治療藥物監(jiān)測和給藥個體化治療藥物監(jiān)測和給藥個體化治療藥物監(jiān)測和給藥個體化第三章治療藥物監(jiān)測（TDM）和給藥個體化8/16/20212第一節(jié)治療藥物監(jiān)測一、概述治療藥物監(jiān)測therapeuticdrugmornitoring，TDM又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。8/16/20213分層作業(yè)是指優(yōu)化的彈性作業(yè)結構，它針對學生的學習水平層次進行分類，目的是使不同層次學生的學習得到不同程度的提高。具體到小學低年級的語文教學上，分層作業(yè)設計有效提高了學生的學習效率。下面，我將從自己的教學經(jīng)驗出發(fā)，談談在分層作業(yè)設計上的嘗試與收獲。一、班級現(xiàn)狀分析作為班主任兼語文老師我從一年級起任教現(xiàn)在的班級。我發(fā)現(xiàn)很明顯，每個學生進校前都不是一張白紙，他們在智力、情感、道德等方面都存在著差異。同樣的作業(yè)內(nèi)容，學優(yōu)生花10分鐘完成，中等生半節(jié)課，但學困生甚至一節(jié)課也無法完成。練習課上，不時出現(xiàn)學優(yōu)生提前做好作業(yè)，無事生非。中等生還在冥思苦想。學習能力最弱的學生茫然無措，甚至個別學生還會和做完作業(yè)的同學一道“生非”起來，影響正常的教學秩序。這樣的現(xiàn)象讓我很是苦惱。曾經(jīng)我盲目地增加作業(yè)總量，以大量枯燥、機械的練習，換取課堂的片刻安寧。但是收效甚微，學生的作業(yè)質量不高，我的教學負擔也加重。無論教師的教還是學生的學，效率都十分低下。我迫切地希望通過分層作業(yè)設計，改變這種教學困境。二、科學理論支持?目鬃擁摹耙蠆氖┙獺鋇教招兄?“教的法子根據(jù)學的法子”，還有加德納的多元智力理論都為分層作業(yè)觀提供了有力的理論支持。吳忠豪教授的《小學語文課程與教學論》中還指出：“學生的知識水平存在一定的差異性，因此在進行練習設計時，我們應當找準學生的最近發(fā)展區(qū)，設計適合不同水平學生的練習。”三、具體實施步驟1.學生分層在對全班學生有了全面了解之后，我根據(jù)班級學生的學習能力、智力水平、思維靈活程度和測驗分數(shù)對學生進行分層，分為A、B、C小組。其中A組是學習能力較好的學生，約占班級人數(shù)的20%，B組是學習能力一般的學生，約占班級人數(shù)的60%，c組是暫時落后的學困生，約占班級人數(shù)的20%。為避免學生出現(xiàn)抵觸心理，在征求學生本人同意基礎上，我采取滾動分組機制，形成互相鼓勵、你追我趕的良性競爭氛圍，積極溝通，消除學生的心理負擔。2.作業(yè)數(shù)量分層布置作業(yè)的數(shù)量要根據(jù)學生的實際情況來調(diào)節(jié)。對學習有困難的學生，適當減少他們的作業(yè)量是必要的。基礎練習外的拓展性練習，學困生可以選做或不做。比如背誦練習，一般學生按教材要求背誦；對學有余力的學生，可以要求他們多背誦課內(nèi)外精彩片段。適量的作業(yè)和練習要求，能有效地幫助學生體會成功的喜悅，培養(yǎng)自信心。3.作業(yè)難度分層作業(yè)的難度應略高于學生知識水平，具有思考的價值，學生才會對其產(chǎn)生興趣。因此，我們要針對學生語文能力有差異的客觀事實，重視找準每類學生的最近發(fā)展區(qū)，為他們確定相應的目標，設計難易有別的作業(yè)。例如，學習二年級課文《秋游》一課后，我布置了以下作業(yè)：c組：根據(jù)提示背誦課文；抄寫生字詞兩遍。B組：背誦課文；使用“有的……有的……還有的……”句式造句。A組：有感情的背誦課文；回憶你和小伙伴郊游的情景，寫一段話。根據(jù)他們的自身水平，確定基礎、發(fā)展、創(chuàng)造三級目標，要求一般學生能實現(xiàn)基礎目標，努力完成發(fā)展目標；基礎較好的學生努力完成創(chuàng)造目標。這樣，讓學生針對自身情況自主選擇合適的作業(yè)，促使他們語文能力得到有效發(fā)展。4.作業(yè)時間分層語文課程必須關注學生個體差異，在完成作業(yè)時間上分層要求，能有效保障后進生“吃得了”的問題。如二年級上冊第二單元《再見了，北京！》課文要求學生全文背誦。A組學生在課堂上完成背誦。B組學生在課堂上背不熟，允許他們回家繼續(xù)背到熟練為止。對c組學生的要求可以寬限到1至2天。這樣，保證了后進生的作業(yè)質量，使之扎實鞏固所學知識，形成良性循環(huán)。5.作業(yè)評價分層對于分層布置的作業(yè)，采用分層評價。只要學生完成了其相應層次的作業(yè)，便可以得到肯定。對ABC組作業(yè)的評價不按一個標準，對c組生評價適當松些，多用延時型評價，對A組生，評價適當嚴些，可用即時型評價。學生主動越層次完成作業(yè)更要加以鼓勵。肖川博士說：作業(yè)是教師精心準備的送給孩子們的禮物，它為孩子綜合運用知識，發(fā)展和表現(xiàn)個人天賦提供機會，使教學的影響延續(xù)到全部的生活之中。實踐證明，分層作業(yè)重視學生個體、個性的自主發(fā)展。在小學低年級語文的教學實踐中，采用分層作業(yè)設計給我?guī)韻湫碌慕逃w驗。我要繼續(xù)堅持實踐，讓孩子們的分層作業(yè)“禮物”，更加精彩紛呈！隨著素質教育的全面深入，美育越來越受到人們的重視。美育與他教育不同，它是通過“寓教于樂”的方法以實現(xiàn)“隨風潛入夜，潤物細無聲”的美化自身的教育目的。美術這門課程的開設不是培養(yǎng)畫家為目的的，而在于培養(yǎng)孩子從小有一個好的審美觀和審美能力，懂得和增強美育學，學會欣賞美、學會實現(xiàn)美和創(chuàng)造美。過本人的教學實踐與探索，談一點自己的膚淺的體會，應從以下方面來進行。一、溝通感情，建立融洽的師生關系師生關系的融洽是=與否決定了教育的教學質量。和諧的師生關系能促進教學質量的高，反之就會阻礙教學質量的提高。隨著教育改革的不斷深入和新課程改革的不斷發(fā)展，新型的教育價值觀已打破了傳統(tǒng)的教育時空觀，一種平等的、相互作用的新型師生關系正在建立。這種新型的師生關系可以促進老師和同學之間的交流和溝通，使雙方在這種交流和溝通中獲得人性的自我完善和自我表現(xiàn)。建立新型的這種師生關系既是新課程實施與教學改革的前提和條件，又是新課程實施和教學改革的內(nèi)容和任務。如在前進入教室和同學嘮嘮家常，問問同學在上美術課有什么困難和看，拉進老師和同學之間的距離，讓學生喜歡老師，老師和同學象朋友一樣。由于特殊的地理環(huán)境，有的孩子的家庭條件較差，他們需要更多的關愛，只有深入了解他們的家庭背景，個性差異，興趣愛好，發(fā)展特點，我們才有與學生和諧相處的基礎，教師應該始終明確自己的身份是學生的服務者、學習到引領者和興趣的激發(fā)者。學生的主人翁意識一旦被激發(fā)，他們就會自覺地要求學習，自然地要求上進。二、激發(fā)興趣，培養(yǎng)創(chuàng)新能力農(nóng)村教師更要充分利用現(xiàn)有設備，通過直觀教學，培養(yǎng)學生的學習興趣提高其創(chuàng)新能力，只有搞好課堂教學，才能大面積提高學生的美術知識水平，培養(yǎng)學生的創(chuàng)新能力。“興趣是最好的老師”，如果學生沒有興趣，被動學習，就會直接影響教學效果，因此，運用現(xiàn)有的教學設備就非常有必要。教師可通過找些資料，如掛圖、畫冊、錄像、幻燈、影碟等，讓學生觀看和欣賞；通過聲音、圖像、音樂刺激學生，激發(fā)學生的興趣；通過生動豐富的素材，將學生從課堂枯燥的教中解脫出來。只有通過大量的作品欣賞和教學示范，才能使學生增強感性認識，激發(fā)學生的學習興趣，學生在不斷的藝術熏陶中，才能提高自己的創(chuàng)造能力。另外，在課堂教學中，教師應用所學的剪、拼、撕、粘、折等制作方式，加強對學生動手能力和技能的培養(yǎng)。改變以單純傳授知識和模仿為主的教學方法；教學中采用富有時代特色的新穎有趣、邏輯性強的內(nèi)容來調(diào)動學生的創(chuàng)新興趣；使學生在動手動腦實踐中進行觀察、思考、想象，鼓勵學生努力美、欣賞美、創(chuàng)造美，逐漸形成相應的技能，學生只有在實踐活動中逐漸形成了愛好，培養(yǎng)了興趣，將課堂知識變成獨立的操作技能，才能培養(yǎng)其美術的創(chuàng)造的意識。三、培養(yǎng)學生美術技能美術是一門藝術，它與技術有著必然的聯(lián)系，可以說沒有造型技能就沒有美術。因此可以說，美術又是一種技術活動。技能訓練、技巧的形成是美術活動中的重要過程。技能又是創(chuàng)造力中“行為能力”要素的主要成分，也就是說創(chuàng)造力是整體，技能也是整體的一部分。我們在強調(diào)創(chuàng)造力養(yǎng)成的同時，又不能排斥技能訓練。要培養(yǎng)學生的創(chuàng)造力，首先應培養(yǎng)學生基本的美術技能。就像英語中的字母，語文中的拼音、偏旁一樣，要小學生掌握使用最初級的藝術語匯的技能，為更復雜的美術創(chuàng)造提供能量儲備。這方面的學習可以通過欣賞和實踐兩個途徑來實施，如向學生介紹和傳授優(yōu)秀美術作品的技術特征；通過作品風格對照，揭示形成風格的要素；通過形式與內(nèi)容關系的分析，使學生對各種藝術語匯運用有所了解，如形狀、色調(diào)、材料的肌理等形式元素的語言性把握……這一目標向教學提出較高的要求，即基本技能的學習應與對美術作品的欣?p結合，不能為技能而技能，其目的就是對學生進行視覺感受性的培養(yǎng)，促使其審美經(jīng)驗不斷積累，為進一步創(chuàng)造儲入能量。四、因地制宜搞好美術教學上美術課要準備很多材料，如橡皮泥、積木等，這些材料對于農(nóng)村的孩子來說是一筆不小的花費；如果沒有這些材料，美術課便難以開展。為了改變現(xiàn)狀，激發(fā)學生的想象力和美術的創(chuàng)造力，我提倡學生將農(nóng)村隨處可見的材料引入課堂。在教學中我是這樣做的：在繪畫時，可以選擇節(jié)約材料的形式，教學用線條為主，不僅能提高學生的構圖技巧，還能培養(yǎng)學生的寫生能力和豐富的在創(chuàng)造力。以農(nóng)村中所見為題材進行寫生或創(chuàng)作，不僅形成特色，還對學生進行了愛家鄉(xiāng)的教育。在上工藝課時，做到靈活多樣，除了簡單的剪紙外，還可以讓學生在這樣的基礎上進行想象、創(chuàng)意，剪出與眾不同花樣來。對泥塑，沒有橡皮泥，可以利用田間的泥土，泥土的多少不受限制，這樣更能培養(yǎng)學生的造型能力和創(chuàng)造力。樹葉也是農(nóng)村到處可見的，用各種各樣的樹葉制作樹葉畫，學生特別感興趣。還可以利用家里的蔬菜和水果制作果塑雕看，可讓學生真正體驗生活帶來的樂趣，體驗藝術的魅力，同時使課堂更加有活力。在欣賞課時，除了欣賞書本上的作品外，還可以走出戶外，欣賞家鄉(xiāng)的新樓房，欣賞大自然的美麗景色，培養(yǎng)其立志為家鄉(xiāng)作貢獻的思想教育。設計十年后家鄉(xiāng)的面貌，如樓房、馬路、學校的樣子等，可使學生的思維得到無限延伸。總之，在農(nóng)村小學搞好美術教育是一件不容易的事，更不是一朝一日就能完成的，但只要我們每一位教師有極大的愛心毅力，在農(nóng)村這片廣闊的土地里辛勤地耕耘，那么農(nóng)村小學的美術教育的明天一定會換發(fā)出無限的生機和活力。治療藥物監(jiān)測和給藥個體化治療藥物監(jiān)測和給藥個體化治療藥物監(jiān)測第三章治療藥物監(jiān)測（TDM）和給藥個體化

