Chapter14抗癲癇藥與抗驚厥藥

AntiepilepticandAnticonvulsant要求：掌握苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、丙戊酸鈉、乙琥胺及硫酸鎂的作用、應用及不良反應。一、抗癲癇藥癲癇（epilepsy）：多種病因引起的長期、反復發作的大腦功能失調。

表現：短暫的意識喪失、感覺、功能異常伴腦電圖改變。

機制：尚待闡明。多數腦組織中有局部病灶，灶內神經元同時去極化產生高頻、同步、暴發式放電，并向周圍擴散，導致更廣泛的腦組織興奮，引起癲癇。

分類：表14-1苯妥英（Sodiumphenytoin，大侖丁）[藥理作用]

直接--膜穩定作用：降低中樞興奮性→抑制病灶周圍正常組織神經傳導；減弱病灶發作性放電向皮層的擴散。機制：阻斷Na+通道；阻斷鈣離子通道。間接--高濃度：抑制GABA的再攝取→突觸間隙↑。[臨床應用]（1）抗癲癇、抗驚厥：大發作、單純局限性發作首選；精神運動性發作較好。小發作、肌陣攣發作差。但用在苯巴比妥等作用較快的藥物之后。（2）外周神經痛：三叉神經痛，舌咽神經痛，坐骨神經痛。（3）抗心律失常：強心苷中毒。[體內過程]p.o.吸收慢，不規則，個體差異大；6～10天達穩態，蛋白結合率90%；肝代謝，腎排。為藥酶誘導劑。消除特點：<10μg/ml時，一級動力學（等比）

>10μg/ml時，零級動力學（等量）

個體差異大，應用時要注意劑量個體化。[不良反應]

1．與劑量有關的毒性靜脈注射過快可引起心律失常、血壓下降。口服過量影響小腦和前庭功能，引起眼球震顫、共濟失調、眩暈等。

2．慢性毒性

齒齦增生，外周神經炎，久用還可有精神行為異常、多毛癥、葉酸缺乏等。3．過敏反應為特異質反應，表現為皮膚搔癢、皮疹、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血、肝臟毒性等。應定期查血常規及肝功能。

4．偶致畸胎導致小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬等先天異常。

5.造血系統反應：長期應用可致葉酸缺乏，發生巨幼紅細胞性貧血，用甲酰四氫葉酸。6．其他久用驟停可誘發癲癇或癲癇持續狀態。本身為肝藥酶誘導劑，與卡馬西平、苯巴比妥等相互影響，亦受其他一些酶誘導劑或酶抑制劑所影響。苯巴比妥(phenobarbital)

低于催眠劑量即發揮抗驚效應，起效快。主要用于癲癇大發作，靜脈注射治療癲癇持續狀態。對單純性局限性發作及精神運動性發作也有效。亦可用于青春期后肌陣攣。對小發作和嬰兒痙攣效果差。為肝藥酶誘導劑，與其他藥物聯用時注意藥物間相互作用。撲米酮(primidone)

似苯巴比妥。并且在體內可代謝為苯巴比妥。臨床上通常與苯妥英或卡馬西平合用。常見不良反應有鎮靜、嗜睡、眩暈、復視、共濟失調等。還可有白細胞減少、血小板減少、貧血等血液系統毒性反應，應注意查血象。卡馬西平(carbamazepine)

強效、廣譜抗驚厥藥，作用與機制似苯妥英，但對小發作也有效。此外，還有強的抗抑郁作用，還有抗利尿作用。

首選治療精神運動性發作；對單純性局限性發作以及癲癇大發作有效；對躁狂抑郁癥也有效，還用于治療尿崩癥。常見不良反應有眩暈、視力模糊、惡心、共濟失調、手指震顫、水鈉潴留等。乙琥胺(ethosuximide)

選擇性抑制丘腦神經元T型Ca2+通道。主要用于治療癲癇小發作--首選。副作用較少，常見胃腸道刺激癥狀；神經系統癥狀有嗜睡、頭暈等。有精神病史者慎用。丙戊酸鈉(sodiumvalproate)

