耐多藥結核病的

診斷與治療2021年耐多藥結核病的

診斷與治療2021年1內容耐多藥結核病的定義耐多藥結核病發生的原因耐多藥結核病發生的分子機制耐多藥結核病的發現和診斷耐多藥結核病的治療耐多藥結核病的預防內容耐多藥結核病的定義2耐多藥結核病的定義耐藥的根本概念：對抗結核藥物的耐藥性：指原來對抗結核藥物敏感的結核分枝桿菌變得敏感低下或產生耐受性。原發性耐藥：從未接受抗結核治療,對一種或多種藥耐藥。大多是受到耐藥病人的傳染而獲得的.獲得性耐藥(復治耐藥)治療前敏感〔未做藥敏〕，接受抗結核治療，在治療過程中中發生的對一種或多種藥耐藥。初始耐藥既原發耐藥和結核病人不能肯定以往從未用過抗結核化療藥物者，帶有對一種或多種藥耐藥的菌。耐多藥結核病的定義耐藥的根本概念：3自然耐藥在無藥物存在的條件下,自然對抗結核藥物產生的耐藥。是野生菌株中存在的耐藥菌。對各種藥物耐藥頻率不相同。交叉耐藥結核菌對一種藥物耐藥的同時，對其他藥物也耐藥，可以是單項、雙向，兩種或多種交叉。自然耐藥4單耐藥：經體外證實對1種抗結核藥耐藥多耐藥：經體外證實對1種以上抗結核藥物耐藥，但不包括同時耐H、R。耐多藥：經體外證實至少同時對H、R2種藥物耐藥。XDR——廣泛耐藥：經體外證實至少同時對H、R2種藥物耐藥外，還對任何喹諾酮類產生耐藥，以及3種二線抗結核注射劑〔丁胺卡那、卡那霉素、卷曲霉素中〕中的至少1種耐藥。單耐藥：經體外證實對1種抗結核藥耐藥5化療的開展和耐藥結核菌的產生第一階段始于上世紀40年代SM的發現和臨床使用，第二階段是上世紀50年代PAS+INH+SM三藥方案，克服耐藥性的產生。堅持治療獲得非常高的治愈率。第三階段為上世紀80年代初以來含INH、RFP、PZA為根底的短程化療方案的廣泛推行，近來又發現更為嚴重的嚴重耐多藥病例〔XDRTB〕，即在耐RFP和INH的根底上還耐二線藥物中的任何一種注射劑及任何氟喹諾酮藥物，此類結核病幾乎成為目前的“不治之癥〞。化療的開展和耐藥結核菌的產生第一階段始于上世紀40年代SM的6有效藥物單獨治療是造成耐藥

病例的根本原因1、未接觸過藥物的結核菌引起的臨床結核病例，體內結核菌的主體菌群是敏感菌。當接觸單一有效藥物時敏感菌被消滅，少量存在的突變耐藥菌生長繁殖，最后成為主體菌群。該病例也就成為對該藥的耐藥病例。見圖1。圖1單用異煙肼治療時產生耐藥曲線有效藥物單獨治療是造成耐藥

病例的根本原因1、未接觸過藥物的72、不合理的聯合造成實際上的單用藥

如INH、PZA聯合，INH是早期殺菌活性最強的藥物，而PZA僅對酸性環境抑制菌起作用。因此在開始治療早期，對快速生長菌來說，相當INH單用藥。又如在起始耐INH率高地區，采用INH、RFP、PZA方案，對耐INH病例的快速生長菌來說，早期殺菌相當于RFP單用藥。因此強化采用四種藥物是必要的。2、不合理的聯合造成實際上的單用藥83、藥物濃度缺乏造成的有效藥物單用藥在聯合用藥時某種或幾種藥物劑量缺乏未能到達有效殺菌濃度，而使另外一種劑量足的藥物成為單用藥。所聯合的各藥物劑量均缺乏或吸收不良，由于各藥間的最大血濃度與MIC的差距不同和代謝動力學的差異造成在服藥數小時后聯合的數種藥中僅1種藥能起作用，該藥物就成為單用藥。見圖3。3、藥物濃度缺乏造成的有效藥物單用藥在聯合用藥時某種或幾94、間斷治療造成的單用藥