12/18/20222第三章治療藥物監(jiān)測（TDM）和給藥個體化12/13第一節(jié)治療藥物監(jiān)測

一、概述治療藥物監(jiān)測therapeuticdrugmornitoring，TDM又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。12/18/20223第一節(jié)治療藥物監(jiān)測一、概述12/13/20223TDM的定義通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關藥動學參數(shù)，應用藥代動力學理論，指導臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。

12/18/20224TDM的定義通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥TDM的定義TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療的時候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應不佳，或者即便給予標準藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。

12/18/20225TDM的定義TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療TDM的臨床意義使給藥方案個體化

診斷和處理藥物過量中毒

進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥的給藥方案

節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率

降低治療費用

避免法律糾紛12/18/20226TDM的臨床意義使給藥方案個體化12/13/20226藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關系

12/18/20227藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關系12/13/20227名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍12/18/20228名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因藥物治療中的誤區(qū)認為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結果顯示病人未出現(xiàn)相應的藥物反應，則應增加藥物用量。12/18/20229藥物治療中的誤區(qū)認為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關：傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:

①個體差異。②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。③疾病狀況。④合并用藥引起的藥物相互作用等等。

12/18/202210傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用。12/18/202211只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達到療效還是過量引起的毒性反應，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低，導致治療失敗；而對另一些人而言，則可能引起毒性反應。舉例：12/18/202212抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當過量時亦會引發(fā)前者常被誤認為是藥物無效(或選擇不當)，后者則被認為是病人對藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認為該例心律失常難以治療。而實際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。12/18/202213前者常被誤認為是藥物無效(或選擇不當)，后者則被認為是

多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導與評價作用:

例如，通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。

在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛時，中毒率達44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5％以下。

12/18/202214多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導與評價作用二血藥濃度與藥理效應對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到12/18/202215二血藥濃度與藥理效應對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細胞外液及細胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個可逆的平衡。此平衡遵守質量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥理作用與血藥濃度相關性強于與每日總劑量的相關性12/18/202216通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細胞外液舉例：如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間。而劑量與血藥濃度之間的相關較差。12/18/202217舉例：如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。

12/18/202218有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300m12/18/20221912/13/202219三TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應指標時，就不必進行血濃監(jiān)測。一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。12/18/202220三TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況（一）TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；⑶具有非線形藥代動力學特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；12/18/202221（一）TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。12/13⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；⑸長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；12/18/202222⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；12/18/202223⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類需進行TDM的藥物

分類藥

品強心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等12/18/202224需進行TDM的藥物分類（二）決定是否進行TDM的原則并不是所有的情況下都要進行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進行常規(guī)監(jiān)測。TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是進年來有關TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應當明確。

12/18/202225（二）決定是否進行TDM的原則并不是所有的情況下都要進行Ta.病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b.藥效是否不易判斷？c.血藥濃度與藥效間的關系是否適用于病情？d.藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？12/18/202226a.病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？12/13/202e.藥動學參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預測？f.療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g.血藥濃度測定的結果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。12/18/202227e.藥動學參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預測四、常見于TDM的幾種方法（一）TDM流程申請取樣數(shù)據(jù)處理測定結果的解釋12/18/202228四、常見于TDM的幾種方法（一）TDM流程申請取樣數(shù)據(jù)測定結(二)取樣時間單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學特點，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑中毒或急救時，隨時采血。12/18/202229(二)取樣時間單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學特點，選擇藥物在（三）測定對象1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4.對映體的監(jiān)測12/18/202230（三）測定對象1.原形藥物濃度12/13/202230(四)血藥濃度的測定方法光譜法色譜法免疫法12/18/202231(四)血藥濃度的測定方法光譜法12/13/2022311.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點：a：設備簡單

b：費用低廉缺點：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差

12/18/2022321.光譜法紫外分光光度法優(yōu)點：缺點：12/13/2022322.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點：a：靈敏度、特異性、重復性均佳

