抗慢性充血性心力衰竭藥200512319367558抗慢性充血性心力衰竭藥2005123193675581第一節概述

慢性或充血性心力衰竭（chronicorcongestiveheartfailureCHF)，簡稱心衰，是一種多原因多表現的“超負荷心肌病”。在血流動力學方面表現為心臟不能射出足量血液以滿足全身組織的需要。臨床上以組織血液灌流不足及肺循環和/或體循環淤血為主要特征的一種綜合征。第一節概述2最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件3最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件4最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件5最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件6最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件7最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件8

二、CHF時神經內分泌變化：

1.交感神經系統激活：

2.腎素—血管緊張素—醛固酮系統（renin_angiotensin_aldosterone,RAAS)激活：見圖。二、CHF時神經內分泌變化：9最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件103.精氨酸加壓素（AVP）分泌增加：

精氨酸加壓素能促使外周血管收縮，其分泌增加可能參與了CHF晚期的發病過程。3.精氨酸加壓素（AVP）分泌增加：11

4.內皮素(endothelin,ET)：

在CHF患者體內含量增多，ET具有強烈血管收縮及正性肌力作用，加之明顯的促生長作用而引起心室重構肥厚。4.內皮素(endothelin,ET)：125.腫瘤壞死因子（TNF-）增多：

TNF-是一種促進免疫與炎癥反應的細胞因子，高濃度可引起發燒、惡液質及左室功能不良，還有負性肌力作用。CHF者血中TNF-濃度上升，能使心衰惡化。5.腫瘤壞死因子（TNF-）增多：13

6.心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴張血管、拮抗RAAS活性等作用。輕、重度患者血中含量增多，有利。但難以發揮作用。

7.PGI2：也是重要的內源性血管擴張物質，CHF患者血中濃度增高，能減輕前后負荷，改善心泵血功能，有利。6.心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴張血管、拮抗148.內皮細胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：

能明顯擴張血管，抗細胞生長，逆轉心肌和血管壁重構。CHF時，體內釋出NO減少。8.內皮細胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：15

三、CHF時心肌細胞?1-受體的密度下降：

CHF患者心肌細胞的?1-受體由占心肌腎上腺素受體的70~80%降為50%，即?1-受體的下調，這是受體長期與較高濃度NA相接觸的結果，也是使心肌免受過量Ca2+負荷之害的一種保護機制。三、CHF時心肌細胞?1-受體的密度下降：16傳統的CHF藥物治療目標僅限于緩解癥狀，改善血流動力學變化，如提高心排出量和心臟指數，降低左心室舒張末壓等。

現代治療CHF的目標還應能防止并逆轉心室肥厚，延長患者的生存期，且能降低CHF者的病死率和改善預后。傳統的CHF藥物治療目標僅限于緩解癥狀，改善血流動力學變化17五、治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制藥（1）血管緊張素I轉化酶抑制藥（ACE抑制藥）：卡托普利、依那普利等。（2）血管緊張素II（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等；（3）醛固酮拮抗藥：螺內酯。2.

利尿藥：氫氯噻嗪、呋噻米等；五、治療CHF藥物的分類183.-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。4.強心苷類藥：地高辛等。5.治療CHF的血管擴張藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.其他治療CHF的藥物：（1）非強心苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等。（2）鈣拮抗藥：氨氯地平等。3.-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。19第二節血管緊張素I轉化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥臨床研究證實，ACE抑制藥不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預后。基礎研究也證明，ACE抑制藥能逆轉左室肥厚，防止心室的重構（ventricularremodeling)等。第二節血管緊張素I轉化酶抑制藥20一、血管緊張素I轉化酶抑制藥本類藥物有：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)等。一、血管緊張素I轉化酶抑制藥21[治療CHF的作用機理]抑制AngI轉化酶的活性：參見圖24-2；對血流動力學的影響：*卡托普利降低全身血管阻力、左室充盈壓和室壁肌張力，增加心排出量，改善心功能。*與其他血管擴張藥不同的是久用仍有效。[治療CHF的作用機理]22最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件233.抑制心肌及血管的肥厚、增生：

CHF是一種超負荷的心肌病，早、中期出現心肌重構肥厚，表現為肌細胞肥大，胞內收縮成分增多等，是代償、適應階段，功能上仍屬正常。3.抑制心肌及血管的肥厚、增生：24

晚期是一進行性惡化過程，肌細胞繼續肥大以至凋亡。成纖維細胞增殖，膠原增多，心臟出現纖維化，血管壁細胞增殖。同時伴有左心室形態結構的改變和心臟機械效能的減退而加劇心臟收縮及舒張功能障礙。晚期是一進行性惡化過程，肌細胞繼續肥大以至凋25

由此可見心肌及血管的重構肥厚是CHF發病中的主要危險因子。由此可見心肌及血管的重構肥厚是CHF發病中的26

用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止或逆轉心室重構肥厚，提高心肌及血管的順應性。

用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止27[逆轉重構肥厚的機制]ACE抑制藥逆轉心室重構肥厚的機制與AngII的促生長作用及重構中原癌基因的參與有關。AngII可能通過多條通路發揮作用而引起心臟和血管的重構肥厚:[逆轉重構肥厚的機制]28（1）AngII的致肥厚作用：