廣譜抗癲癇藥。臨床上廣泛用于治療癲癇大發作、小發作、精神運動性發作、單純性限局性發作和肌陣攣性發作。常見不良反應有惡心、嘔吐、食欲減退、共濟失調等，多與劑量有關，減量后可以減輕。約30％病人服藥數月內出現肝功能異常，因此用藥期間應定期查肝功能。苯二氮卓類(BDZs)

該類藥物中有許多具有抗驚厥和抗癲癇作用，臨床上應用的藥物有：

地西泮(diazepam)靜脈注射用于癲癇持續狀態-首選；氯硝西泮(clonazepam)

用于治療癲癇小發作和肌陣攣發作。但相當多的病人用藥1～6個月后會產生耐受性。

二、抗驚厥藥

硫酸鎂（magnesiumsulfate）口服：導瀉、利膽

注射：抗驚厥。機理：Mg2+特異性競爭Ca2+

結合位點→拮抗Ca2+的作用→阻滯神經肌接頭→骨骼肌松弛；可能部分與中樞抑制有關。

臨床應用：各種驚厥。

過量：BP↓,呼吸抑制→死亡。

搶救：停藥，人工呼吸，緩慢iv氯化鈣。（Ca2+-Mg2+對抗）。第16章治療神經退行性疾病藥物要求：

掌握左旋多巴、卡比多巴、苯海索的藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應。了解其他藥物的作用特點及應用。16.1抗帕金森病藥概述：帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)又稱震顫麻痹，是一種常見的中老年神經系統退行性變性疾病。臨床表現：靜止性震顫、肌強直、進行性運動遲緩、姿勢步態異常。帕金森綜合癥（Parkinsoniansyndrome）發病機制：黑質DA能神經原變性→

DA合成↓→紋狀體DA釋放↓、ACh相對↑→遞質系統功能失衡。（芐絲肼）（Tolcapone）（—）治療藥物：按作用機制分為：擬多巴胺藥：左旋多巴，卡比多巴，金剛烷胺，司來吉蘭，溴隱亭、恩他卡朋抗膽堿藥：苯海索，苯扎托品，丙環定，東莨菪堿一、擬DA藥

1.多巴胺前體藥：左旋多巴（Levodopa，L-dopa，L-多巴）

[體內過程]

吸收：p.o.經芳香族氨基酸主動轉運系統迅速吸收，影響因素多（胃酸，排空速度，氨基酸競爭）；0.5-2小時達峰；分布：大部分：外周L-芳香氨基酸脫羧酶脫羧→DA→不良反應

~1%:中樞，紋狀體多巴胺能神經元脫羧→DA→治療作用代謝：大部分→DA；主要代謝物：高香草酸注意：代謝中COMT消耗多，其甲基主要來自食物中蛋氨酸，久用蛋氨酸缺乏。[藥理作用及臨床應用]

1.抗帕金森病作用：在腦內轉變為DA，補充紋狀體DA的不足。特點：Ⅰ.起效慢(2-3周起效,1-6月最大效)；

Ⅱ.對輕癥、年輕者佳。

Ⅲ.改善肌僵直及運動困難效果好，對震顫差，不易改善癡呆癥狀。

治療各類型PD及多種帕金森綜合征。大于65歲或伴有智能減退的PD患者宜首選復方左旋多巴。對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效（阻斷中樞D2受體）

2.治療肝昏迷：肝功能障礙的偽遞質學說:苯乙胺&酪胺↑→偽遞質苯乙醇胺&羥苯乙胺→取代NA左旋多巴：→NA，恢復CNS功能，肝昏迷患者蘇醒。但不改善肝功能。[不良反應及應用注意]為體內生成DA造成的。