b：可對多種藥物同時檢測缺點：a：技術要求高b：預處理繁瑣c：通量不夠

12/18/2022332.色譜法薄層層析優(yōu)點：缺點：12/13/202233液質聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結構高效毛細管電泳法(HPCE)——手性藥物12/18/202234液質聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結構12/13/202233.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）12/18/2022353.免疫法放射免疫法(RIA)12/13/202235熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點：1：無環(huán)境污染和輻射傷害2：自動化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測速度快缺點：1：試劑盒價格昂貴,有效期短，檢測樣品少，極易造成不必要的浪費，因此更適用于批量檢測。2：不能同時對多種藥物檢測12/18/202236熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點血藥濃度測定儀器儀器：美國雅培公司IMX全自動快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。12/18/202237血藥濃度測定儀器儀器：美國雅培公司IMX全自動快速免疫分析系熒光偏振免疫法(FPIA)原理：系統(tǒng)光源(鹵鎢燈)發(fā)出不同波長的光,具有隨機的空間方向。位于光源前面的干涉濾光片,只允許藍光(481-489nm)通過,這部分藍光經(jīng)過一個液晶偏振器,產(chǎn)生平面偏振藍光。平面偏振藍光激發(fā)熒光素,并使之躍遷到激發(fā)態(tài),激發(fā)態(tài)熒光素瞬間釋放能量,發(fā)射出單一平面的偏振熒光12/18/202238熒光偏振免疫法(FPIA)原理：系統(tǒng)光源(鹵鎢燈)發(fā)出不同熒光偏振免疫法(FPIA)當熒光素同大的抗體分子結合時，它不能自由地轉動，且發(fā)出的綠光同藍色激發(fā)光在同一平面，偏振被保留下來。相反，若熒光素沒有同抗體結合，可以自由轉動，發(fā)出的綠光總是與藍色激發(fā)光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度與分子的體積大小成正比，與熒光素轉動速度成反比。12/18/202239熒光偏振免疫法(FPIA)當熒光素同大的抗體分子結合時熒光偏振免疫法(FPIA)在競爭性免疫結合過程中，參與反應的成份有抗體、病人的抗原以及熒光素標記的抗原。熒光素標記的抗原和病人的待測抗原(待測藥物或激素)與抗體的結合位點競爭性結合。因此，當病人的抗原濃度高時，熒光素標記的抗原與抗體結合就少，熒光偏光度就少；反之熒光偏光度就大。測定每個樣本的偏振值,利用標準曲線，可以計算出待測樣本中藥物或激素的濃度。12/18/202240熒光偏振免疫法(FPIA)在競爭性免疫結合過程中，參與反應的微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羥基重豆素P：Phosphate磷酸鹽抗體標本中的抗原熒光標記抗體MUP熒光測定MU發(fā)出熒光12/18/202241微粒子酶免分析法（MEIA）原理：抗體標本中的抗原熒光標記抗五TDM結果的解釋對TDM結果的解釋關系到臨床決策，意義重大，必須結合病人的臨床情況仔細分析，才能對藥效及安全性作出判斷。12/18/202242五TDM結果的解釋對TDM結果的解釋關系到臨床決策，意義重（一）TDM結果解釋的內(nèi)容了解患者情況，建立藥歷根據(jù)信息，設計個體化方案治療方案調(diào)整12/18/202243（一）TDM結果解釋的內(nèi)容了解患者情況，建立藥歷12/13/(二)有效血藥濃度范圍多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應具有良好的相關性。這種相關性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應程度相關上。有效血藥濃度范圍(therapeuticrange)通常是指最低有效濃度(minimumeffectconcentration，MEC)與最低中毒濃度(minimumtoxicconcentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。12/18/202244(二)有效血藥濃度范圍多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應具有良好根據(jù)血藥濃度與藥效的關系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍

血漿藥物濃度與藥效的關系

治療范圍中毒范圍無效范圍最大耐受濃度最小有效濃度12/18/202245根據(jù)血藥濃度與藥效的關系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學結論，建立在大量臨床觀察的基礎之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。12/18/202246有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學結論，建立在大量臨床觀察的基礎之比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效濃度僅為4μg／ml，當其血濃度達到10.7μg／ml（一般人的MEC)時，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應。這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應之間的相關可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異，致使有效濃度范圍在某個病人體內(nèi)顯著地不同于一般人。12/18/202247比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是10～20μg／ml，而有的為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來有人提出目標濃度的概念。與有效濃度范圍不同，目標濃度無絕對的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標效應為具體病人設定的血藥濃度目標值。12/18/202248為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來有人提出目標（三）掌握必要的資料首先應當重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關。1.年齡

2.體重、身高3.合并用藥4.劑量、服藥時間、采血時間

12/18/202249（三）掌握必要的資料首先應當重視病人資料的收集。下述資料

5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等

6.病人的依從性7.其他疾病的影響

12/18/2022505.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血12/13/2022第二節(jié)給藥個體化

臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時間、療程等。

12/18/202251第二節(jié)給藥個體化臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應證選定設計或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點：

(1)目標血藥濃度范圍(2)藥代動力學參數(shù)的確定12/18/202252設計或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點：12/13/20225一、給藥方案的設計（一）負荷劑量（DL）和維持劑量（DM）（二）給藥方案1.半衰期短的藥物2.半衰期中等的藥物3.半衰期長的藥物12/18/202253一、給藥方案的設計（一）負荷劑量（DL）和維持劑量（DM二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案

(一)穩(wěn)態(tài)一點法多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調(diào)整。

D’=D×(C’/C)

D原劑量C’目標濃度D’校正劑量C測得濃度12/18/202254二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案(一)穩(wěn)態(tài)一點法12/13/2

(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關系。

(2)采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。12/18/20225512/13/202255例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時，兩天后已達穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設C’=8g/ml，原劑量D＝100×3，測得血藥濃度C＝4.0g/ml。代入上式得：12/18/202256例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后8D’=100×3×——=600mg