AngII升高血壓的劑量就能引起心肌肥厚，增加細胞內DNA和RNA的含量及代謝轉換，增加胞內蛋白質合成而導致心肌肥厚。這是原發的直接作用。（1）AngII的致肥厚作用：AngII升高血壓的劑29（2）AngII促肥厚的主要信號轉導：

①AngII與G蛋白（Gq）偶聯受體AT1結合后，Gq激活磷脂酶如磷脂酶C（PLC），使PIP2分解，增加三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）的量；IP3促肌質網釋放Ca2+

，后者使PKC由胞漿移至胞膜時被激活，PKC激活c-fos、c-myc而促進細胞生長。（2）AngII促肥厚的主要信號轉導：30最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件31

②AngII也經酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）使核內轉錄因子被激活而調節及促進細胞生長、增生；

③AngII還能激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK），后者催化核蛋白磷酸化，終使RNA多聚酶II磷酸化而得以調節細胞周期中重要的基因而促進細胞生長。②AngII也經酪氨酸蛋白激酶通路（PT32（3）AngII與原癌基因：

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，它們參與細胞生長、分化、增生與調控，也調節細胞內信號轉導。（3）AngII與原癌基因：33

實驗發現，在部分結扎腹主動脈造成心肌肥厚的大鼠模型中，確見心肌細胞中原癌基因c-myc、c-fos轉錄增加，3小時達最高峰，隨后心肌出現重構肥厚。結扎兩周后心室重量約增加40%，細胞體積也增加。因此，心肌超負荷時原癌基因的激活是心室肥厚構型重建的始動因子。實驗發現，在部分結扎腹主動脈造成心肌肥厚的大34

實驗還發現，在心肌細胞培養液中加入AngII，能快速誘導c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因表達。以上實驗結果提示，AngII通過原癌基因促進細胞生長、增殖，對重構肥厚起了主要介導作用。

實驗還發現，在心肌細胞培養液中加入Ang35AngIAngII

captopril

ACE

誘導原癌基因c-myc、c-fos、c-jun表達心室肥厚構型重建AngIAn36ACE抑制藥（卡托普利）減少AngII的形成，當可防止和逆轉心肌重構肥厚，因而對CHF的治療能取得較好的效果。ACE抑制藥（卡托普利）減少AngII的形37[臨床應用]90年代前后幾個大規模隨機雙盲的臨床研究證明，ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力，改善生活質量，又能防止和逆轉心肌肥厚，降低病死率。

故現已廣泛用于CHF的治療，常與地高辛、利尿藥合用，作為治療CHF的基礎藥物。[臨床應用]38[舉例]卡托普利的SAVE試驗（1992），即存活與心室擴大試驗：

2231例心肌梗死3-16天后射血分數≤40%、無癥狀的左室功能不良者，分卡托普利組（1115例）和對照組（1116例）。結果卡托普利組病死228例（20%），對照組死275例（25%），病死率降低19%；此外，卡托普利組死于心血管病者降低21%，嚴重心衰發生率降低37%，因心衰而再住院者降低22%，心肌梗死危險性低25%。證明卡托普利治療CHF及心肌梗死后心衰均有良好療效，能降低發病率與病死率。[舉例]卡托普利的SAVE試驗（1992），即存活與心室擴大39二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥沙坦類藥物如氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)及厄貝沙坦(irbesartan)。

二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥40

本類藥物直接阻斷AngII與其受體結合，因而發揮拮抗作用。它們不僅對ACE途徑產生的AngII有拮抗作用，而且對非ACE途徑（如食糜酶）產生的AngII也有拮抗作用；也能拮抗AngII的促生長作用，故能預防及逆轉心血管的重構。本類藥物直接阻斷AngII與其受體結合，因41

本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦能降低CHF者的病死率和再住院率。本類藥物不影響緩激肽途徑。本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦42氯沙坦(losartan)[治療CHF的臨床研究]

對氯沙坦進行的ELITE臨床試驗是一種前瞻性、隨機、多中心、雙盲試驗，比較氯沙坦與卡托普利對722例65歲以上CHF患者的效果，患者屬NYHAII級以上，射血分數＜40%，觀察腎功能不良的發生率及各種原因引起的總死亡率和住院率。氯沙坦(losartan)43

結果發現兩藥對腎功能的影響無明顯差異。但氯沙坦組總病死率和住院率為9.4%，卡托普利組為13.2%，前者較后者低32%；各種原因引起的病死率，氯沙坦組比卡托普利組低約46%，因心衰而引起的住院率兩者大約相等。結論稱氯沙坦對老年心衰患者的療效較ACE抑制藥為優，降低病死率明顯，且不良反應較少。結果發現兩藥對腎功能的影響無明顯差異。但氯44三、抗醛固酮藥——螺內酯

醛固酮除了保鈉排鉀外，還刺激蛋白質與膠原蛋白的合成，后者被認為是醛固酮致心肌纖維化及心血管重構的重要原因。另外，它還可阻止心肌攝取NE，使之游離于血漿而誘發冠狀動脈痙攣和心律失常，并導致心肌肥厚、血管損害、內皮細胞功能不全，最終導致心肌間質纖維化而影響心功能。三、抗醛固酮藥——螺內酯45

CHF時血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量的醛固酮有明顯的促生長作用，特別是促進成纖維細胞增生，引起心房、心室、大血管的重構和纖維化，增加猝死的可能性和心衰時心律失常的發生，從而加速心衰的惡化。螺內酯為醛固酮的拮抗藥，理應對CHF有治療作用。CHF時血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量46

