第二章中樞神經系統藥物

CentralNervousSystemDrugs人民衛生出版社第二章中樞神經系統藥物

CentralNervousS第二章中樞神經系統藥物

CentralNervousSystemDrugs鎮靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮痛藥5神經退行性疾病治療藥物6第二章中樞神經系統藥物

CentralNervousS第一節鎮靜催眠藥sedative-hypnotics第一節鎮靜催眠藥鎮靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變為平靜、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經系統的功能，使之進入睡眠狀態的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時則可產生鎮靜作用，中等劑量時引起睡眠。

簡介

分類苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動劑：唑吡坦，等鎮靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑一、苯并二氮?類藥物結構特點：苯二氮?體系－苯環和七元亞胺內酰胺環并合的母核作用機制：當苯二氮?類藥物占據苯二氮?受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進Cl離子內流，導致鎮靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。一、苯并二氮?類藥物結構特點：作用機制：一、苯并二氮?類藥物代表藥物：地西泮－偶然獲得的創新藥物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮?

地西泮diazepam（Roche的目標化合物）（反應的主要產物無活性）（反應的副產物有活性）（結構簡化產物）一、苯并二氮?類藥物代表藥物：苯并庚氧二嗪化合物一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發生水解開環反應；4，5位開環是可逆性反應，在酸性情況下水解開環，中性和堿性情況下脫水閉環。在胃酸作用下，4，5位水解開環，開環化合物進入弱堿性的腸道，又閉環形成原藥。因此，4，5位間開環，不影響藥物的生物利用度。一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點：一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內代謝過程奧沙西泮oxazep一、苯并二氮?類藥物地西泮的合成一、苯并二氮?類藥物地西泮的合成一、苯并二氮?類藥物其他本類藥物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam一、苯并二氮?類藥物其他本類藥物flurazepamlora一、苯并二氮?類藥物構效關系以長鏈烴基取代，如環氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環，增強藥物與受體的親和力和代謝穩定性，活性大大增強。七元亞胺內酰胺環是活性必需結構；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環，增加鎮靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強，若以其他基團替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團，如氟，可明顯增強活性。引入吸電子基團，如硝基，可使水解反應幾乎都在4，5位上進行，可明顯增強活性；當A環被其他芳雜環，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。一、苯并二氮?類藥物構效關系以長鏈烴基取代，如環氧甲基，可延二、巴比妥類藥物結構特點：環丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代二、巴比妥類藥物結構特點：二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮靜催眠藥物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium長時效中時效超短時效短時效二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮靜催眠藥物：barbita二、巴比妥類藥物理化性質：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內酰亞胺、雙內酰亞胺和三內酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內酰亞胺

雙內酰亞胺

三內酰亞胺二、巴比妥類藥物理化性質：巴比妥酸單內二、巴比妥類藥物理化性質：酸性：互變異構烯醇式呈現弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。二、巴比妥類藥物理化性質：二、巴比妥類藥物理化性質：水解性：酰脲結構，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效不能預先配制，進行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時溶解。二、巴比妥類藥物理化性質：二、巴比妥類藥物作用機制：作用于網狀興奮系統的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統的功能；使大腦皮層細胞興奮性下降；產生鎮靜催眠及抗驚厥作用。臨床應用：催眠藥；治療癲癇大發作。二、巴比妥類藥物作用機制：二、巴比妥類藥物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法二、巴比妥類藥物合成通法：二、巴比妥類藥物構效關系：巴比妥酸無鎮靜催眠作用當5位的兩個氫被取代后才呈現活性。二、巴比妥類藥物構效關系：二、巴比妥類藥物構效關系：5位基團取代成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢----藥物的理化性質作用時間長短----藥物的體內代謝速度二、巴比妥類藥物構效關系：二、巴比妥類藥物構效關系：5位基團不同取代生成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢----藥物的理化性質（1）解離常數（2）脂水分配系數作用時間長短----藥物的體內代謝速度二、巴比妥類藥物構效關系：二、巴比妥類藥物藥物的分子和離子形式：藥物應有適當的解離度分子形式透過生物膜離子形式產生作用二、巴比妥類藥物藥物的分子和離子形式：二、巴比妥類藥物解離度與藥效的關系：在生理pH7.4的條件下體內解離度影響進入腦內藥物的量影響鎮靜、催眠作用的強弱和作用的快慢二、巴比妥類藥物解離度與藥效的關系：二、巴比妥類藥物巴比妥酸無活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內的藥量極微無鎮靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02二、巴比妥類藥物巴比妥酸無活性：二、巴比妥類藥物分子態易于吸收及進入中樞發揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快二、巴比妥類藥物分子態易于吸收及進入中樞發揮作用：二、巴比妥類藥物藥物作用與脂水分配系數的關系：保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用部位溶于水在體液中轉運溶于脂透過細胞膜二、巴比妥類藥物藥物作用與脂水分配系數的關系：二、巴比妥類藥物脂水分配系數：脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇二、巴比妥類藥物脂水分配系數：P=C0/Cw非水相常用正二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續作用時間：易代謝：藥物作用時間短不易代謝：藥物作用時間長5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化而重吸收二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續作用時間：二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續作用時間：5位取代基為支鏈或不飽和烴時，代謝迅速，主要以代謝產物形式排出體外鎮靜、催眠作用時間短二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續作用時間：三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：唑吡坦zolpidem第一個上市的咪唑并吡啶類鎮靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮靜催眠藥常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?1受體亞型結合與2、3受體亞型親和力很差在正常治療周期內，極少產生耐受性和身體依賴性三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：唑吡坦z三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：扎來普隆zaleplon苯二氮?1受體完全激動劑鎮靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：扎來普隆三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑吡咯酮類：佐匹克隆zopiclone苯二氮?1受體選擇性激動劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑吡咯酮類：佐匹克隆zo第二節抗癲癇藥