4.0若按每日3次給藥，則每次劑量為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。12/18/2022578若按每(二)重復一點法對于一些藥代動力學參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個體參數(shù)值來設計給藥方案。Ritschel在70年代末提出了簡便的方法，重復一點法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關的兩個重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。12/18/202258(二)重復一點法對于一些藥代動力學參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較具體方法：給與病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。準確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗劑量，T為給藥間隔時間。12/18/202259具體方法：給與病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血三、腎衰時的用藥方案對于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當腎功能嚴重受損時，其消除速率常數(shù)K及消除半衰期t1/2顯著增大，應根據(jù)腎功能修正參數(shù)和調(diào)整劑量，避免毒性反應。12/18/202260三、腎衰時的用藥方案對于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當腎衰時的消除速率常數(shù)可按下式修正：

K’=K[(Cl’Cr/ClCr-1)×Fu]其中，K’和K分別為腎衰和正常情況下的藥物消除速率常數(shù)，Cl’Cr和ClCr分別為腎衰和正常情況下的肌酐清除率，F(xiàn)u為藥物由尿中排泄的分數(shù)。12/18/202261腎衰時的消除速率常數(shù)可按下式修正：12/13/202261肌酐清除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=[(140-A)×BW(kg)]/72×CrsClCr,f=ClCr,m×0.9其中，ClCr,m和ClCr,f分別為男性和女性的肌酐清除率，A為年齡，BW為體重(kg)，Crs

，為血清肌酐值。12/18/202262肌酐清除率可由血清肌酐值求得：12/13/202262謝謝！12/18/202263謝謝！12/13/202263謝謝46、我們?nèi)粢呀邮茏顗牡模驮贈]有什么損失。——卡耐基