各藥物停止治療后的抗結核菌后效應持續時間不同，一線抗結核藥的后效應持續時間見圖4。在停藥幾天后有些藥物已無后效應作用，而后效應時間長的藥尚在發揮作用。此時就造成后效應時間長的藥物的單用藥。如反復間斷用藥，耐藥突變菌比例不斷增高，最后成為優勢菌。4、間斷治療造成的單用藥105、順次選擇用藥造成的實際上單用藥，使“耐藥性擴大〞，對治療失敗病例不是更換方案，而是增加或更換一種藥物，如此反復順次選擇，使病人對更多的藥物產生耐藥，包括MDRTB和XDRTB的發生。5、順次選擇用藥造成的實際上單用藥，使“耐藥性擴大〞，對治療11MDRTB病例發現策略●掌握新發病人、不同類別復治病人〔初治 失敗、復發、復治失敗、慢性病例和其他復治病人〕具有代表性的耐藥監測數據，并計算納入規劃的病例數。●由于新病人耐多藥病例比例較低，對標準 方案治療的效果影響總體較小，通過對新 病例的敏感試驗來發現耐多藥病例作為治 療對象是不必要和不切實際的。一般是在 治療2－3個月后仍陽性的病例中進行敏感 試驗。MDRTB病例發現策略12●考慮做藥敏試驗的耐多藥高危對象▲復治失敗和慢性病例，耐多藥比例高達 80%以上▲與耐多藥病例密切接觸的病人▲在DOTS下初治失敗的病人▲某些環境中的HIV感染者的TB病人▲其他復治病人▲初治化療2－3個月仍陽性病人●考慮做藥敏試驗的耐多藥高危對象13DR,MDR-TB可疑者~病史特點病史特點：伴有的根底情況1.患有與結核病相關疾病〔HIV、糖尿病，矽肺，腫瘤等〕伴結核中毒病癥經處理難以緩解者。3.有DR或MDR-TB密切接觸史，伴結核中毒病癥4.社會生活不穩定，經濟狀況不佳，生活不規律、過勞、精神創傷、營養不良、經抗炎，抗結核治療仍伴持續呼吸道病癥者。

如何發現？DR,MDR-TB可疑者~病史特點病史特點：伴有的根底情況如14DR,MDR-TB病史特點無TB病史者特點：①有DR-TB，MDR-TB接觸史②呼吸道病癥經抗炎，抗TB治療〔2月〕無效〔S+〕有TB病史者〔經過治療〕特點：①有結核病反復治療經歷，遷延不愈者〔特別是正規治療，執行DOTS較好地區〕②呼吸道病癥經抗炎，抗TB治療無效，并可除外其他非TB疾病DR,MDR-TB病史特點無TB病史者特點：15提示耐藥結核病與非耐藥結核病的臨床表現幾乎無區別，與呼吸系統疾病病癥體征大同小異，無特異性-------及時鑒別非常重要。重癥結核病無論耐藥或不耐藥，當伴有肺部感染，或呼吸面積減少〔病變廣泛，肺不張，胸膜腔疾病〕或支氣管痙攣所導致的病癥、體征不會因結核病的治療而緩解最具效力的鑒別手段是痰結核菌培養和耐藥性的測定。提示耐藥結核病與非耐藥結核病的臨床表現幾乎無區別16耐藥結核病的診斷先決條件是首先確定結核病，才能通過〔痰結核分枝桿菌培養+，顯示耐藥后〕診斷耐藥結核病。也就是說必須在能夠找出DR,MDR結核病可疑者和診斷結核病根底上方可診斷耐藥結核病的診斷先決條件是首先確定結核病，才能通過〔痰結核分17

結核病治療的隨訪應注意

臨床病癥和胸部x-線檢查對于治療隨訪很有幫助，但是這些信息只能定性，而不能定量。慢性阻塞性肺病，哮喘和結核導致的廣泛肺部損傷患者可能在結核病治療整個過程甚至之后都會有病癥。使用合理的評分系統，涂片和培養提供關于治療結果的量化的信息復發率與患者2月末培養陰轉率有很大的相關性

結核病治療的隨訪應注意

臨床病癥和胸部x-線檢查對于治療隨18

結論

MDR-TB是實驗室診斷MDR-TB不能基于病史和臨床表現診斷，然而治療史和臨床表現在確定可能患MDR-TB的病人中起著非常重要的作用

結論

MDR-TB是實驗室診斷19耐多藥結核病的診斷診斷應極其慎重：需對病史、用藥史、影像學、臨床表現、檢驗結果等——加以仔細評估。病史及用藥史：將不規那么化療后持續或間斷排菌者定為MDR—TB。用過多種一線藥物或至少已用HR較久而仍排菌者定為MDR—TB。憑排菌者的用藥史而定為MDR—TB，并由此將未用過的藥物作為敏感藥物制定新的化療方案。耐多藥結核病的診斷診斷應極其慎重：20本卷須知：診斷MDR—TB唯一可信的依據是測定患者所排結核分枝桿菌對抗結核藥物的敏感試驗判斷化療失敗的標準主要以細菌學為根底2-3個月痰菌陽性不能判為失敗；5-6個月痰菌陽性，就有可能失敗了，如果確實是規那么服藥的，那么很有可能是細菌已對正在用的藥產生了耐受；對于持續或間歇痰菌陽性的人，應進一步作培養。正確對待耐藥報告.實驗室可信程度不一，且會發生錯誤，應結合臨床。X線檢查病灶惡化也許是耐藥的信號，但如果細菌學陰性，還要考慮是肺炎、肺栓塞或肺癌等其他疾病。臨床表現有病癥，假設無細菌學或放射學方面的惡化，就不能判斷是結核惡化。耐多藥結核病的診斷與治療課件21

1〕根據胸片的病變變化，如已制定的方案有效繼續使用，不換方案。2〕根據治療經驗選擇可能的估計敏感藥四種或四種以上3〕繼續原方案等待藥敏結果藥敏未回報前或病人無痰可供的治療選擇藥敏未回報前或病人無痰可供的治療選擇22耐藥、耐多藥方案制定理論依據