Antiepileptics第二節抗癲癇藥

Antiepi癲癇病理大腦功能失調綜合癥由于大腦局部病灶神經元興奮性過高產生陣發性放電并向周圍擴散是一種常見的發作性神經癥狀具有突發性、暫時性和反復發作的特點。癲癇病理大腦功能失調綜合癥癲癇的分類大發作小發作精神運動性發作局限性發作癲癇持續狀態癲癇的分類大發作抗癲癇藥物分類根據化學結構：環內酰脲類苯并二氮?類二苯并氮雜?類GABA衍生物脂肪羧酸類其他類抗癲癇藥物分類根據化學結構：一、環內酰脲類結構類型：一、環內酰脲類結構類型：一、環內酰脲類苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（DilantinSodium）治療癲癇大發作和部分性發作的首選藥但對小發作無效一、環內酰脲類苯妥英鈉PhenytoinSodium一、環內酰脲類合成路線：一、環內酰脲類合成路線：一、環內酰脲類鈉鹽具有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸濕性和酸性：一、環內酰脲類鈉鹽具有吸濕性吸濕性和酸性：一、環內酰脲類

水解（環狀酰脲結構）與堿加熱，分解產生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）水解性：一、環內酰脲類水解（環狀酰脲結構）水解性：一、環內酰脲類主要被肝微粒體酶代謝具有“飽和代謝動力學”的特點如果用量過大或短時內反復用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產生毒性反應約20%以原形由尿排出主要代謝產物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內酰脲與葡萄糖醛酸結合排出體外體內代謝：一、環內酰脲類主要被肝微粒體酶代謝體內代謝：二、苯并二氮?類鎮靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam二、苯并二氮?類鎮靜、催眠、抗焦慮作用氯硝西三、二苯并氮雜?類卡馬西平Carbamazepine2個苯環與氮雜環駢合而成的二苯并氮雜?類化合物二個苯環通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結構三、二苯并氮雜?類卡馬西平Carbamazepine三、二苯并氮雜?類合成路線：三、二苯并氮雜?類合成路線：三、二苯并氮雜?類體內代謝：初級代謝物Carbamazepine的10，11位環氧化物也具有抗癲癇活性三、二苯并氮雜?類體內代謝：三、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規則用于治療癲癇大發作和綜合性局灶性發作作用機理與PhenytoinSodium相似臨床作用：三、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收臨床作用：三、二苯并氮雜?類10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好相關藥物：三、二苯并氮雜?類10位引入羰基，得到Oxcarbozepi四、GABA衍生物從GABA的結構出發設計而成的與GABA神經能有關的藥物。普洛加胺

加巴噴丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin四、GABA衍生物從GABA的結構出發設計而成的與GABA神四、GABA衍生物Progabide的結構特點：四、GABA衍生物Progabide的結構特點：四、GABA衍生物由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯結的前藥通常在體內經酶水解釋放出原藥載體聯結前藥四、GABA衍生物由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載四、GABA衍生物二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進入腦內在中樞神經系統的內外被代謝成氨基丁酰胺及進一步代謝而發揮作用GABA前藥的作用

四、GABA衍生物二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進入腦內G四、GABA衍生物作用于GABA受體發揮作用對癲癇、痙攣狀態和運動失調均有良好的治療效果口服吸收迅速藥理學作用四、GABA衍生物作用于GABA受體發揮作用藥理學作用五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉六、其他結構類藥物

非氨酯

拉莫三嗪felbamatelamotrigine六、其他結構類藥物非氨酯56第三節抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs

56第三節抗精神失常藥

Antipsy抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。主要包括：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychoticdrugs）抗焦慮藥(Antianxietydrugs)抗抑郁藥(Antidepressantdrugs)抗躁狂藥(Antimanicdrugs)抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。58藥物特點具有不同程度的鎮靜作用抗精神病作用不是通過鎮靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用長期應用一般無成癮性

