉定2頭孢地嗪頭孢他美1頭孢唑肟1頭孢甲肟1頭孢曲松等頭孢甲肟頭孢地嗪1頭孢他美1頭孢唑肟1頭孢曲松等頭孢哌酮等2頭孢曲松（等）頭孢甲肟1頭孢地嗪1頭孢他美1頭孢唑肟1頭孢匹羅頭孢曲松等頭孢甲肟1頭孢地嗪1頭孢他美1頭孢唑肟1Ceftobiprole頭孢地尼1頭孢硫脒頭孢噻吩2頭孢噻肟2