臨床研究證明，在標準治療的基礎上，加用螺內酯可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時心肌間質纖維化的發生，改善血流動力學和臨床癥狀，效果相加。

臨床研究證明，在標準治療的基礎上，加用螺內酯47

CHF時單用螺內酯僅發揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時降低AngII水平和醛固酮的作用，即能進一步減少標準治療的病死率，又能降低室性心律失常的發生率，效果更佳，是CHF藥物治療的又一進步。CHF時單用螺內酯僅發揮較弱的作用，但與AC48第三節利尿藥

[藥理作用與用途]

利尿藥能促進鈉、水排泄，減少體液量，降低心臟的前后負荷，消除或緩解靜脈充血及其所引起的肺水腫和外周水腫。

第三節利尿藥49

對嚴重CHF、慢性CHF急性發作、急性肺水腫或全身浮腫者

（1）宜iv大劑量呋噻米，連續iv的效果優于間歇給藥；對嚴重CHF、慢性CHF急性發作、急性肺水腫50

（2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平升高、增強利尿效果、防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化；（3）嚴重CHF伴腹水者，常與ACE抑制藥及地高辛合用。（2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能51第四節受體阻斷藥傳統觀念認為，受體阻斷藥具有負性肌力作用而禁用于CHF的治療。自認識到CHF發病過程中交感神經活性增高及其促進CHF惡化的不良影響后，才注意到受體阻斷藥在CHF治療中的意義。第四節受體阻斷藥521975年F.Waagstein首次報道有效以后，經大規模臨床試驗證明，這類藥物確能緩解癥狀、降低病死率，且不良反應少。從此，在CHF的治療史上發生了重大變化。現在-受體阻斷藥已成為CHF

的標準治療藥之一。1975年F.Waagstein首次報道有53

常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，現以美托洛爾(metoprolol)、卡維洛爾(carvedilol)

為代表介紹如下：常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，54[治療CHF的臨床研究]1.美托洛爾治療CHF的臨床研究：

MDC試驗證明，美托洛爾能明顯改善射血分數、運動耐力和生活質量。在MDC試驗基礎上，又進行了MERIT-HF試驗，納入Ⅱ~Ⅳ級患者3991例，對照組2001例，美托洛爾組1990例，結果美托洛爾降低病死率34%。[治療CHF的臨床研究]552.卡維洛爾治療CHF的臨床研究：

主要有MOCHA及PRECISE試驗，未證明卡維洛爾能降低病死率，卻見增加射血分數，減少臨床惡化，提示卡維洛爾對CHF仍然具有重要而有效的治療作用。2.卡維洛爾治療CHF的臨床研究：56

上述二藥的臨床試驗證明-受體阻斷藥治療CHF是有效的。長期應用能顯著改善左室功能和結構，增加心臟射血分數，改善心肌能量或降低心肌氧耗。上述二藥的臨床試驗證明-受體阻斷藥治療CH57[治療CHF的機制]

-受體阻斷藥（1）通過抑制交感神經張力而阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用；（2）通過上調心肌的-受體，恢復-受體-腺苷酸環化酶（AC）系統的信號轉導能力，改善-受體對兒茶酚胺的敏感性；（3）通過抑制RAAS而減輕心臟的前后負荷；（4）還可減慢心率，減少心肌耗氧量，從而改善心肌缺血和心室舒張功能，改善CHF時的血流動力學效應。[治療CHF的機制]58[臨床應用]

以紐約心臟病協會（NYHA）心功能分類II~III級CHF者為對象，基礎病因為擴張型心肌病者尤為適合。根據現有資料分析，能耐受-受體阻斷藥者占80%，對一小部分患者無效，甚至引起嚴重不良反應如低血壓、心動過緩、傳導阻滯、誘發或加重CHF。[臨床應用]59[注意事項]

應用-受體阻斷藥治療CHF時應注意下列情況：

1.觀察時間較長：一般心功能改善的平均顯效時間為3個月，即顯效慢；

2.治療應從小劑量開始，逐漸增加至使患者能耐受又不引起CHF的劑量，如開始劑量偏大可導致CHF的加重；[注意事項]應用-受體阻斷藥治療CHF時應注意下列情603.應合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表明，CHF時應合并應用利尿藥、ACE抑制藥和地高辛，以此作為基礎治療措施。

如應用-受體阻斷藥時撤除原有的治療措施，或這些措施力度不夠，均可導致-受體阻斷藥的治療失敗。此外，還要正確選擇病種，對擴張型心肌病CHF的療效最好。3.應合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表61

總之，用-受體阻斷藥治療CHF尚需不斷總結經驗。對嚴重心動過緩、左室功能減退、明顯房室傳導阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件62第五節強心苷類

強心甙（cardiacglycosides)

是一類有強心作用的甙類化合物，它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些心律失常。第五節強心苷類63[來源及化學]

來源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。常用的有地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）、毒K等。[來源及化學]64最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件65地高辛（digoxin）[藥理作用]1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)：即加強心肌收縮性，這是選擇性對心肌細胞的作用。這一作用是劑量依賴性的，對心房和心室，對正常心和衰竭心都有效。正性肌力作用表現為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷。地高辛（digoxin）66最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件67