58藥物特點具有不同程度的鎮靜作用59作用機制病因：精神分裂癥可能與患者腦內多巴胺（dopamine，DA）神經系統功能亢進，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統及中腦-皮質通路的DA受體，減低DA功能。59作用機制病因：精神分裂癥可能與患者腦內多巴胺（dopam60化學結構分類吩噻嗪類噻噸類（硫雜蒽類）丁酰苯類二苯氮?類其他類60化學結構分類吩噻嗪類一、吩噻嗪類1.發現和發展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）一、吩噻嗪類1.發現和發展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）62母核+側鏈氯丙嗪的合成路線62母核+側鏈氯丙嗪的合成路線63還原性

苯并噻嗪母環，易氧化

注射液在日光作用下變質，pH值下降部分病人用藥后發生嚴重的光化毒反應

63還原性苯并噻嗪母環，易氧化注射液在日光作用下變質64光化毒反應64光化毒反應65體內代謝在肝臟經微粒體藥物代謝酶氧化體內代謝極復雜在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈的氧化等65體內代謝在肝臟經微粒體藥物代謝酶氧化66代謝過程側鏈去N-甲基側鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化66代謝過程側鏈去N-甲基苯核羥化硫原子氧化67臨床應用多方面的藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮吐、強化麻醉及人工冬眠等多巴胺神經系統與運動功能有關，因此抗精神病藥可能損害運動功能，產生錐體外系副反應。以類帕金森癥最為常見，表現為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。67臨床應用多方面的藥理作用，安定作用較強682位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結構特征側鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用682位的氯原子的作用引起分子不對稱性69吩噻嗪類藥物的構效關系 69吩噻嗪類藥物的構效關系

-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜(Perphenazine)

-Cl氟奮乃靜(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫達嗪(Thioridazine)氯丙嗪指數13.69.837.27.8R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其他同類藥物

-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazi利用其側鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其作用時間。制成供注射的長效藥物，維持1～3周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長期治療的患者。

R

藥名

-COC6H13奮乃靜庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奮乃靜癸酸酯(PerphenazineDecanoate)長效抗精神病藥物——前藥利用其側鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其氟奮乃靜(Fluphenazine)在奮乃靜的結構改造中，以-CF3置換結構中的-Cl得到活性更強的氟奮乃靜R

藥名

-COC6H13

氟奮乃靜庚酸酯(FluphenazineEnanthate)-COC9H19氟奮乃靜癸酸酯(FluphenazineDecanoate)氟奮乃靜(Fluphenazine)在奮乃靜的結構改造中，以二、噻噸類（硫雜蒽類）抗精神病:Z＞E；抗組胺作用：E＞Z二、噻噸類（硫雜蒽類）抗精神病:Z＞E；抗組胺作用：E＞

具有與氯丙嗪相同的側鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮靜催眠作用較氯丙嗪強，并有較強的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E＝7:1)。臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經官能癥等。氯普噻噸(泰爾登)具有與氯丙嗪相同的側鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮靜催哌替啶pethidine

鎮痛藥鎮痛作用增強鎮痛作用減弱，中樞抑制作用加強三、丁酰苯類哌替啶pethidine鎮痛作用增強鎮痛作用減弱，中樞抑制氟哌啶醇（Haloperidol）鎮靜作用強于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神病；有錐體外系的副作用及致畸作用；作用時間短，可將其制成癸酸酯，每月注射一次。氟哌啶醇（Haloperidol）鎮靜作用強于氯丙嗪，主要用其他同類藥物藥物名稱R匹莫齊特pimozide氟斯必林fluspirilene五氟利多penfluridol其他同類藥物藥物名稱R匹莫齊特氟斯必林五氟利多五、二苯并二氮?類非典型抗精神病藥物，其作用機制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應較輕。主要代表藥物有氯氮平。X=NH二苯并二氮?類X=O二苯并氧氮?類X=S二苯并硫氮雜?類五、二苯并二氮?類非典型抗精神病藥物，其作用機制是拮抗5-羥79氯氮平Clozapine屬二苯并二氮?類抗精神病藥三環母核不在同一平面使哌嗪環自由旋轉受限79氯氮平Clozapine屬二苯并二氮?類抗精神病藥80作用廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應輕對其他藥物治療無效的病人也可能有效80作用廣譜抗精神病藥，作用強81作用靶點可以增高多巴胺的更新率同于其他抗精神病藥但阻斷多巴胺受體的作用弱81作用靶點可以增高多巴胺的更新率82治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產生硫醚類代謝物從而產生毒性82治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中83藥物代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物利用度50%

在體內經N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出83藥物代謝口服吸收好，肝臟首過代謝84clozapine結構改造后的藥物名稱取代基XRR1R2氯氮平clozapine洛沙平loxapine阿莫沙平amoxapine

氯噻平clothiapine84clozapine結構改造后的藥物名稱取代基XRR1R285構效關系集中在2，5，8位的取代得到一系列常用藥物85構效關系集中在2，5，8位的取代86研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發生遲發性運動障礙86研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用87非經典的抗精神病藥利培酮奧氮平87非經典的抗精神病藥利培酮奧氮平88第四節抗抑郁藥