47、書到用時方恨少、事非經(jīng)過不知難。——陸游

48、書籍把我們引入最美好的社會，使我們認識各個時代的偉大智者。——史美爾斯

49、熟讀唐詩三百首，不會作詩也會吟。——孫洙

50、誰和我一樣用功，誰就會和我一樣成功。——莫扎特謝謝46、我們?nèi)粢呀邮茏顗牡模驮贈]有什么損失。——卡耐基治療藥物監(jiān)測和給藥個體化治療藥物監(jiān)測和給藥個體化治療藥物監(jiān)測和給藥個體化第三章治療藥物監(jiān)測（TDM）和給藥個體化8/16/20212第一節(jié)治療藥物監(jiān)測一、概述治療藥物監(jiān)測therapeuticdrugmornitoring，TDM又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。8/16/20213分層作業(yè)是指優(yōu)化的彈性作業(yè)結構，它針對學生的學習水平層次進行分類，目的是使不同層次學生的學習得到不同程度的提高。具體到小學低年級的語文教學上，分層作業(yè)設計有效提高了學生的學習效率。下面，我將從自己的教學經(jīng)驗出發(fā)，談談在分層作業(yè)設計上的嘗試與收獲。一、班級現(xiàn)狀分析作為班主任兼語文老師我從一年級起任教現(xiàn)在的班級。我發(fā)現(xiàn)很明顯，每個學生進校前都不是一張白紙，他們在智力、情感、道德等方面都存在著差異。同樣的作業(yè)內(nèi)容，學優(yōu)生花10分鐘完成，中等生半節(jié)課，但學困生甚至一節(jié)課也無法完成。練習課上，不時出現(xiàn)學優(yōu)生提前做好作業(yè)，無事生非。中等生還在冥思苦想。學習能力最弱的學生茫然無措，甚至個別學生還會和做完作業(yè)的同學一道“生非”起來，影響正常的教學秩序。這樣的現(xiàn)象讓我很是苦惱。曾經(jīng)我盲目地增加作業(yè)總量，以大量枯燥、機械的練習，換取課堂的片刻安寧。但是收效甚微，學生的作業(yè)質量不高，我的教學負擔也加重。無論教師的教還是學生的學，效率都十分低下。我迫切地希望通過分層作業(yè)設計，改變這種教學困境。二、科學理論支持?目鬃擁摹耙蠆氖┙獺鋇教招兄?“教的法子根據(jù)學的法子”，還有加德納的多元智力理論都為分層作業(yè)觀提供了有力的理論支持。吳忠豪教授的《小學語文課程與教學論》中還指出：“學生的知識水平存在一定的差異性，因此在進行練習設計時，我們應當找準學生的最近發(fā)展區(qū)，設計適合不同水平學生的練習。”三、具體實施步驟1.學生分層在對全班學生有了全面了解之后，我根據(jù)班級學生的學習能力、智力水平、思維靈活程度和測驗分數(shù)對學生進行分層，分為A、B、C小組。其中A組是學習能力較好的學生，約占班級人數(shù)的20%，B組是學習能力一般的學生，約占班級人數(shù)的60%，c組是暫時落后的學困生，約占班級人數(shù)的20%。為避免學生出現(xiàn)抵觸心理，在征求學生本人同意基礎上，我采取滾動分組機制，形成互相鼓勵、你追我趕的良性競爭氛圍，積極溝通，消除學生的心理負擔。2.作業(yè)數(shù)量分層布置作業(yè)的數(shù)量要根據(jù)學生的實際情況來調(diào)節(jié)。對學習有困難的學生，適當減少他們的作業(yè)量是必要的。基礎練習外的拓展性練習，學困生可以選做或不做。比如背誦練習，一般學生按教材要求背誦；對學有余力的學生，可以要求他們多背誦課內(nèi)外精彩片段。適量的作業(yè)和練習要求，能有效地幫助學生體會成功的喜悅，培養(yǎng)自信心。3.作業(yè)難度分層作業(yè)的難度應略高于學生知識水平，具有思考的價值，學生才會對其產(chǎn)生興趣。因此，我們要針對學生語文能力有差異的客觀事實，重視找準每類學生的最近發(fā)展區(qū)，為他們確定相應的目標，設計難易有別的作業(yè)。例如，學習二年級課文《秋游》一課后，我布置了以下作業(yè)：c組：根據(jù)提示背誦課文；抄寫生字詞兩遍。B組：背誦課文；使用“有的……有的……還有的……”句式造句。A組：有感情的背誦課文；回憶你和小伙伴郊游的情景，寫一段話。根據(jù)他們的自身水平，確定基礎、發(fā)展、創(chuàng)造三級目標，要求一般學生能實現(xiàn)基礎目標，努力完成發(fā)展目標；基礎較好的學生努力完成創(chuàng)造目標。這樣，讓學生針對自身情況自主選擇合適的作業(yè)，促使他們語文能力得到有效發(fā)展。4.作業(yè)時間分層語文課程必須關注學生個體差異，在完成作業(yè)時間上分層要求，能有效保障后進生“吃得了”的問題。如二年級上冊第二單元《再見了，北京！》課文要求學生全文背誦。A組學生在課堂上完成背誦。B組學生在課堂上背不熟，允許他們回家繼續(xù)背到熟練為止。對c組學生的要求可以寬限到1至2天。這樣，保證了后進生的作業(yè)質量，使之扎實鞏固所學知識，形成良性循環(huán)。5.作業(yè)評價分層對于分層布置的作業(yè)，采用分層評價。只要學生完成了其相應層次的作業(yè)，便可以得到肯定。對ABC組作業(yè)的評價不按一個標準，對c組生評價適當松些，多用延時型評價，對A組生，評價適當嚴些，可用即時型評價。學生主動越層次完成作業(yè)更要加以鼓勵。肖川博士說：作業(yè)是教師精心準備的送給孩子們的禮物，它為孩子綜合運用知識，發(fā)展和表現(xiàn)個人天賦提供機會，使教學的影響延續(xù)到全部的生活之中。實踐證明，分層作業(yè)重視學生個體、個性的自主發(fā)展。在小學低年級語文的教學實踐中，采用分層作業(yè)設計給我?guī)韻湫碌慕逃w驗。我要繼續(xù)堅持實踐，讓孩子們的分層作業(yè)“禮物”，更加精彩紛呈！隨著素質教育的全面深入，美育越來越受到人們的重視。美育與他教育不同，它是通過“寓教于樂”的方法以實現(xiàn)“隨風潛入夜，潤物細無聲”的美化自身的教育目的。