早期：

1.胃腸：80%-惡心，嘔吐，（興奮CTZ），飯后可減輕；

2.心血管：30%，體位性低血壓（原因不明），偶見暈厥。連續用藥可產生耐受，低血壓減輕。興奮?受體可引起心律失常。長期：

3.運動障礙：不自主運動（皺眉，伸舌，搖頭等）與療程有關，>6個月：50%，>2年：80%。

4.癥狀波動：開-關現象:活動(近)正常→運動障礙，交替出現

5.精神障礙：不安、焦慮、失眠、妄想、躁狂等。

6.其他：散瞳、嗅、味覺異常。[藥物相互作用]1.禁與VB6同服

B6為多巴脫羧酶輔基，同用→外周脫羧酶活性升高→DA升高→副作用增加2．禁與非選擇性MAO抑制劑（MAO-A抑制劑，苯乙脫肼、異羧肼）合用→避免血中NA升高→血壓升高，誘發高血壓危象。3．可與DA受體阻斷劑多潘立酮（domperidone）合用，外周不良反應下降。4．勿與氯丙嗪類、丁酰苯類等抗精神病藥（阻斷中樞DA受體）、利血平（耗竭中樞多巴）合用→拮抗L-dopa。2.左旋多巴降解抑制藥：卡比多巴(cardidopa)、芐絲肼--L-dopa增效劑

α-甲基多巴肼的左旋體，L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。不能通過血腦屏障，單用無抗震顫麻痹作用。與L-dopa合用，減少外周DA生成，促進入中樞，作用增強。治療PD的重要輔助藥。復方：信尼麥

（心寧美，sinemet）&美多巴（madopar）

優點：療效快，用量少，維持久，三至五年。不良反應少，也可聯合用藥（復方+溴隱亭）3.單胺氧化酶B抑制藥：司來吉蘭（selegiline）

選擇性MAO-B抑制劑。使腦內DA代謝降低，紋狀體DA增加。與復方左旋多巴有協同。可作為帕金森病輔助治療藥。4.促進DA釋放藥：金剛烷胺(amantadine)

抗病毒藥，后發現其有抗帕金森病的作用，對各型震顫麻痹均有緩解癥狀的作用，其療效不及左旋多巴，但優于膽堿受體阻斷藥。機制：促進DA釋放，抑制再攝取，及直接激動DA受體。見效快而持續時間短，用藥數天可獲最大療效。可予抗膽堿藥或復方多巴合用。5.多巴胺受體激動藥：普拉克索(D3)、吡貝地爾(D2、D3)1.常單用于PD的早期治療，推遲左旋多巴的使用；2.對左旋多巴耐受或產生“開-關現象”的患者；3.與左旋多巴合用治療重癥或減輕左旋多巴的用量以減少癥狀波動等不良反應。溴隱亭(bromocriptine):半合成的麥角生物堿，可導致心臟瓣膜病和肺、胸膜纖維化，現已不主張使用。T抑制劑：恩他卡朋、托卡朋（撤出歐洲市場）抑制左旋多巴代謝，單用無效，常與左旋多巴合用，使其療效平穩，尤其適用于有癥狀波動的患者。

（芐絲肼）（Tolcapone）（—）二、中樞抗膽堿藥最早的抗帕金森病藥，療效差，現主要用于早期，輕癥或不能耐受L-dopa者，可與復方多巴制劑合用。

對“抗精神病藥”引起的帕金森綜合征有效。[藥理作用]

阻斷紋狀體膽堿受體→抗膽堿。

苯海索（Benzhexol）又名安坦中樞抗膽堿：強，緩解震顫，對僵直，動作遲緩差外周抗膽堿：弱，為阿托品的1/10-1/2

常見副作用：口干，心悸，擴瞳，便秘，尿潴留，精神障礙。苯扎托品（benzatropine）丙環定東莨菪堿

16.2抗阿爾茨海默病藥阿爾茨海默病（Alzheimerdisease,AD）進行性認知功能障礙和記憶損害為特征；病理生理學機制：1.