Antidepressants88第四節抗抑郁藥

Antid89抑郁癥：情感活性發生障礙的精神失常，表現為情感活性過分低落，且常有強烈的自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO估計全球3.4億人患抑郁癥，預計到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁癥屬精神病89抑郁癥：情感活性發生障礙的精神失常，表現為情感活性過分低90按作用機制分類：去甲腎上腺素重攝取抑制劑（Norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（Monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）非典型抗抑郁藥90按作用機制分類：91一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑

（三環類抗抑郁藥）發現過程：91一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑

（三環類抗抑郁藥）發現過程92臨床應用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強，鎮靜作用較弱，適宜治療內源性的抑郁癥，反應性抑郁癥及更年期抑郁癥等。92臨床應用：93吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個強效的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，抗抑郁作用更強，目前已經單獨成藥。93吸收、代謝：94Metabolicrouteofimipramine94Metabolicrouteofimipramin959596作用本品適用于治療內源性抑郁癥反應性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿96作用本品適用于治療97二、5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑非三環類抗抑郁藥外消旋體抑制神經細胞對5-HT的重攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性強，副作用明顯低于三環類。97二、5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑非三環類抗抑郁藥抑98代謝肝臟中代謝，腎臟中消除；二者藥理活性相當，t1/2=30h；都是臨床上常用抗抑郁藥物。98代謝肝臟中代謝，腎臟中消除；99立體結構和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內S體的代謝消除較慢99立體結構和代謝含手性碳原子100作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強與三環類抗抑郁藥相比療效相當

較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性100作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）101其他5-HT重攝取抑制劑101其他5-HT重攝取抑制劑第五節鎮痛藥

Analgesics第五節鎮痛藥

Ana103疼痛概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內的對應，也是一種保護性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。103疼痛概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。104

是指作用于中樞神經系統，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮痛劑（Opioidagents）。鎮痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識，也不干擾神經沖動傳導，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮痛藥104是指作用于中樞神經系統，選擇性地緩解或消除痛覺的阿105鎮痛藥的分類按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮痛藥三大類。按機理分為：阿片受體激動劑、混合的激動－拮抗劑（阿片受體部分激動劑）、阿片受體拮抗劑。105鎮痛藥的分類按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）106受體的激動和拮抗受體激動劑為對受體有親和力和內在活性的藥物，能夠與受體形成藥物－受體復合物并激活受體產生效應。受體拮抗劑：與受體有較強的親和力，但是無內在活性，本身不引起生理效應，卻能阻斷激動劑與受體結合的藥物。106受體的激動和拮抗受體激動劑為對受體有親和力和內在活性的107

阿片受體分型及其效應m、k、d、

m：顯著鎮痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮痛、鎮靜，略煩躁

d：鎮痛，抑制呼吸強，降壓，欣快

：致幻，擴瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮痛藥

拮抗劑可以逆轉阿片樣激動劑的藥理作用。

具有拮抗-激動雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮痛藥。107阿片受體分型及其效應m、k、d、阿片受體拮108一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。108一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。109阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%109阿片成分嗎啡 10%可待因 0.110天然嗎啡具有左旋光性，由5個環稠合而成的剛性結構。B/C環呈順式，C/D環呈反式，C/E環呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環順勢，分子中有5個手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡的鎮痛活性與其立體結構嚴格相關，僅(-)-嗎啡有活性。鹽酸嗎啡Morphinehydrochloride110天然嗎啡具有左旋光性，由5個環稠合而成的剛性結構。鹽酸111嗎啡的性質：

（1）化學性質嗎啡結構中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈堿性；－酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽111嗎啡的性質：（1）化學性質112（2）穩定性

a.3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。112（2）穩定性113

b.嗎啡的穩定性受pH和溫度影響

pH=4最穩定，中性和堿性條件下極易被氧化;

嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。113b.嗎啡的穩定性受pH和溫度影響114

嗎啡與酸性條件加熱，經分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。114嗎啡與酸性條件加熱，經分子重排可生成阿撲嗎啡－－多115嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強激動劑，鎮痛作用強，還有一些鎮咳和鎮靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應較多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》管理。115嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應顯著，生物利116阿片受體的興奮效應

脊髓以上水平++ 縮小 減少 ++++ ++

脊髓水平 ++ 縮小 減少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +煩躁不安+

-- 散大 - - 致幻煩躁不安++

呼吸抑制鎮痛瞳孔胃腸運動平滑肌痙攣鎮靜欣快受體分型116阿片受體的興奮效應 脊髓以上水平+117結構改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用117結構改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用118嗎啡分子的結構修飾118嗎啡分子的結構修飾119C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經甲基化反應制備。可待因分子中無游離酚羥基，性質較嗎啡穩定，但遇光仍易變質，需避光保存。可待因為弱m激動劑，鎮痛作用為嗎啡的1/20，是臨床上最有效的鎮咳藥，有中度成癮性。可待因（Codeine）119C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主120C6-OH的改造120C6-OH的改造121