多種藥物聯合應用，有利于各種作用機制不同的藥發揮各自的殺菌、抑菌作用使不同生長狀態、不同繁殖速度的耐藥菌處于多種敏感藥的包圍之中，有助于減少或消除病灶中耐藥菌的數量采用細胞內、外具有協同作用的多藥聯合方式，發揮協同和相加作用含能穿透細胞膜和生物膜的藥物，在治療劑量范圍，相對提高細胞內外藥物濃度，有利于發揮藥物全面抗菌作用長療程治療，有利于穩固強化期殺菌，滅菌成果和發揮殺滅剩余菌的作用耐藥、耐多藥方案制定理論依據

多種藥物聯合應用，有利于各種作23▲在用藥史、耐藥監測數據和/或藥敏試驗根底上制定化療方案。方案中不用已經產生耐藥的H、R，不用對已耐藥物有交叉耐藥的藥物。同類藥不在同一方案中使用。如果證實吡嗪酰胺有效，應盡量全程使用。多數MDR-TB病人伴有肺部慢性炎癥，理論上可產生利于吡嗪酰胺發揮作用的酸性環境。▲堅持敏感藥物聯合用藥的原那么，第一階段含注射劑5種藥物6個月，第二階段4種藥物。合并HIV或AIDS者至少6種藥聯合。總療程一般為18－24個月，多數不少于21個月〔痰菌陰轉或手術后治療至少持續同一方案18個月〕。采用每日用藥。▲當藥敏試驗結果與臨床不符〔與實驗室溝通或重復做〕或無藥敏試驗時，結合既往史綜合考慮，選擇至少4種敏感或未曾用過的藥物。▲掌握和嚴密觀察病人的不良反響情況并及時處理。▲住院與不住院相結合。實施DOT管理。耐多藥結核病化療原那么▲在用藥史、耐藥監測數據和/或藥敏試驗根底上制定化療24設計治療方案時本卷須知：▲有效藥物確實定：藥敏試驗顯示敏感藥物，無該藥抗結核治療失敗史，無與該藥耐藥病人密切接觸史，同類病人耐藥監測顯示很少發生對該藥耐藥，該藥在本地區應用不普遍。▲不使用交叉耐藥的藥物：利福類藥物具有高度的交叉耐藥，氟喹諾酮類具有可變性交叉耐藥，在低代的氟喹諾酮類出現耐藥性時，高代仍表現敏感〔體外試驗〕。氨基糖苷類和多肽類為單向交叉耐藥。設計治療方案時本卷須知：25▲排除對病人不平安藥物：嚴重過敏反 應或難以控制的不耐受性，有嚴重不良 反響包括可能引起肝、腎功能嚴重損 害，耳聾、精神病癥，及質量有問題或 不明的藥物。▲預防監測和處理所選用藥物的不良反響： 提供血液生化、聽力檢測效勞，治療開 始前臨床實驗室基線資料，對耐受性差 的藥物先分次給藥、準備處理不良反響 的藥物。

▲排除對病人不平安藥物：嚴重過敏反 應或難以控制的不耐受性26一般的治療方法標準化治療同一組或同一類別的所有病人使用同一治療方案治療方案。〔國家或地區有代表性的耐藥監測資料而設計，用于某一群體或同一類別的耐藥患者〕經驗性治療未獲得藥敏結果，每一方案都根據病人個體以前的抗結核治療史和既往有代表性的耐藥監測資料進行設計，根據隨后獲得的藥敏試驗結果進行調整。個體化治療每個方案的設計都是根據每個病人既往抗結核治療史和藥敏試驗結果而確定，用于某個體。一般的治療方法標準化治療同一組或同一類別的所有病人使用同27WHO抗結核藥物分組藥物種類藥物名稱（藥物縮寫）第一組：一線口服抗結核藥物異煙肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（EMB）；吡嗪酰胺（PZA）第二組：注射用抗結核藥物鏈霉素（Sm）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（AMK）；卷曲霉素（Cm）；紫霉素（Vi）第三組：氟喹諾酮類藥物環丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx);莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx）第四組：口服抑菌二線抗結核藥物乙硫異煙胺（Eto）；丙硫異煙胺（Pto）；環絲氨（Cs）；特立齊酮（Trd）；對氨基水楊酸（PAS）；氨硫脲（Th）第五組：療效不確切的抗結核藥物氯法齊明（Cfz）；阿莫西林/克拉維酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）WHO抗結核藥物分組藥物種類藥物名稱（藥物縮寫）第一組：一28抗結核藥物分組一線抗生素HRZE注射用藥物SMKMAMKCM喹諾酮類藥物CPX環丙沙星OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星MFX莫西沙星GFX加替沙星