美術這門課程的開設不是培養(yǎng)畫家為目的的，而在于培養(yǎng)孩子從小有一個好的審美觀和審美能力，懂得和增強美育學，學會欣賞美、學會實現(xiàn)美和創(chuàng)造美。過本人的教學實踐與探索，談一點自己的膚淺的體會，應從以下方面來進行。一、溝通感情，建立融洽的師生關系師生關系的融洽是=與否決定了教育的教學質量。和諧的師生關系能促進教學質量的高，反之就會阻礙教學質量的提高。隨著教育改革的不斷深入和新課程改革的不斷發(fā)展，新型的教育價值觀已打破了傳統(tǒng)的教育時空觀，一種平等的、相互作用的新型師生關系正在建立。這種新型的師生關系可以促進老師和同學之間的交流和溝通，使雙方在這種交流和溝通中獲得人性的自我完善和自我表現(xiàn)。建立新型的這種師生關系既是新課程實施與教學改革的前提和條件，又是新課程實施和教學改革的內(nèi)容和任務。如在前進入教室和同學嘮嘮家常，問問同學在上美術課有什么困難和看，拉進老師和同學之間的距離，讓學生喜歡老師，老師和同學象朋友一樣。由于特殊的地理環(huán)境，有的孩子的家庭條件較差，他們需要更多的關愛，只有深入了解他們的家庭背景，個性差異，興趣愛好，發(fā)展特點，我們才有與學生和諧相處的基礎，教師應該始終明確自己的身份是學生的服務者、學習到引領者和興趣的激發(fā)者。學生的主人翁意識一旦被激發(fā)，他們就會自覺地要求學習，自然地要求上進。二、激發(fā)興趣，培養(yǎng)創(chuàng)新能力農(nóng)村教師更要充分利用現(xiàn)有設備，通過直觀教學，培養(yǎng)學生的學習興趣提高其創(chuàng)新能力，只有搞好課堂教學，才能大面積提高學生的美術知識水平，培養(yǎng)學生的創(chuàng)新能力。“興趣是最好的老師”，如果學生沒有興趣，被動學習，就會直接影響教學效果，因此，運用現(xiàn)有的教學設備就非常有必要。教師可通過找些資料，如掛圖、畫冊、錄像、幻燈、影碟等，讓學生觀看和欣賞；通過聲音、圖像、音樂刺激學生，激發(fā)學生的興趣；通過生動豐富的素材，將學生從課堂枯燥的教中解脫出來。只有通過大量的作品欣賞和教學示范，才能使學生增強感性認識，激發(fā)學生的學習興趣，學生在不斷的藝術熏陶中，才能提高自己的創(chuàng)造能力。另外，在課堂教學中，教師應用所學的剪、拼、撕、粘、折等制作方式，加強對學生動手能力和技能的培養(yǎng)。改變以單純傳授知識和模仿為主的教學方法；教學中采用富有時代特色的新穎有趣、邏輯性強的內(nèi)容來調(diào)動學生的創(chuàng)新興趣；使學生在動手動腦實踐中進行觀察、思考、想象，鼓勵學生努力美、欣賞美、創(chuàng)造美，逐漸形成相應的技能，學生只有在實踐活動中逐漸形成了愛好，培養(yǎng)了興趣，將課堂知識變成獨立的操作技能，才能培養(yǎng)其美術的創(chuàng)造的意識。三、培養(yǎng)學生美術技能美術是一門藝術，它與技術有著必然的聯(lián)系，可以說沒有造型技能就沒有美術。因此可以說，美術又是一種技術活動。技能訓練、技巧的形成是美術活動中的重要過程。技能又是創(chuàng)造力中“行為能力”要素的主要成分，也就是說創(chuàng)造力是整體，技能也是整體的一部分。我們在強調(diào)創(chuàng)造力養(yǎng)成的同時，又不能排斥技能訓練。要培養(yǎng)學生的創(chuàng)造力，首先應培養(yǎng)學生基本的美術技能。就像英語中的字母，語文中的拼音、偏旁一樣，要小學生掌握使用最初級的藝術語匯的技能，為更復雜的美術創(chuàng)造提供能量儲備。這方面的學習可以通過欣賞和實踐兩個途徑來實施，如向學生介紹和傳授優(yōu)秀美術作品的技術特征；通過作品風格對照，揭示形成風格的要素；通過形式與內(nèi)容關系的分析，使學生對各種藝術語匯運用有所了解，如形狀、色調(diào)、材料的肌理等形式元素的語言性把握……這一目標向教學提出較高的要求，即基本技能的學習應與對美術作品的欣?p結合，不能為技能而技能，其目的就是對學生進行視覺感受性的培養(yǎng)，促使其審美經(jīng)驗不斷積累，為進一步創(chuàng)造儲入能量。四、因地制宜搞好美術教學上美術課要準備很多材料，如橡皮泥、積木等，這些材料對于農(nóng)村的孩子來說是一筆不小的花費；如果沒有這些材料，美術課便難以開展。為了改變現(xiàn)狀，激發(fā)學生的想象力和美術的創(chuàng)造力，我提倡學生將農(nóng)村隨處可見的材料引入課堂。在教學中我是這樣做的：在繪畫時，可以選擇節(jié)約材料的形式，教學用線條為主，不僅能提高學生的構圖技巧，還能培養(yǎng)學生的寫生能力和豐富的在創(chuàng)造力。以農(nóng)村中所見為題材進行寫生或創(chuàng)作，不僅形成特色，還對學生進行了愛家鄉(xiāng)的教育。在上工藝課時，做到靈活多樣，除了簡單的剪紙外，還可以讓學生在這樣的基礎上進行想象、創(chuàng)意，剪出與眾不同花樣來。對泥塑，沒有橡皮泥，可以利用田間的泥土，泥土的多少不受限制，這樣更能培養(yǎng)學生的造型能力和創(chuàng)造力。樹葉也是農(nóng)村到處可見的，用各種各樣的樹葉制作樹葉畫，學生特別感興趣。還可以利用家里的蔬菜和水果制作果塑雕看，可讓學生真正體驗生活帶來的樂趣，體驗藝術的魅力，同時使課堂更加有活力。在欣賞課時，除了欣賞書本上的作品外，還可以走出戶外，欣賞家鄉(xiāng)的新樓房，欣賞大自然的美麗景色，培養(yǎng)其立志為家鄉(xiāng)作貢獻的思想教育。設計十年后家鄉(xiāng)的面貌，如樓房、馬路、學校的樣子等，可使學生的思維得到無限延伸。總之，在農(nóng)村小學搞好美術教育是一件不容易的事，更不是一朝一日就能完成的，但只要我們每一位教師有極大的愛心毅力，在農(nóng)村這片廣闊的土地里辛勤地耕耘，那么農(nóng)村小學的美術教育的明天一定會換發(fā)出無限的生機和活力。治療藥物監(jiān)測和給藥個體化治療藥物監(jiān)測和給藥個體化治療藥物監(jiān)測第三章治療藥物監(jiān)測（TDM）和給藥個體化