將嗎啡的N-CH3

用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮痛活性最強的是N-β-苯乙基去甲嗎啡（N-β-phenylthylnormophine），鎮痛作用比嗎啡強14倍左右。

將嗎啡的N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具有激動-拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨作為鎮痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮痛劑量時有嚴重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。17位結構修飾121將嗎啡的N-CH3用其他烷基、鏈烯烴或芳烴122羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。7，8位雙鍵的改造122羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（N123嗎啡類藥物的構效關系123嗎啡類藥物的構效關系124二、合成鎮痛藥1.哌啶類2.氨基酮類3.苯嗎喃類4.其他合成鎮痛藥物

124二、合成鎮痛藥1.哌啶類

125合成鎮痛藥分類開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃125合成鎮痛藥分類開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃126鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride雖為酯類藥物，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時間煮沸不致水解。1.哌啶類126鹽酸哌替啶PethidineHydrochlori127又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體激動劑，鎮痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時鎮痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應用廣泛。臨床應用127又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體激動128哌替啶進行結構改造：N-取代基對活性影響不大128哌替啶進行結構改造：N-取代基對活性影響不大129將羰基和氧交換：活性增強，短時作用但代謝產物有毒，只能外用。強效短時，鎮痛活性強于嗎啡，成癮性弱。將O換成N：129將羰基和氧交換：活性增強，短時作用強效短時，鎮痛活性強130短效脂溶性藥物，用量小，副作用小速效強效麻醉性鎮痛藥，起效快，時間短130短效脂溶性藥物，用量小，副作用小速效強效麻醉性鎮痛藥，131

2.氨基酮類（開鏈類）芴131

2.氨基酮類（開鏈類）芴132m受體激動劑，左旋體鎮痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。鎮痛作用與嗎啡相當，并可鎮咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當，有強烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。

鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化學名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽132m受體激動劑，左旋體鎮痛活性大于右旋體（約20倍）,臨133其他開鏈的鎮痛藥物鹽酸右丙氧酚(達爾豐)是μ受體激動劑，鎮痛作用比較弱，幾乎沒有鎮咳作用，成癮性小，適用于中度和輕度疼痛；

左旋體用作鎮咳藥物。

右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時具有鎮咳作用。133其他開鏈的鎮痛藥物鹽酸右丙氧酚(達爾豐)是μ受體激動劑1343.苯嗎喃類（嗎啡喃類）

6,7-苯并嗎喃弱鎮痛美他佐辛1343.苯嗎喃類（嗎啡喃類）6,7-苯并嗎喃弱鎮痛美他135

嗎啡結構中去掉4,5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結構與嗎啡立體結構相同。說明嗎啡E環對活性無影響。135嗎啡結構中去掉4,5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結構136

非那佐辛氟痛新

Phenazocinefluopentazocine

成癮性小，減輕中度至重度疼痛。地佐辛Dezocine136非那佐辛137噴他佐辛（Pentazocine）混合的激動－拮抗劑作用于k受體，小劑量時，鎮痛作用好，大劑量時，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個混合的激動-拮抗劑；鎮痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮痛藥”。137噴他佐辛（Pentazocine）混合的激動－拮抗劑1384.其他鎮痛藥1384.其他鎮痛藥139鎮痛藥的構象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮139鎮痛藥的構象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮140Morphine類似物的結構特征平坦的芳環堿性中心堿性中心和平坦結構在同一平面上有哌啶類的空間結構烴基突出于平面的前方。140Morphine類似物的結構特征平坦的芳環141三點結合的受體圖象陰離子部位方向合適的空穴，與哌啶環相適應堿性中心，堿性中心和平坦結構在同一平面上有哌啶或類似于哌啶的空間結構,而烴基突出于平面的前方平坦的結構平坦的芳環141三點結合的受體圖象陰離子部位方向合適的空穴，與哌啶環相第六節神經退行性疾病治療藥物drugsforneurodegenerationdisease

第六節神經退行性疾病治療藥物drugsforneu一、抗帕金森病藥

antiparkinsonismagents又稱震顫麻痹，是一種中樞神經系統錐體外系功能障礙的慢性進行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運動時肌肉震顫不止，并表現肌肉強直或僵硬以及運動障礙，并伴有知覺、識別和記憶障礙，是中老年人的常見病。破壞了DA和乙酰膽堿之間的平衡，最終表現為DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對亢進，從而引起一系列的帕金森病的癥狀。一、抗帕金森病藥