從心動周期中左心室壓力與容積的關系看，也能證實這一作用。心衰時壓力容積環明顯右移上移。給予地高辛后壓力容積環左移下移。（參見圖23-2）從心動周期中左心室壓力與容積的關系68最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件69對心輸出量的影響：強心甙對正常人和CHF患者的心臟都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。對心輸出量的影響：70對心肌氧耗量的影響

力率室壁張力總耗O2量正常人CHF強心甙對心肌氧耗量的影響712.對神經-內分泌的作用：強心甙直接抑制交感神經活性，也有反射性交感神經活性降低的因素參與。地高辛的迷走神經效應是減慢心率和治療室上性心律失常的主要依據。

中毒量強心苷則增強交感神經的活性，包括激活交感神經中樞及外周作用。

2.對神經-內分泌的作用：72

3.對電生理特性的影響：比較復雜，它有直接對心肌細胞和間接通過迷走神經等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而有不同。（參見表23-1）3.對電生理特性的影響：73插入表23-1插入表23-1744.對心電圖的影響：早期引起T波變化，波形壓低甚至倒置，S—T段降低呈魚鉤狀；P—R間期延長反映房室傳導減慢。Q—T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P—P間期延長反映竇性頻率減慢。

強心甙中毒時會引起各種心律失常，心電圖也會出現相應的變化。4.對心電圖的影響：755.對其他系統的作用：

（1）對血管：強心甙能使外周阻力升高，動脈血壓升高，是直接收縮血管平滑肌所致。

（2）對腎：強心、利尿；抑制腎小管細胞Na+—K+—ATP酶，減少腎小管Na+的再吸收。5.對其他系統的作用：76

（3）對神經系統：中毒量可興奮延腦極后區催吐化學感受區而引起嘔吐。嚴重中毒時引起中樞神經興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫妄甚至驚厥等。（3）對神經系統：中毒量可興奮延腦極后區催吐化學77[正性肌力作用機制]

強心甙的作用機制是抑制了心肌細胞膜上的Na+—K+—ATP酶，使興奮時心肌細胞內的Ca+增多。[正性肌力作用機制]78

現認為Na+—K+—ATP酶就是強心甙的受體，它是一個二聚體，由和?亞單位組成。亞單位是催化亞單位，貫穿膜內外，分子量112KD。?亞單位為一糖蛋白，分子量約25KD，可能與亞單位的穩定性有關。現認為Na+—K+—ATP酶就是強心甙的受79最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件80[體內過程]

地高辛代謝轉化不多，主要被氫化成二氫地高辛后再被水解成不同產物。二氫地高辛的生成有賴于腸道細菌EubacteriumLentum的存在，紅霉素、四環素等抗生素抑制腸道細菌的生長，將減少二氫地高辛的生成，提高地高辛的血藥濃度而增強其療效。地高辛的t1/2為36小時。[體內過程]地高辛代謝轉化不多，主要被氫化成二氫地高辛后81[臨床應用]CHF：理論上講凡CHF的患者都可用地高辛，其中伴有房顫者是地高辛的最佳適應癥。對肺源性心臟病療效差；對嚴重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者無效。[臨床應用]822、某些心律失常①心房纖顫：地高辛抑制房室結傳導，防止心房過多的沖動下傳心室，使心室率減慢，從而保護心室。②心房撲動：地高辛縮短心房ERP，首先使心房撲動轉變為心房纖顫，再發揮治療心房纖顫的作用。2、某些心律失常83最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件84血藥濃度，地高辛3.0ng/ml、洋地黃毒甙45ng/ml以上可確診為強心甙中毒；（3）注意誘發因素如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧等；（4）警惕中毒的先兆癥狀。血藥濃度，地高辛3.0ng/ml、洋地黃毒甙45ng/ml以85救治：

（1）停藥，靜脈滴注鉀鹽（補K+），K+可阻止強心苷與膜Na+-K+-ATP酶結合，而阻止中毒的發展；（2）苯妥英鈉，與強心苷爭奪Na+-K+-ATP酶；（3）利多卡因，解救室性心動過速及心室纖顫；（4）對危機生命的極嚴重中毒者iv.地高辛抗體Fab片段，每80mgFab能拮抗1mg地高辛。救治：86[用法]

目前傾向于小劑量化。一般采用無負荷量（no-loadingdose)的維持量法，可減少中毒發生率。地高辛每日0.25mg（0.25~0.375mg），6~7日達到穩定的有效血藥濃度（穩態濃度）。即按照半衰期給藥，每經過一個半衰期給一次藥，每次給予恒定的量，經過4~5個半衰期，血藥濃度就達到穩態濃度。[用法]87下面給大家算一算：我們假定有一個藥物它的T1/2是24小時，我們每次給1g的量：

1g1.51.751.8751.9375

0.50.750.8750.93750.96875下面給大家算一算：88最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件89[藥物評價]