二線抗生素療效不確切的藥物PAS對氨水楊酸鈉CS環絲氨酸Eto乙硫異煙胺/Pto丙硫異煙胺未被推薦為常規用藥(氨芐青霉素/克拉維酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)抗結核藥物分組一線抗生素H注射用藥物SM喹諾酮類藥物CP29用一線藥物治療不同耐藥的療效初始耐藥：結核病人耐單藥的治愈率是94.25%，耐多藥是88.7%，獲得性耐藥：結核病人耐單藥的治愈率是92.1%，耐多藥是60.5%。原發或初始耐多藥臨床上仍可使用標準的初治或復治涂陽方案，但以每日用藥為宜獲得性耐多藥發生于已使用抗結核藥物的病人中，用藥時間超過一個月，主要從二線藥物或其他有抗結核作用的抗菌素中選擇用一線藥物治療不同耐藥的療效初始耐藥：結核病人耐單藥的治愈率30耐多藥工程標準化方案6Km/CmLfxPtoPASZ/18LfxPtoPASZ我國推薦方案6Am〔Km/Cm〕Lfx〔Ofx〕P〔Cs〕ZPto(E)/18LfxPZPto〔E〕耐多藥工程標準化方案6Km/CmLfxPtoPAS31廣泛耐藥治療方案首選莫西沙星，全程使用選擇一種相對敏感的注射劑，注射時間可根據病情延長至12個月使用可能有效的一組或四組藥物和第5組藥物組成方案如果對低濃度INH耐藥，也可采用大劑量INH〔16-20㎎/㎏〕。綜合治療，如病情允許可手術、介入等廣泛耐藥治療方案首選莫西沙星，全程使用32治療期間方案的調整指征：對藥物不能耐受嚴重不良反響藥敏試驗結果提示方案有缺陷方案調整必須最終符合化療原那么，必須經過集體討論治療期間方案的調整指征：33病人治療標準確診的耐多藥〔至少HR耐藥〕肺結核病人無肝腎、血液系統功能異常同意簽署知情同意書病人治療標準確診的耐多藥〔至少HR耐藥〕肺結核病人34藥物劑量藥物

體重

<33kg33–50kg51–70kg>70kg

乙胺丁醇25mg/kg/日800–1200mg/日1200–1600mg/日1600–2000mg/日(100,400mg)吡嗪酰胺30–40mg/kg／日1000–1750mg／日1750–2000mg/日2000–2500mg/日(500mg)

鏈霉素(S)15–20mg/kg／日500–750mg／日1000mg／日1000mg／日(1g/瓶)卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同鏈霉素氧氟沙星(Ofx)800mg800mg/日800mg/日800–1000mg/日(200,300,400mg)藥物劑量藥物35藥物

體重

<33kg33–50kg51–70kg>70kg左氧氟沙星(Lfx)750mg/日750mg/日750mg750–1000mg/日(250,500mg)乙硫異煙胺(Eto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

丙硫異煙胺(Pto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

環絲氨酸(Cs)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)對氨基水楊酸150mg/kg／日8g／日8g／日8g／日(PAS)(4g每袋)

藥物36標準化方案

6ZKm/CmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS2個階段注射期

治療的前6個月非注射期

接下來的18個月每周6天

服用口服藥

（不包括注射劑)每天服藥

5種藥物

(根據DST結果)(包括一種注射劑)標準化方案

6ZKm/CmLfxPtoPAS/137注射劑使用階段：Km、Lfx、為每日用藥1次，Z、PAS、Pto每日用藥3次；非注射劑使用階段：Z、Lfx、Pto、PAS。藥物用法同注射劑使用階段；Pto應從小劑量〔250mg〕開始使用，3～5天后逐漸加大至足量〔750mg〕；如選鏈霉素使用前應皮試。注射劑使用階段：Km、Lfx、為每日用藥1次，Z、PAS、38不良反應名稱可疑藥物惡心、嘔吐、腹瀉丙硫異煙胺，對氨基水楊酸，乙胺丁醇，吡嗪酰胺胃炎對氨基水楊酸，丙硫異煙胺電解質紊亂卷曲霉素，丁胺卡那霉素，鏈霉素外周神經炎 環絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類，鏈霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素，乙胺丁醇，丙硫異煙胺耳聾鏈霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素精神癥狀環絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類，丙硫異煙胺抑郁環絲氨酸，氟喹諾酮類，丙硫異煙胺甲狀腺功能減退癥對氨基水楊酸，丙硫異煙胺驚厥環絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類肝炎吡嗪酰胺，對氨基水楊酸，丙硫異煙胺，乙胺丁醇，氟喹諾酮類腎功能衰竭鏈霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素視神經炎乙胺丁醇關節痛吡嗪酰胺，氟喹諾酮類過敏鏈霉素，卷曲霉素，利福平等不良反應名稱可疑藥物惡心、嘔吐、腹瀉丙硫異煙胺，對氨基水楊酸39藥物替代原那么標準方案中的口服藥物需替代時，在工程提供的藥物中選擇敏感或可能敏感的藥物，如乙胺丁醇和對氨基水楊酸(PAS)。卡那霉素需替代時，使用卷曲霉素。藥物的替代需經地市專家小組討論確定。藥物替代原那么標準方案中的口服藥物需替代時，在工程提供的藥物40治療監測治療監測41監測頻率痰涂片、培養、肝功能〔包括尿酸〕、體重治療前1次；注射期每月1次，非注射期每兩個月1次；※治療前檢測一次乙肝標志物腎功能、血尿常規、電解質〔鉀、鎂、鈣等〕注射期每月1次；非注射期由地市專家小組確定檢查的頻率；胸片：治療前1次；以后每6個月1次；TSH〔促甲狀腺激素〕：治療前1次；使用丙硫異煙胺或PAS時每6月檢查1次；有甲狀腺功能減退病癥或體征時每月檢查1次；聽力、視力、視野與色覺：治療前1次；由地市專家小組確定治療后檢查的頻率；監測頻率痰涂片、培養、肝功能〔包括尿酸〕、體重42監測時間及頻率治療月份監測項目012345681012141618202224痰涂片√√√√√√√√√√√√√√√√痰培養√√√√√√√√√√√√√√√√肝功能√√√√√√√√√√√√√√√√腎功能√√√√√√√血尿常規√√√√√√√電解質√√√√√√√胸片√√√√√√TSH√√√√聽力√視野與色覺√體重√√√√√√√√√√√√√√√√監測時間及頻率治療月份012345681012141618243療效評價耐多藥結核病的診斷與治療課件44治療轉歸治愈：符合以下條件之一者：病人完成了療程，在療程的后12個月，至少5次連續痰培養陰性，每次間隔至少30天；病人完成了療程，在療程的后12個月，僅有一次痰培養陽性，而這次陽性培養結果之后最少連續3次的陰性培養結果，其間隔至少30天：且不伴有臨床病癥的加重。完成治療：病人完成了療程，但由于缺乏細菌學檢查結果〔即在治療的最后12個月痰培養的次數少于5次〕，不符合治愈的標準；