12/18/202266第三章治療藥物監(jiān)測（TDM）和給藥個體化12/13第一節(jié)治療藥物監(jiān)測

一、概述治療藥物監(jiān)測therapeuticdrugmornitoring，TDM又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。12/18/202267第一節(jié)治療藥物監(jiān)測一、概述12/13/20223TDM的定義通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關藥動學參數(shù)，應用藥代動力學理論，指導臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。

12/18/202268TDM的定義通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥TDM的定義TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療的時候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應不佳，或者即便給予標準藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。

12/18/202269TDM的定義TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療TDM的臨床意義使給藥方案個體化

診斷和處理藥物過量中毒

進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥的給藥方案

節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率

降低治療費用

避免法律糾紛12/18/202270TDM的臨床意義使給藥方案個體化12/13/20226藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關系

12/18/202271藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關系12/13/20227名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍12/18/202272名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因藥物治療中的誤區(qū)認為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結果顯示病人未出現(xiàn)相應的藥物反應，則應增加藥物用量。12/18/202273藥物治療中的誤區(qū)認為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關：傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:

①個體差異。②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。③疾病狀況。④合并用藥引起的藥物相互作用等等。

12/18/202274傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用。12/18/202275只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達到療效還是過量引起的毒性反應，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低，導致治療失敗；而對另一些人而言，則可能引起毒性反應。舉例：12/18/202276抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當過量時亦會引發(fā)前者常被誤認為是藥物無效(或選擇不當)，后者則被認為是病人對藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認為該例心律失常難以治療。而實際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。12/18/202277前者常被誤認為是藥物無效(或選擇不當)，后者則被認為是

多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導與評價作用:

例如，通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。

在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛時，中毒率達44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5％以下。

12/18/202278多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導與評價作用二血藥濃度與藥理效應對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到12/18/202279二血藥濃度與藥理效應對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細胞外液及細胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個可逆的平衡。此平衡遵守質量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥理作用與血藥濃度相關性強于與每日總劑量的相關性12/18/202280通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細胞外液舉例：如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間。而劑量與血藥濃度之間的相關較差。12/18/202281舉例：如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。