1997年洋地黃研究組的結論稱，地高辛能改善癥狀和心功能，增強運動耐量，提高生活質量，降低總住院率及心衰惡化的住院率，但地高辛并不降低總死亡率，這反應了地高辛的治療地位。目前認為地高辛等強心苷類的治療適應癥確已較前為少。但對有癥狀的收縮功能障礙者，輕度CHF竇律患者，仍是可選用的藥物之一。[藥物評價]90第六節其他治療CHF的血管擴張藥本類藥物擴張靜脈減少回心血量，降低心臟的前負荷，進而降低肺楔壓、左室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部充血癥狀。擴張小動脈可降低外周阻力，降低后負荷，進而改善心功能，緩解組織缺血癥狀。常用的藥物有：硝酸酯類、肼屈嗪、硝普鈉、哌唑嗪等。第六節其他治療CHF的血管擴張藥91第七節其他治療CHF藥一、非苷類正性肌力藥20世紀70年代以來，當強心苷類治療CHF的臨床地位受到挑戰時，相繼出現了一些非苷類正性肌力藥，經臨床試用對CHF有效，但也見其有增加病死率的不良后果，因此近年對研究減少。（一）兒茶酚胺類不宜用于CHF的治療。1.-受體激動藥：沙丁胺醇、普瑞特羅等；

第七節其他治療CHF藥922.-受體部分激動藥：扎莫特羅；3.多巴胺（dopamine):4.多巴酚丁胺(dobutamine）：5.異布帕明（ibopamine）：（二）磷酸二酯酶（PDEIII）抑制藥

PDE抑制藥通過抑制PDEIII而明顯提高心肌C內cAMP含量，后者增加心肌收縮性，擴張動、靜脈，特別對靜脈容量與肺血管床擴張明顯，是一類正肌擴管藥。2.-受體部分激動藥：扎莫特羅；93維司力農（vesnarinone）臨床報道其能降低病死率。將NYHAIII級已接受藥物治療的CHF患者，分對照組和維司力農組（60mg/日或120mg/日），共治療12周，結果120mg/日組病死率增多，被提前結束試驗。60mg/日組病死率較對照組低50%或更甚。現正隨訪研究以明確此結果能否重復，并探索其適應癥和最適劑量范圍。維司力農（vesnarinone）94

本類藥物還有米力農（milrinone）、依諾昔酮(enoximone)等，治療CHF的療效均不理想。正性肌力藥在CHF治療中的意義與地位目前正受挑戰，其治療至少到目前為止雖未完全摒棄，但尚需進一步確證。

本類藥物還有米力農（milrinone）、依95二、鈣拮抗藥氨氯地平(amlodipine)

其作用出現較慢、維持時間較長，在治療CHF時不伴有不利的神經激素方面的作用，且其降低高血壓病人左室肥厚的作用與ACE抑制藥相當，可用于CHF的治療。

在動物實驗和臨床研究中，已證實氨氯地平尚有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-及IL（白介素）等作用。可長期應用于治療左室功能障礙伴有心絞痛、高血壓的患者。也可降低非缺血者的病死率。二、鈣拮抗藥96

結束語謝謝大家聆聽！！！97

結束語謝謝大家聆聽！！！97抗慢性充血性心力衰竭藥200512319367558抗慢性充血性心力衰竭藥20051231936755898第一節概述

慢性或充血性心力衰竭（chronicorcongestiveheartfailureCHF)，簡稱心衰，是一種多原因多表現的“超負荷心肌病”。在血流動力學方面表現為心臟不能射出足量血液以滿足全身組織的需要。臨床上以組織血液灌流不足及肺循環和/或體循環淤血為主要特征的一種綜合征。第一節概述99最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件100最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件101最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件102最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件103最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件104最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件105

二、CHF時神經內分泌變化：

1.交感神經系統激活：

2.腎素—血管緊張素—醛固酮系統（renin_angiotensin_aldosterone,RAAS)激活：見圖。二、CHF時神經內分泌變化：106最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件1073.精氨酸加壓素（AVP）分泌增加：

精氨酸加壓素能促使外周血管收縮，其分泌增加可能參與了CHF晚期的發病過程。3.精氨酸加壓素（AVP）分泌增加：108

4.內皮素(endothelin,ET)：

在CHF患者體內含量增多，ET具有強烈血管收縮及正性肌力作用，加之明顯的促生長作用而引起心室重構肥厚。4.內皮素(endothelin,ET)：1095.腫瘤壞死因子（TNF-）增多：

TNF-是一種促進免疫與炎癥反應的細胞因子，高濃度可引起發燒、惡液質及左室功能不良，還有負性肌力作用。CHF者血中TNF-濃度上升，能使心衰惡化。5.腫瘤壞死因子（TNF-）增多：110

6.心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴張血管、拮抗RAAS活性等作用。輕、重度患者血中含量增多，有利。但難以發揮作用。

7.PGI2：也是重要的內源性血管擴張物質，CHF患者血中濃度增高，能減輕前后負荷，改善心泵血功能，有利。6.心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴張血管、拮抗1118.內皮細胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：

能明顯擴張血管，抗細胞生長，逆轉心肌和血管壁重構。CHF時，體內釋出NO減少。8.內皮細胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：112

三、CHF時心肌細胞?1-受體的密度下降：

CHF患者心肌細胞的?1-受體由占心肌腎上腺素受體的70~80%降為50%，即?1-受體的下調，這是受體長期與較高濃度NA相接觸的結果，也是使心肌免受過量Ca2+負荷之害的一種保護機制。三、CHF時心肌細胞?1-受體的密度下降：113傳統的CHF藥物治療目標僅限于緩解癥狀，改善血流動力學變化，如提高心排出量和心臟指數，降低左心室舒張末壓等。

現代治療CHF的目標還應能防止并逆轉心室肥厚，延長患者的生存期，且能降低CHF者的病死率和改善預后。傳統的CHF藥物治療目標僅限于緩解癥狀，改善血流動力學變化114五、治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制藥（1）血管緊張素I轉化酶抑制藥（ACE抑制藥）：卡托普利、依那普利等。（2）血管緊張素II（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等；（3）醛固酮拮抗藥：螺內酯。2.