治療轉歸治愈：符合以下條件之一者：45治療轉歸失敗：符合以下條件之一者：治療的最后12個月5次痰培養中有兩次或兩次以上陽性；治療最后的3次培養中有任何一次是陽性；臨床決定提前中止治療者〔因為不良反響或治療無效〕。治療轉歸失敗：符合以下條件之一者：46治療評價－－－－－－＋－－－－＋－＋－－－－＋－治愈治愈失敗失敗治療后12月治療中止失敗完成治療－－－－治療評價－－－－－－＋－－－－＋－＋－－－－＋－治愈治愈失敗47治療轉歸喪失：由于任何原因治療中斷連續2個月或以上。遷出：病人轉診到另一個登記報告的機構。拒治：確診后拒絕服用抗結核病藥物的病人。死亡：在治療過程中病人由于任何原因發生的死亡。耐多藥結核病產生的預防措施阻斷新的耐多藥病例發生及早發現并治愈新發排菌患者廣泛推行當今公認的結核病控制策略DOTS在DOTS下積極治療耐多藥病例對失敗病例正確處理治療轉歸喪失：由于任何原因治療中斷連續2個月或以上。耐多藥結48謝謝聆聽和關心！謝謝聆聽和關心！49耐多藥結核病的

診斷與治療2021年耐多藥結核病的

診斷與治療2021年50內容耐多藥結核病的定義耐多藥結核病發生的原因耐多藥結核病發生的分子機制耐多藥結核病的發現和診斷耐多藥結核病的治療耐多藥結核病的預防內容耐多藥結核病的定義51耐多藥結核病的定義耐藥的根本概念：對抗結核藥物的耐藥性：指原來對抗結核藥物敏感的結核分枝桿菌變得敏感低下或產生耐受性。原發性耐藥：從未接受抗結核治療,對一種或多種藥耐藥。大多是受到耐藥病人的傳染而獲得的.獲得性耐藥(復治耐藥)治療前敏感〔未做藥敏〕，接受抗結核治療，在治療過程中中發生的對一種或多種藥耐藥。初始耐藥既原發耐藥和結核病人不能肯定以往從未用過抗結核化療藥物者，帶有對一種或多種藥耐藥的菌。耐多藥結核病的定義耐藥的根本概念：52自然耐藥在無藥物存在的條件下,自然對抗結核藥物產生的耐藥。是野生菌株中存在的耐藥菌。對各種藥物耐藥頻率不相同。交叉耐藥結核菌對一種藥物耐藥的同時，對其他藥物也耐藥，可以是單項、雙向，兩種或多種交叉。自然耐藥53單耐藥：經體外證實對1種抗結核藥耐藥多耐藥：經體外證實對1種以上抗結核藥物耐藥，但不包括同時耐H、R。耐多藥：經體外證實至少同時對H、R2種藥物耐藥。XDR——廣泛耐藥：經體外證實至少同時對H、R2種藥物耐藥外，還對任何喹諾酮類產生耐藥，以及3種二線抗結核注射劑〔丁胺卡那、卡那霉素、卷曲霉素中〕中的至少1種耐藥。單耐藥：經體外證實對1種抗結核藥耐藥54化療的開展和耐藥結核菌的產生第一階段始于上世紀40年代SM的發現和臨床使用，第二階段是上世紀50年代PAS+INH+SM三藥方案，克服耐藥性的產生。堅持治療獲得非常高的治愈率。第三階段為上世紀80年代初以來含INH、RFP、PZA為根底的短程化療方案的廣泛推行，近來又發現更為嚴重的嚴重耐多藥病例〔XDRTB〕，即在耐RFP和INH的根底上還耐二線藥物中的任何一種注射劑及任何氟喹諾酮藥物，此類結核病幾乎成為目前的“不治之癥〞。化療的開展和耐藥結核菌的產生第一階段始于上世紀40年代SM的55有效藥物單獨治療是造成耐藥