12/18/202282有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300m12/18/20228312/13/202219三TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應指標時，就不必進行血濃監(jiān)測。一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。12/18/202284三TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況（一）TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；⑶具有非線形藥代動力學特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；12/18/202285（一）TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。12/13⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；⑸長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；12/18/202286⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；12/18/202287⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類需進行TDM的藥物

分類藥

品強心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等12/18/202288需進行TDM的藥物分類（二）決定是否進行TDM的原則并不是所有的情況下都要進行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進行常規(guī)監(jiān)測。TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是進年來有關TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應當明確。

12/18/202289（二）決定是否進行TDM的原則并不是所有的情況下都要進行Ta.病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b.藥效是否不易判斷？c.血藥濃度與藥效間的關系是否適用于病情？d.藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？12/18/202290a.病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？12/13/202e.藥動學參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預測？f.療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g.血藥濃度測定的結果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。12/18/202291e.藥動學參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預測四、常見于TDM的幾種方法（一）TDM流程申請取樣數(shù)據(jù)處理測定結果的解釋12/18/202292四、常見于TDM的幾種方法（一）TDM流程申請取樣數(shù)據(jù)測定結(二)取樣時間單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學特點，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑中毒或急救時，隨時采血。12/18/202293(二)取樣時間單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學特點，選擇藥物在（三）測定對象1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4.對映體的監(jiān)測12/18/202294（三）測定對象1.原形藥物濃度12/13/202230(四)血藥濃度的測定方法光譜法色譜法免疫法12/18/202295(四)血藥濃度的測定方法光譜法12/13/2022311.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點：a：設備簡單

b：費用低廉缺點：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差

12/18/2022961.光譜法紫外分光光度法優(yōu)點：缺點：12/13/2022322.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點：a：靈敏度、特異性、重復性均佳

b：可對多種藥物同時檢測缺點：a：技術要求高b：預處理繁瑣c：通量不夠

12/18/2022972.色譜法薄層層析優(yōu)點：缺點：12/13/202233液質聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結構高效毛細管電泳法(HPCE)——手性藥物12/18/202298液質聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結構12/13/202233.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）12/18/2022993.免疫法放射免疫法(RIA)12/13/202235熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點：1：無環(huán)境污染和輻射傷害2：自動化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測速度快缺點：1：試劑盒價格昂貴,有效期短，檢測樣品少，極易造成不必要的浪費，因此更適用于批量檢測。2：不能同時對多種藥物檢測12/18/2022100熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點血藥濃度測定儀器儀器：美國雅培公司IMX全自動快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。12/18/2022101血藥濃度測定儀器儀器：美國雅培公司IMX全自動快速免疫分析系熒光偏振免疫法(FPIA)原理：系統(tǒng)光源(鹵鎢燈)發(fā)出不同波長的光,具有隨機的空間方向。位于光源前面的干涉濾光片,只允許藍光(481-489nm)通過,這部分藍光經(jīng)過一個液晶偏振器,產(chǎn)生平面偏振藍光。平面偏振藍光激發(fā)熒光素,并使之躍遷到激發(fā)態(tài),激發(fā)態(tài)熒光素瞬間釋放能量,發(fā)射出單一平面的偏振熒光12/18/2022102熒光偏振免疫法(FPIA)原理：系統(tǒng)光源(鹵鎢燈)發(fā)出不同熒光偏振免疫法(FPIA)當熒光素同大的抗體分子結合時，它不能自由地轉動，且發(fā)出的綠光同藍色激發(fā)光在同一平面，偏振被保留下來。相反，若熒光素沒有同抗體結合，可以自由轉動，發(fā)出的綠光總是與藍色激發(fā)光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度與分子的體積大小成正比，與熒光素轉動速度成反比。12/18/2022103熒光偏振免疫法(FPIA)當熒光素同大的抗體分子結合時熒光偏振免疫法(FPIA)在競爭性免疫結合過程中，參與反應的成份有抗體、病人的抗原以及熒光素標記的抗原。熒光素標記的抗原和病人的待測抗原(待測藥物或激素)與抗體的結合位點競爭性結合。因此，當病人的抗原濃度高時，熒光素標記的抗原與抗體結合就少，熒光偏光度就少；反之熒光偏光度就大。測定每個樣本的偏振值,利用標準曲線，可以計算出待測樣本中藥物或激素的濃度。12/18/2022104熒光偏振免疫法(FPIA)在競爭性免疫結合過程中，參與反應的微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羥基重豆素P：Phosphate磷酸鹽抗體標本中的抗原熒光標記抗體MUP熒光測定MU發(fā)出熒光12/18/2022105微粒子酶免分析法（MEIA）原理：抗體標本中的抗原熒光標記抗五TDM結果的解釋對TDM結果的解釋關系到臨床決策，意義重大，必須結合病人的臨床情況仔細分析，才能對藥效及安全性作出判斷。12/18/2022106五TDM結果的解釋對TDM結果的解釋關系到臨床決策，意義重（一）TDM結果解釋的內(nèi)容了解患者情況，建立藥歷根據(jù)信息，設計個體化方案治療方案調(diào)整12/18/2022107（一）TDM結果解釋的內(nèi)容了解患者情況，建立藥歷12/13/(二)有效血藥濃度范圍多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應具有良好的相關性。這種相關性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應程度相關上。有效血藥濃度范圍(therapeuticrange)通常是指最低有效濃度(minimumeffectconcentration，MEC)與最低中毒濃度(minimumtoxicconcentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。12/18/2022108(二)有效血藥濃度范圍多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應具有良好根據(jù)血藥濃度與藥效的關系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍

血漿藥物濃度與藥效的關系

治療范圍中毒范圍無效范圍最大耐受濃度最小有效濃度12/18/2022109根據(jù)血藥濃度與藥效的關系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學結論，建立在大量臨床觀察的基礎之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。12/18/2022110有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學結論，建立在大量臨床觀察的基礎之比如，一般人的茶堿有效濃度