利尿藥：氫氯噻嗪、呋噻米等；五、治療CHF藥物的分類1153.-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。4.強心苷類藥：地高辛等。5.治療CHF的血管擴張藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.其他治療CHF的藥物：（1）非強心苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等。（2）鈣拮抗藥：氨氯地平等。3.-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。116第二節血管緊張素I轉化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥臨床研究證實，ACE抑制藥不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預后。基礎研究也證明，ACE抑制藥能逆轉左室肥厚，防止心室的重構（ventricularremodeling)等。第二節血管緊張素I轉化酶抑制藥117一、血管緊張素I轉化酶抑制藥本類藥物有：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)等。一、血管緊張素I轉化酶抑制藥118[治療CHF的作用機理]抑制AngI轉化酶的活性：參見圖24-2；對血流動力學的影響：*卡托普利降低全身血管阻力、左室充盈壓和室壁肌張力，增加心排出量，改善心功能。*與其他血管擴張藥不同的是久用仍有效。[治療CHF的作用機理]119最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件1203.抑制心肌及血管的肥厚、增生：

CHF是一種超負荷的心肌病，早、中期出現心肌重構肥厚，表現為肌細胞肥大，胞內收縮成分增多等，是代償、適應階段，功能上仍屬正常。3.抑制心肌及血管的肥厚、增生：121

晚期是一進行性惡化過程，肌細胞繼續肥大以至凋亡。成纖維細胞增殖，膠原增多，心臟出現纖維化，血管壁細胞增殖。同時伴有左心室形態結構的改變和心臟機械效能的減退而加劇心臟收縮及舒張功能障礙。晚期是一進行性惡化過程，肌細胞繼續肥大以至凋122

由此可見心肌及血管的重構肥厚是CHF發病中的主要危險因子。由此可見心肌及血管的重構肥厚是CHF發病中的123

用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止或逆轉心室重構肥厚，提高心肌及血管的順應性。

用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止124[逆轉重構肥厚的機制]ACE抑制藥逆轉心室重構肥厚的機制與AngII的促生長作用及重構中原癌基因的參與有關。AngII可能通過多條通路發揮作用而引起心臟和血管的重構肥厚:[逆轉重構肥厚的機制]125（1）AngII的致肥厚作用：

AngII升高血壓的劑量就能引起心肌肥厚，增加細胞內DNA和RNA的含量及代謝轉換，增加胞內蛋白質合成而導致心肌肥厚。這是原發的直接作用。（1）AngII的致肥厚作用：AngII升高血壓的劑126（2）AngII促肥厚的主要信號轉導：

①AngII與G蛋白（Gq）偶聯受體AT1結合后，Gq激活磷脂酶如磷脂酶C（PLC），使PIP2分解，增加三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）的量；IP3促肌質網釋放Ca2+

，后者使PKC由胞漿移至胞膜時被激活，PKC激活c-fos、c-myc而促進細胞生長。（2）AngII促肥厚的主要信號轉導：127最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件128

②AngII也經酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）使核內轉錄因子被激活而調節及促進細胞生長、增生；

③AngII還能激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK），后者催化核蛋白磷酸化，終使RNA多聚酶II磷酸化而得以調節細胞周期中重要的基因而促進細胞生長。②AngII也經酪氨酸蛋白激酶通路（PT129（3）AngII與原癌基因：

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，它們參與細胞生長、分化、增生與調控，也調節細胞內信號轉導。（3）AngII與原癌基因：130

實驗發現，在部分結扎腹主動脈造成心肌肥厚的大鼠模型中，確見心肌細胞中原癌基因c-myc、c-fos轉錄增加，3小時達最高峰，隨后心肌出現重構肥厚。結扎兩周后心室重量約增加40%，細胞體積也增加。因此，心肌超負荷時原癌基因的激活是心室肥厚構型重建的始動因子。實驗發現，在部分結扎腹主動脈造成心肌肥厚的大131

實驗還發現，在心肌細胞培養液中加入AngII，能快速誘導c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因表達。以上實驗結果提示，AngII通過原癌基因促進細胞生長、增殖，對重構肥厚起了主要介導作用。

實驗還發現，在心肌細胞培養液中加入Ang132AngIAngII

captopril

ACE

誘導原癌基因c-myc、c-fos、c-jun表達心室肥厚構型重建AngIAn133ACE抑制藥（卡托普利）減少AngII的形成，當可防止和逆轉心肌重構肥厚，因而對CHF的治療能取得較好的效果。ACE抑制藥（卡托普利）減少AngII的形134[臨床應用]90年代前后幾個大規模隨機雙盲的臨床研究證明，ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力，改善生活質量，又能防止和逆轉心肌肥厚，降低病死率。

故現已廣泛用于CHF的治療，常與地高辛、利尿藥合用，作為治療CHF的基礎藥物。[臨床應用]135[舉例]卡托普利的SAVE試驗（1992），即存活與心室擴大試驗：