病例的根本原因1、未接觸過藥物的結核菌引起的臨床結核病例，體內結核菌的主體菌群是敏感菌。當接觸單一有效藥物時敏感菌被消滅，少量存在的突變耐藥菌生長繁殖，最后成為主體菌群。該病例也就成為對該藥的耐藥病例。見圖1。圖1單用異煙肼治療時產生耐藥曲線有效藥物單獨治療是造成耐藥

病例的根本原因1、未接觸過藥物的562、不合理的聯合造成實際上的單用藥

如INH、PZA聯合，INH是早期殺菌活性最強的藥物，而PZA僅對酸性環境抑制菌起作用。因此在開始治療早期，對快速生長菌來說，相當INH單用藥。又如在起始耐INH率高地區，采用INH、RFP、PZA方案，對耐INH病例的快速生長菌來說，早期殺菌相當于RFP單用藥。因此強化采用四種藥物是必要的。2、不合理的聯合造成實際上的單用藥573、藥物濃度缺乏造成的有效藥物單用藥在聯合用藥時某種或幾種藥物劑量缺乏未能到達有效殺菌濃度，而使另外一種劑量足的藥物成為單用藥。所聯合的各藥物劑量均缺乏或吸收不良，由于各藥間的最大血濃度與MIC的差距不同和代謝動力學的差異造成在服藥數小時后聯合的數種藥中僅1種藥能起作用，該藥物就成為單用藥。見圖3。3、藥物濃度缺乏造成的有效藥物單用藥在聯合用藥時某種或幾584、間斷治療造成的單用藥

各藥物停止治療后的抗結核菌后效應持續時間不同，一線抗結核藥的后效應持續時間見圖4。在停藥幾天后有些藥物已無后效應作用，而后效應時間長的藥尚在發揮作用。此時就造成后效應時間長的藥物的單用藥。如反復間斷用藥，耐藥突變菌比例不斷增高，最后成為優勢菌。4、間斷治療造成的單用藥595、順次選擇用藥造成的實際上單用藥，使“耐藥性擴大〞，對治療失敗病例不是更換方案，而是增加或更換一種藥物，如此反復順次選擇，使病人對更多的藥物產生耐藥，包括MDRTB和XDRTB的發生。5、順次選擇用藥造成的實際上單用藥，使“耐藥性擴大〞，對治療60MDRTB病例發現策略●掌握新發病人、不同類別復治病人〔初治 失敗、復發、復治失敗、慢性病例和其他復治病人〕具有代表性的耐藥監測數據，并計算納入規劃的病例數。●由于新病人耐多藥病例比例較低，對標準 方案治療的效果影響總體較小，通過對新 病例的敏感試驗來發現耐多藥病例作為治 療對象是不必要和不切實際的。一般是在 治療2－3個月后仍陽性的病例中進行敏感 試驗。MDRTB病例發現策略61●考慮做藥敏試驗的耐多藥高危對象▲復治失敗和慢性病例，耐多藥比例高達 80%以上▲與耐多藥病例密切接觸的病人▲在DOTS下初治失敗的病人▲某些環境中的HIV感染者的TB病人▲其他復治病人▲初治化療2－3個月仍陽性病人●考慮做藥敏試驗的耐多藥高危對象62DR,MDR-TB可疑者~病史特點病史特點：伴有的根底情況1.患有與結核病相關疾病〔HIV、糖尿病，矽肺，腫瘤等〕伴結核中毒病癥經處理難以緩解者。3.有DR或MDR-TB密切接觸史，伴結核中毒病癥4.社會生活不穩定，經濟狀況不佳，生活不規律、過勞、精神創傷、營養不良、經抗炎，抗結核治療仍伴持續呼吸道病癥者。

如何發現？DR,MDR-TB可疑者~病史特點病史特點：伴有的根底情況如63DR,MDR-TB病史特點無TB病史者特點：①有DR-TB，MDR-TB接觸史②呼吸道病癥經抗炎，抗TB治療〔2月〕無效〔S+〕有TB病史者〔經過治療〕特點：①有結核病反復治療經歷，遷延不愈者〔特別是正規治療，執行DOTS較好地區〕②呼吸道病癥經抗炎，抗TB治療無效，并可除外其他非TB疾病DR,MDR-TB病史特點無TB病史者特點：64提示耐藥結核病與非耐藥結核病的臨床表現幾乎無區別，與呼吸系統疾病病癥體征大同小異，無特異性-------及時鑒別非常重要。重癥結核病無論耐藥或不耐藥，當伴有肺部感染，或呼吸面積減少〔病變廣泛，肺不張，胸膜腔疾病〕或支氣管痙攣所導致的病癥、體征不會因結核病的治療而緩解最具效力的鑒別手段是痰結核菌培養和耐藥性的測定。提示耐藥結核病與非耐藥結核病的臨床表現幾乎無區別65耐藥結核病的診斷先決條件是首先確定結核病，才能通過〔痰結核分枝桿菌培養+，顯示耐藥后〕診斷耐藥結核病。也就是說必須在能夠找出DR,MDR結核病可疑者和診斷結核病根底上方可診斷耐藥結核病的診斷先決條件是首先確定結核病，才能通過〔痰結核分66