antiparkinsonismage抗帕金森病藥物分類根據作用機制：擬多巴胺藥（dopamineanalogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheraldecarboxylaseinhibitors）多巴胺受體激動劑（dopaminereceptoragonists）多巴胺加強劑（dopamine-potentiatingagents）和其他藥物抗帕金森病藥物分類根據作用機制：1.擬多巴胺藥左旋多巴levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）1.擬多巴胺藥左旋多巴levodopa左旋多巴乙酯（LD1.擬多巴胺藥大部分代謝為DA，主要代謝產物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經β-羥化酶轉化為NE或腎上腺素。1.擬多巴胺藥大部分代謝為DA，主要代謝產物有3，4-二羥基1.擬多巴胺藥作用和副作用：廣泛用于治療各類型帕金森病患者，無論年齡、性別差異和病程長短均適用；安全范圍小，僅有1%~3%的原形藥物能通過血腦屏障進入中樞轉化為DA而發揮作用，外周不良反應多，主要有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應。1.擬多巴胺藥作用和副作用：廣泛用于治療各類型帕金森病患者，2.外周脫羧酶抑制劑外周脫羧酶抑制劑不易進入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA進入中樞神經系統而發揮作用。與levodopa合用，既可減少levodopa的用量，又可降低levodopa對心血管系統的不良反應。

卡比多巴

芐絲肼carbidopabenserazide2.外周脫羧酶抑制劑外周脫羧酶抑制劑不易進入中樞，可抑制外周3.多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動D2受體，從而發揮作用。

溴隱亭

培高利特

阿撲嗎啡bromocriptinepergolide

apomorphine羅匹尼羅

普拉克素

吡貝地爾ropinirolepramipexole

piribedil3.多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體4.多巴胺加強劑及其他藥物DA的體內代謝主要通過單胺氧化酶（MAO）、多巴胺-β-羥基化酶（DBH）和兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）進行。這三種酶的抑制劑都能夠降低腦內DA的代謝，從而提高腦內DA水平，稱為多巴胺加強劑或多巴胺保留劑，對帕金森病有治療作用。目前臨床使用的主要是單胺氧化酶和兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑。司來吉林

雷沙吉蘭selegilinerasagiline

恩他卡朋

托卡朋entacaponetolcapone4.多巴胺加強劑及其他藥物DA的體內代謝主要通過單胺氧化酶（二、抗阿爾茨海默病藥物

anti-Alzheimerdiseaseagents原發性老年癡呆癥又稱阿爾茨海默病（Alzheimerdisease，AD），占老年癡呆癥患者總數的70%左右。AD是一種與年齡高度相關的、以進行性認知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病。表現為記憶力、判斷力及抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運動能力等則不受影響。二、抗阿爾茨海默病藥物

anti-Alzheimerdi1.乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）目前唯一一類明確用于AD治療的藥物，為膽堿能增強劑。

他克林

多奈哌齊

卡巴斯汀tacrinedonepezilrivastigmine

加蘭他敏

（－）石杉堿甲

美曲膦酯galantaminehuperzineAmetrifonate1.乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）目前唯一一類明確用于AD2.其他藥物種類多樣、作用機制各有不同，目前多用于輔助治療或仍處于研究之中。2.其他藥物種類多樣、作用機制各有不同，目前多用于輔助治療或人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋。”通過閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養邏輯思維能力；通過閱讀文學作品，我們能提高文學鑒賞水平，培養文學情趣；通過閱讀報刊，我們能增長見識，擴大自己的知識面。有許多書籍還能培養我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進。人有了知識，就會具備各種分析能力，藥物化學(第七版)第二章中樞神經系統藥物課件第二章中樞神經系統藥物

CentralNervousSystemDrugs人民衛生出版社第二章中樞神經系統藥物

CentralNervousS第二章中樞神經系統藥物

CentralNervousSystemDrugs鎮靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮痛藥5神經退行性疾病治療藥物6第二章中樞神經系統藥物

CentralNervousS第一節鎮靜催眠藥sedative-hypnotics第一節鎮靜催眠藥鎮靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變為平靜、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經系統的功能，使之進入睡眠狀態的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時則可產生鎮靜作用，中等劑量時引起睡眠。

簡介

分類苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動劑：唑吡坦，等鎮靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑一、苯并二氮?類藥物結構特點：苯二氮?體系－苯環和七元亞胺內酰胺環并合的母核作用機制：當苯二氮?類藥物占據苯二氮?受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進Cl離子內流，導致鎮靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。一、苯并二氮?類藥物結構特點：作用機制：一、苯并二氮?類藥物代表藥物：地西泮－偶然獲得的創新藥物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮?