2231例心肌梗死3-16天后射血分數≤40%、無癥狀的左室功能不良者，分卡托普利組（1115例）和對照組（1116例）。結果卡托普利組病死228例（20%），對照組死275例（25%），病死率降低19%；此外，卡托普利組死于心血管病者降低21%，嚴重心衰發生率降低37%，因心衰而再住院者降低22%，心肌梗死危險性低25%。證明卡托普利治療CHF及心肌梗死后心衰均有良好療效，能降低發病率與病死率。[舉例]卡托普利的SAVE試驗（1992），即存活與心室擴大136二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥沙坦類藥物如氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)及厄貝沙坦(irbesartan)。

二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥137

本類藥物直接阻斷AngII與其受體結合，因而發揮拮抗作用。它們不僅對ACE途徑產生的AngII有拮抗作用，而且對非ACE途徑（如食糜酶）產生的AngII也有拮抗作用；也能拮抗AngII的促生長作用，故能預防及逆轉心血管的重構。本類藥物直接阻斷AngII與其受體結合，因138

本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦能降低CHF者的病死率和再住院率。本類藥物不影響緩激肽途徑。本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦139氯沙坦(losartan)[治療CHF的臨床研究]

對氯沙坦進行的ELITE臨床試驗是一種前瞻性、隨機、多中心、雙盲試驗，比較氯沙坦與卡托普利對722例65歲以上CHF患者的效果，患者屬NYHAII級以上，射血分數＜40%，觀察腎功能不良的發生率及各種原因引起的總死亡率和住院率。氯沙坦(losartan)140

結果發現兩藥對腎功能的影響無明顯差異。但氯沙坦組總病死率和住院率為9.4%，卡托普利組為13.2%，前者較后者低32%；各種原因引起的病死率，氯沙坦組比卡托普利組低約46%，因心衰而引起的住院率兩者大約相等。結論稱氯沙坦對老年心衰患者的療效較ACE抑制藥為優，降低病死率明顯，且不良反應較少。結果發現兩藥對腎功能的影響無明顯差異。但氯141三、抗醛固酮藥——螺內酯

醛固酮除了保鈉排鉀外，還刺激蛋白質與膠原蛋白的合成，后者被認為是醛固酮致心肌纖維化及心血管重構的重要原因。另外，它還可阻止心肌攝取NE，使之游離于血漿而誘發冠狀動脈痙攣和心律失常，并導致心肌肥厚、血管損害、內皮細胞功能不全，最終導致心肌間質纖維化而影響心功能。三、抗醛固酮藥——螺內酯142

CHF時血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量的醛固酮有明顯的促生長作用，特別是促進成纖維細胞增生，引起心房、心室、大血管的重構和纖維化，增加猝死的可能性和心衰時心律失常的發生，從而加速心衰的惡化。螺內酯為醛固酮的拮抗藥，理應對CHF有治療作用。CHF時血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量143

臨床研究證明，在標準治療的基礎上，加用螺內酯可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時心肌間質纖維化的發生，改善血流動力學和臨床癥狀，效果相加。

臨床研究證明，在標準治療的基礎上，加用螺內酯144

CHF時單用螺內酯僅發揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時降低AngII水平和醛固酮的作用，即能進一步減少標準治療的病死率，又能降低室性心律失常的發生率，效果更佳，是CHF藥物治療的又一進步。CHF時單用螺內酯僅發揮較弱的作用，但與AC145第三節利尿藥

[藥理作用與用途]

利尿藥能促進鈉、水排泄，減少體液量，降低心臟的前后負荷，消除或緩解靜脈充血及其所引起的肺水腫和外周水腫。

第三節利尿藥146

對嚴重CHF、慢性CHF急性發作、急性肺水腫或全身浮腫者

（1）宜iv大劑量呋噻米，連續iv的效果優于間歇給藥；對嚴重CHF、慢性CHF急性發作、急性肺水腫147

（2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平升高、增強利尿效果、防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化；（3）嚴重CHF伴腹水者，常與ACE抑制藥及地高辛合用。（2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能148第四節受體阻斷藥傳統觀念認為，受體阻斷藥具有負性肌力作用而禁用于CHF的治療。自認識到CHF發病過程中交感神經活性增高及其促進CHF惡化的不良影響后，才注意到受體阻斷藥在CHF治療中的意義。第四節受體阻斷藥1491975年F.Waagstein首次報道有效以后，經大規模臨床試驗證明，這類藥物確能緩解癥狀、降低病死率，且不良反應少。從此，在CHF的治療史上發生了重大變化。現在-受體阻斷藥已成為CHF

的標準治療藥之一。1975年F.Waagstein首次報道有150

常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，現以美托洛爾(metoprolol)、卡維洛爾(carvedilol)

為代表介紹如下：常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，151[治療CHF的臨床研究]1.美托洛爾治療CHF的臨床研究：

MDC試驗證明，美托洛爾能明顯改善射血分數、運動耐力和生活質量。在MDC試驗基礎上，又進行了MERIT-HF試驗，納入Ⅱ~Ⅳ級患者3991例，對照組2001例，美托洛爾組1990例，結果美托洛爾降低病死率34%。[治療CHF的臨床研究]1522.卡維洛爾治療CHF的臨床研究：