結核病治療的隨訪應注意

臨床病癥和胸部x-線檢查對于治療隨訪很有幫助，但是這些信息只能定性，而不能定量。慢性阻塞性肺病，哮喘和結核導致的廣泛肺部損傷患者可能在結核病治療整個過程甚至之后都會有病癥。使用合理的評分系統，涂片和培養提供關于治療結果的量化的信息復發率與患者2月末培養陰轉率有很大的相關性

結核病治療的隨訪應注意

臨床病癥和胸部x-線檢查對于治療隨67

結論

MDR-TB是實驗室診斷MDR-TB不能基于病史和臨床表現診斷，然而治療史和臨床表現在確定可能患MDR-TB的病人中起著非常重要的作用

結論

MDR-TB是實驗室診斷68耐多藥結核病的診斷診斷應極其慎重：需對病史、用藥史、影像學、臨床表現、檢驗結果等——加以仔細評估。病史及用藥史：將不規那么化療后持續或間斷排菌者定為MDR—TB。用過多種一線藥物或至少已用HR較久而仍排菌者定為MDR—TB。憑排菌者的用藥史而定為MDR—TB，并由此將未用過的藥物作為敏感藥物制定新的化療方案。耐多藥結核病的診斷診斷應極其慎重：69本卷須知：診斷MDR—TB唯一可信的依據是測定患者所排結核分枝桿菌對抗結核藥物的敏感試驗判斷化療失敗的標準主要以細菌學為根底2-3個月痰菌陽性不能判為失敗；5-6個月痰菌陽性，就有可能失敗了，如果確實是規那么服藥的，那么很有可能是細菌已對正在用的藥產生了耐受；對于持續或間歇痰菌陽性的人，應進一步作培養。正確對待耐藥報告.實驗室可信程度不一，且會發生錯誤，應結合臨床。X線檢查病灶惡化也許是耐藥的信號，但如果細菌學陰性，還要考慮是肺炎、肺栓塞或肺癌等其他疾病。臨床表現有病癥，假設無細菌學或放射學方面的惡化，就不能判斷是結核惡化。耐多藥結核病的診斷與治療課件70

1〕根據胸片的病變變化，如已制定的方案有效繼續使用，不換方案。2〕根據治療經驗選擇可能的估計敏感藥四種或四種以上3〕繼續原方案等待藥敏結果藥敏未回報前或病人無痰可供的治療選擇藥敏未回報前或病人無痰可供的治療選擇71耐藥、耐多藥方案制定理論依據

多種藥物聯合應用，有利于各種作用機制不同的藥發揮各自的殺菌、抑菌作用使不同生長狀態、不同繁殖速度的耐藥菌處于多種敏感藥的包圍之中，有助于減少或消除病灶中耐藥菌的數量采用細胞內、外具有協同作用的多藥聯合方式，發揮協同和相加作用含能穿透細胞膜和生物膜的藥物，在治療劑量范圍，相對提高細胞內外藥物濃度，有利于發揮藥物全面抗菌作用長療程治療，有利于穩固強化期殺菌，滅菌成果和發揮殺滅剩余菌的作用耐藥、耐多藥方案制定理論依據

多種藥物聯合應用，有利于各種作72▲在用藥史、耐藥監測數據和/或藥敏試驗根底上制定化療方案。方案中不用已經產生耐藥的H、R，不用對已耐藥物有交叉耐藥的藥物。同類藥不在同一方案中使用。如果證實吡嗪酰胺有效，應盡量全程使用。多數MDR-TB病人伴有肺部慢性炎癥，理論上可產生利于吡嗪酰胺發揮作用的酸性環境。▲堅持敏感藥物聯合用藥的原那么，第一階段含注射劑5種藥物6個月，第二階段4種藥物。合并HIV或AIDS者至少6種藥聯合。總療程一般為18－24個月，多數不少于21個月〔痰菌陰轉或手術后治療至少持續同一方案18個月〕。采用每日用藥。▲當藥敏試驗結果與臨床不符〔與實驗室溝通或重復做〕或無藥敏試驗時，結合既往史綜合考慮，選擇至少4種敏感或未曾用過的藥物。▲掌握和嚴密觀察病人的不良反響情況并及時處理。▲住院與不住院相結合。實施DOT管理。耐多藥結核病化療原那么▲在用藥史、耐藥監測數據和/或藥敏試驗根底上制定化療73設計治療方案時本卷須知：▲有效藥物確實定：藥敏試驗顯示敏感藥物，無該藥抗結核治療失敗史，無與該藥耐藥病人密切接觸史，同類病人耐藥監測顯示很少發生對該藥耐藥，該藥在本地區應用不普遍。▲不使用交叉耐藥的藥物：利福類藥物具有高度的交叉耐藥，氟喹諾酮類具有可變性交叉耐藥，在低代的氟喹諾酮類出現耐藥性時，高代仍表現敏感〔體外試驗〕。氨基糖苷類和多肽類為單向交叉耐藥。設計治療方案時本卷須知：74▲排除對病人不平安藥物：嚴重過敏反 應或難以控制的不耐受性，有嚴重不良 反響包括可能引起肝、腎功能嚴重損 害，耳聾、精神病癥，及質量有問題或 不明的藥物。▲預防監測和處理所選用藥物的不良反響： 提供血液生化、聽力檢測效勞，治療開 始前臨床實驗室基線資料，對耐受性差 的藥物先分次給藥、準備處理不良反響 的藥物。