地西泮diazepam（Roche的目標化合物）（反應的主要產物無活性）（反應的副產物有活性）（結構簡化產物）一、苯并二氮?類藥物代表藥物：苯并庚氧二嗪化合物一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發生水解開環反應；4，5位開環是可逆性反應，在酸性情況下水解開環，中性和堿性情況下脫水閉環。在胃酸作用下，4，5位水解開環，開環化合物進入弱堿性的腸道，又閉環形成原藥。因此，4，5位間開環，不影響藥物的生物利用度。一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點：一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內代謝過程奧沙西泮oxazep一、苯并二氮?類藥物地西泮的合成一、苯并二氮?類藥物地西泮的合成一、苯并二氮?類藥物其他本類藥物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam一、苯并二氮?類藥物其他本類藥物flurazepamlora一、苯并二氮?類藥物構效關系以長鏈烴基取代，如環氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環，增強藥物與受體的親和力和代謝穩定性，活性大大增強。七元亞胺內酰胺環是活性必需結構；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環，增加鎮靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強，若以其他基團替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團，如氟，可明顯增強活性。引入吸電子基團，如硝基，可使水解反應幾乎都在4，5位上進行，可明顯增強活性；當A環被其他芳雜環，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。一、苯并二氮?類藥物構效關系以長鏈烴基取代，如環氧甲基，可延二、巴比妥類藥物結構特點：環丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代二、巴比妥類藥物結構特點：二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮靜催眠藥物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium長時效中時效超短時效短時效二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮靜催眠藥物：barbita二、巴比妥類藥物理化性質：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內酰亞胺、雙內酰亞胺和三內酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內酰亞胺

雙內酰亞胺

三內酰亞胺二、巴比妥類藥物理化性質：巴比妥酸單內二、巴比妥類藥物理化性質：酸性：互變異構烯醇式呈現弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。二、巴比妥類藥物理化性質：二、巴比妥類藥物理化性質：水解性：酰脲結構，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效不能預先配制，進行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時溶解。二、巴比妥類藥物理化性質：二、巴比妥類藥物作用機制：作用于網狀興奮系統的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統的功能；使大腦皮層細胞興奮性下降；產生鎮靜催眠及抗驚厥作用。臨床應用：催眠藥；治療癲癇大發作。二、巴比妥類藥物作用機制：二、巴比妥類藥物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法二、巴比妥類藥物合成通法：二、巴比妥類藥物構效關系：巴比妥酸無鎮靜催眠作用當5位的兩個氫被取代后才呈現活性。二、巴比妥類藥物構效關系：二、巴比妥類藥物構效關系：5位基團取代成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢----藥物的理化性質作用時間長短----藥物的體內代謝速度二、巴比妥類藥物構效關系：二、巴比妥類藥物構效關系：5位基團不同取代生成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢----藥物的理化性質（1）解離常數（2）脂水分配系數作用時間長短----藥物的體內代謝速度二、巴比妥類藥物構效關系：二、巴比妥類藥物藥物的分子和離子形式：藥物應有適當的解離度分子形式透過生物膜離子形式產生作用二、巴比妥類藥物藥物的分子和離子形式：二、巴比妥類藥物解離度與藥效的關系：在生理pH7.4的條件下體內解離度影響進入腦內藥物的量影響鎮靜、催眠作用的強弱和作用的快慢二、巴比妥類藥物解離度與藥效的關系：二、巴比妥類藥物巴比妥酸無活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內的藥量極微無鎮靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02二、巴比妥類藥物巴比妥酸無活性：二、巴比妥類藥物分子態易于吸收及進入中樞發揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快二、巴比妥類藥物分子態易于吸收及進入中樞發揮作用：二、巴比妥類藥物藥物作用與脂水分配系數的關系：保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用部位溶于水在體液中轉運溶于脂透過細胞膜二、巴比妥類藥物藥物作用與脂水分配系數的關系：二、巴比妥類藥物脂水分配系數：脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇二、巴比妥類藥物脂水分配系數：P=C0/Cw非水相常用正二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續作用時間：易代謝：藥物作用時間短不易代謝：藥物作用時間長5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化而重吸收二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續作用時間：二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續作用時間：5位取代基為支鏈或不飽和烴時，代謝迅速，主要以代謝產物形式排出體外鎮靜、催眠作用時間短二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續作用時間：三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：唑吡坦zolpidem第一個上市的咪唑并吡啶類鎮靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮靜催眠藥常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?1受體亞型結合與2、3受體亞型親和力很差在正常治療周期內，極少產生耐受性和身體依賴性三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：唑吡坦z三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：扎來普隆zaleplon苯二氮?1受體完全激動劑鎮靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：扎來普隆三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑吡咯酮類：佐匹克隆zopiclone苯二氮?1受體選擇性激動劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑吡咯酮類：佐匹克隆zo第二節抗癲癇藥

Antiepileptics第二節抗癲癇藥

Antiepi癲癇病理大腦功能失調綜合癥由于大腦局部病灶神經元興奮性過高產生陣發性放電并向周圍擴散是一種常見的發作性神經癥狀具有突發性、暫時性和反復發作的特點。癲癇病理大腦功能失調綜合癥癲癇的分類大發作小發作精神運動性發作局限性發作癲癇持續狀態癲癇的分類大發作抗癲癇藥物分類根據化學結構：環內酰脲類苯并二氮?類二苯并氮雜?類GABA衍生物脂肪羧酸類其他類抗癲癇藥物分類根據化學結構：一、環內酰脲類結構類型：一、環內酰脲類結構類型：一、環內酰脲類苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（DilantinSodium）治療癲癇大發作和部分性發作的首選藥但對小發作無效一、環內酰脲類苯妥英鈉PhenytoinSodium一、環內酰脲類合成路線：一、環內酰脲類合成路線：一、環內酰脲類鈉鹽具有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸濕性和酸性：一、環內酰脲類鈉鹽具有吸濕性吸濕性和酸性：一、環內酰脲類