主要有MOCHA及PRECISE試驗，未證明卡維洛爾能降低病死率，卻見增加射血分數，減少臨床惡化，提示卡維洛爾對CHF仍然具有重要而有效的治療作用。2.卡維洛爾治療CHF的臨床研究：153

上述二藥的臨床試驗證明-受體阻斷藥治療CHF是有效的。長期應用能顯著改善左室功能和結構，增加心臟射血分數，改善心肌能量或降低心肌氧耗。上述二藥的臨床試驗證明-受體阻斷藥治療CH154[治療CHF的機制]

-受體阻斷藥（1）通過抑制交感神經張力而阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用；（2）通過上調心肌的-受體，恢復-受體-腺苷酸環化酶（AC）系統的信號轉導能力，改善-受體對兒茶酚胺的敏感性；（3）通過抑制RAAS而減輕心臟的前后負荷；（4）還可減慢心率，減少心肌耗氧量，從而改善心肌缺血和心室舒張功能，改善CHF時的血流動力學效應。[治療CHF的機制]155[臨床應用]

以紐約心臟病協會（NYHA）心功能分類II~III級CHF者為對象，基礎病因為擴張型心肌病者尤為適合。根據現有資料分析，能耐受-受體阻斷藥者占80%，對一小部分患者無效，甚至引起嚴重不良反應如低血壓、心動過緩、傳導阻滯、誘發或加重CHF。[臨床應用]156[注意事項]

應用-受體阻斷藥治療CHF時應注意下列情況：

1.觀察時間較長：一般心功能改善的平均顯效時間為3個月，即顯效慢；

2.治療應從小劑量開始，逐漸增加至使患者能耐受又不引起CHF的劑量，如開始劑量偏大可導致CHF的加重；[注意事項]應用-受體阻斷藥治療CHF時應注意下列情1573.應合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表明，CHF時應合并應用利尿藥、ACE抑制藥和地高辛，以此作為基礎治療措施。

如應用-受體阻斷藥時撤除原有的治療措施，或這些措施力度不夠，均可導致-受體阻斷藥的治療失敗。此外，還要正確選擇病種，對擴張型心肌病CHF的療效最好。3.應合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表158

總之，用-受體阻斷藥治療CHF尚需不斷總結經驗。對嚴重心動過緩、左室功能減退、明顯房室傳導阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件159第五節強心苷類

強心甙（cardiacglycosides)

是一類有強心作用的甙類化合物，它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些心律失常。第五節強心苷類160[來源及化學]

來源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。常用的有地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）、毒K等。[來源及化學]161最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件162地高辛（digoxin）[藥理作用]1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)：即加強心肌收縮性，這是選擇性對心肌細胞的作用。這一作用是劑量依賴性的，對心房和心室，對正常心和衰竭心都有效。正性肌力作用表現為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷。地高辛（digoxin）163最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件164

從心動周期中左心室壓力與容積的關系看，也能證實這一作用。心衰時壓力容積環明顯右移上移。給予地高辛后壓力容積環左移下移。（參見圖23-2）從心動周期中左心室壓力與容積的關系165最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件166對心輸出量的影響：強心甙對正常人和CHF患者的心臟都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。對心輸出量的影響：167對心肌氧耗量的影響

力率室壁張力總耗O2量正常人CHF強心甙對心肌氧耗量的影響1682.對神經-內分泌的作用：強心甙直接抑制交感神經活性，也有反射性交感神經活性降低的因素參與。地高辛的迷走神經效應是減慢心率和治療室上性心律失常的主要依據。

中毒量強心苷則增強交感神經的活性，包括激活交感神經中樞及外周作用。

2.對神經-內分泌的作用：169

3.對電生理特性的影響：比較復雜，它有直接對心肌細胞和間接通過迷走神經等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而有不同。（參見表23-1）3.對電生理特性的影響：170插入表23-1插入表23-11714.對心電圖的影響：早期引起T波變化，波形壓低甚至倒置，S—T段降低呈魚鉤狀；P—R間期延長反映房室傳導減慢。Q—T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P—P間期延長反映竇性頻率減慢。

強心甙中毒時會引起各種心律失常，心電圖也會出現相應的變化。4.對心電圖的影響：1725.對其他系統的作用：

（1）對血管：強心甙能使外周阻力升高，動脈血壓升高，是直接收縮血管平滑肌所致。

（2）對腎：強心、利尿；抑制腎小管細胞Na+—K+—ATP酶，減少腎小管Na+的再吸收。5.對其他系統的作用：173

（3）對神經系統：中毒量可興奮延腦極后區催吐化學感受區而引起嘔吐。嚴重中毒時引起中樞神經興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫妄甚至驚厥等。（3）對神經系統：中毒量可興奮延腦極后區催吐化學174[正性肌力作用機制]

強心甙的作用機制是抑制了心肌細胞膜上的Na+—K+—ATP酶，使興奮時心肌細胞內的Ca+增多。[正性肌力作用機制]175

現認為Na+—K+—ATP酶就是強心甙的受體，它是一個二聚體，由和?亞單位組成。亞單位是催化亞單位，貫穿膜內外，分子量112KD。?亞單位為一糖蛋白，分子量約25KD，可能與亞單位的穩定性有關。現認為Na+—K+—ATP酶就是強心甙的受176最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件177[體內過程]

地高辛代謝轉化不多，主要被氫化成二氫地高辛后再被水解成不同產物。二氫地高辛的生成有賴于腸道細菌Eubact