▲排除對病人不平安藥物：嚴重過敏反 應或難以控制的不耐受性75一般的治療方法標準化治療同一組或同一類別的所有病人使用同一治療方案治療方案。〔國家或地區有代表性的耐藥監測資料而設計，用于某一群體或同一類別的耐藥患者〕經驗性治療未獲得藥敏結果，每一方案都根據病人個體以前的抗結核治療史和既往有代表性的耐藥監測資料進行設計，根據隨后獲得的藥敏試驗結果進行調整。個體化治療每個方案的設計都是根據每個病人既往抗結核治療史和藥敏試驗結果而確定，用于某個體。一般的治療方法標準化治療同一組或同一類別的所有病人使用同76WHO抗結核藥物分組藥物種類藥物名稱（藥物縮寫）第一組：一線口服抗結核藥物異煙肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（EMB）；吡嗪酰胺（PZA）第二組：注射用抗結核藥物鏈霉素（Sm）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（AMK）；卷曲霉素（Cm）；紫霉素（Vi）第三組：氟喹諾酮類藥物環丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx);莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx）第四組：口服抑菌二線抗結核藥物乙硫異煙胺（Eto）；丙硫異煙胺（Pto）；環絲氨（Cs）；特立齊酮（Trd）；對氨基水楊酸（PAS）；氨硫脲（Th）第五組：療效不確切的抗結核藥物氯法齊明（Cfz）；阿莫西林/克拉維酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）WHO抗結核藥物分組藥物種類藥物名稱（藥物縮寫）第一組：一77抗結核藥物分組一線抗生素HRZE注射用藥物SMKMAMKCM喹諾酮類藥物CPX環丙沙星OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星MFX莫西沙星GFX加替沙星

二線抗生素療效不確切的藥物PAS對氨水楊酸鈉CS環絲氨酸Eto乙硫異煙胺/Pto丙硫異煙胺未被推薦為常規用藥(氨芐青霉素/克拉維酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)抗結核藥物分組一線抗生素H注射用藥物SM喹諾酮類藥物CP78用一線藥物治療不同耐藥的療效初始耐藥：結核病人耐單藥的治愈率是94.25%，耐多藥是88.7%，獲得性耐藥：結核病人耐單藥的治愈率是92.1%，耐多藥是60.5%。原發或初始耐多藥臨床上仍可使用標準的初治或復治涂陽方案，但以每日用藥為宜獲得性耐多藥發生于已使用抗結核藥物的病人中，用藥時間超過一個月，主要從二線藥物或其他有抗結核作用的抗菌素中選擇用一線藥物治療不同耐藥的療效初始耐藥：結核病人耐單藥的治愈率79耐多藥工程標準化方案6Km/CmLfxPtoPASZ/18LfxPtoPASZ我國推薦方案6Am〔Km/Cm〕Lfx〔Ofx〕P〔Cs〕ZPto(E)/18LfxPZPto〔E〕耐多藥工程標準化方案6Km/CmLfxPtoPAS80廣泛耐藥治療方案首選莫西沙星，全程使用選擇一種相對敏感的注射劑，注射時間可根據病情延長至12個月使用可能有效的一組或四組藥物和第5組藥物組成方案如果對低濃度INH耐藥，也可采用大劑量INH〔16-20㎎/㎏〕。綜合治療，如病情允許可手術、介入等廣泛耐藥治療方案首選莫西沙星，全程使用81治療期間方案的調整指征：對藥物不能耐受嚴重不良反響藥敏試驗結果提示方案有缺陷方案調整必須最終符合化療原那么，必須經過集體討論治療期間方案的調整指征：82病人治療標準確診的耐多藥〔至少HR耐藥〕肺結核病人無肝腎、血液系統功能異常同意簽署知情同意書病人治療標準確診的耐多藥〔至少HR耐藥〕肺結核病人83藥物劑量藥物

體重

<33kg33–50kg51–70kg>70kg

乙胺丁醇25mg/kg/日800–1200mg/日1200–1600mg/日1600–2000mg/日(100,400mg)吡嗪酰胺30–40mg/kg／日1000–1750mg／日1750–2000mg/日2000–2500mg/日(500mg)

鏈霉素(S)15–20mg/kg／日500–750mg／日1000mg／日1000mg／日(1g/瓶)卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同鏈霉素氧氟沙星(Ofx)800mg800mg/日800mg/日800–1000mg/日(200,300,400mg)藥物劑量藥物84藥物

體重

<33kg33–50kg51–70kg>70kg左氧氟沙星(Lfx)750mg/日750mg/日750mg750–1000mg/日(250,500mg)乙硫異煙胺(Eto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

丙硫異煙胺(Pto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

環絲氨酸(Cs)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)對氨基水楊酸150mg/kg／日8g／日8g／日8g／日(PAS)(4g每袋)

藥物85標準化方案

6ZKm/CmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS2個階段注射期

治療的前6個月非注射期

接下來的18個月每周6天

服用口服藥

（不包括注射劑)每天服藥

5種藥物

(根據DST結果)(包括一種注射劑)標準化方案

6ZKm/CmLfxPtoPAS/186注射劑使用階段：Km、L