水解（環狀酰脲結構）與堿加熱，分解產生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）水解性：一、環內酰脲類水解（環狀酰脲結構）水解性：一、環內酰脲類主要被肝微粒體酶代謝具有“飽和代謝動力學”的特點如果用量過大或短時內反復用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產生毒性反應約20%以原形由尿排出主要代謝產物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內酰脲與葡萄糖醛酸結合排出體外體內代謝：一、環內酰脲類主要被肝微粒體酶代謝體內代謝：二、苯并二氮?類鎮靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam二、苯并二氮?類鎮靜、催眠、抗焦慮作用氯硝西三、二苯并氮雜?類卡馬西平Carbamazepine2個苯環與氮雜環駢合而成的二苯并氮雜?類化合物二個苯環通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結構三、二苯并氮雜?類卡馬西平Carbamazepine三、二苯并氮雜?類合成路線：三、二苯并氮雜?類合成路線：三、二苯并氮雜?類體內代謝：初級代謝物Carbamazepine的10，11位環氧化物也具有抗癲癇活性三、二苯并氮雜?類體內代謝：三、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規則用于治療癲癇大發作和綜合性局灶性發作作用機理與PhenytoinSodium相似臨床作用：三、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收臨床作用：三、二苯并氮雜?類10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好相關藥物：三、二苯并氮雜?類10位引入羰基，得到Oxcarbozepi四、GABA衍生物從GABA的結構出發設計而成的與GABA神經能有關的藥物。普洛加胺

加巴噴丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin四、GABA衍生物從GABA的結構出發設計而成的與GABA神四、GABA衍生物Progabide的結構特點：四、GABA衍生物Progabide的結構特點：四、GABA衍生物由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯結的前藥通常在體內經酶水解釋放出原藥載體聯結前藥四、GABA衍生物由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載四、GABA衍生物二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進入腦內在中樞神經系統的內外被代謝成氨基丁酰胺及進一步代謝而發揮作用GABA前藥的作用

四、GABA衍生物二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進入腦內G四、GABA衍生物作用于GABA受體發揮作用對癲癇、痙攣狀態和運動失調均有良好的治療效果口服吸收迅速藥理學作用四、GABA衍生物作用于GABA受體發揮作用藥理學作用五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉六、其他結構類藥物

非氨酯

拉莫三嗪felbamatelamotrigine六、其他結構類藥物非氨酯211第三節抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs

56第三節抗精神失常藥

Antipsy抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。主要包括：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychoticdrugs）抗焦慮藥(Antianxietydrugs)抗抑郁藥(Antidepressantdrugs)抗躁狂藥(Antimanicdrugs)抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。213藥物特點具有不同程度的鎮靜作用抗精神病作用不是通過鎮靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用長期應用一般無成癮性

58藥物特點具有不同程度的鎮靜作用214作用機制病因：精神分裂癥可能與患者腦內多巴胺（dopamine，DA）神經系統功能亢進，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統及中腦-皮質通路的DA受體，減低DA功能。59作用機制病因：精神分裂癥可能與患者腦內多巴胺（dopam215化學結構分類吩噻嗪類噻噸類（硫雜蒽類）丁酰苯類二苯氮?類其他類60化學結構分類吩噻嗪類一、吩噻嗪類1.發現和發展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）一、吩噻嗪類1.發現和發展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）217母核+側鏈氯丙嗪的合成路線62母核+側鏈氯丙嗪的合成路線218還原性

苯并噻嗪母環，易氧化

注射液在日光作用下變質，pH值下降部分病人用藥后發生嚴重的光化毒反應

63還原性苯并噻嗪母環，易氧化注射液在日光作用下變質219光化毒反應64光化毒反應220體內代謝在肝臟經微粒體藥物代謝酶氧化體內代謝極復雜在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈的氧化等65體內代謝在肝臟經微粒體藥物代謝酶氧化221代謝過程側鏈去N-甲基側鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化66代謝過程側鏈去N-甲基苯核羥化硫原子氧化222臨床應用多方面的藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮吐、強化麻醉及人工冬眠等多巴胺神經系統與運動功能有關，因此抗精神病藥可能損害運動功能，產生錐體外系副反應。以類帕金森癥最為常見，表現為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。67臨床應用多方面的藥理作用，安定作用較強2232位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結構特征側鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用682位的氯原子的作用引起分子不對稱性224吩噻嗪類藥物的構效關系 69吩噻嗪類藥物的構效關系

-SCH3NameR