進(jìn)展期胃癌全身化學(xué)治療進(jìn)步與規(guī)范研究前言BeijingCancerHospital1胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，本世紀(jì)估計(jì)我國(guó)年死于胃癌36萬(wàn)人，占世界同期胃癌死亡人數(shù)的40％國(guó)內(nèi)一些大城市胃癌發(fā)病下降，而農(nóng)村持平或上升趨勢(shì)，E-GJ腺癌全球發(fā)病上升我國(guó)胃癌防治現(xiàn)狀——一高三低：發(fā)病率、死亡率高，早診率低（≤10％），手術(shù)切除率低（<70％），5年生存率低（40％±）進(jìn)展期胃癌（AGC，晚期胃癌）：確診時(shí)Ⅳ期占30～40％，Ⅰ～Ⅲ期根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移占50％，全身化學(xué)治療成為主要措施BeijingCancerHospital2全身化學(xué)治療使AGC患者受益AGC全身化療vsBSC（患者PS＝0～2，均無(wú)化療禁忌，隨機(jī)入組）RegimennmOS(mo)1yrS%2yrS%FAMTXBSCFAMTXBSCELFBSCELFBSC30101719108525110312310410.254010－－－－34.67.860－－－－9.60Pisters（2005）BeijingCancerHospital4AGC全身化學(xué)治療是腫瘤內(nèi)科學(xué)難題胃癌對(duì)化學(xué)藥物相對(duì)敏感，原發(fā)耐藥多，易繼發(fā)耐藥多藥（3種以上）聯(lián)合，大劑量用藥未能提高療效新藥提高了有效率，但生存期未顯延長(zhǎng)至今沒(méi)有規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)方案，化療研究起步早，進(jìn)展慢，爭(zhēng)議多，滯后狀態(tài)耐受化療差，不良反應(yīng)重BeijingCancerHospital5我國(guó)大陸AGC全身化學(xué)治療研究現(xiàn)狀2000～2004，140篇，來(lái)自25個(gè)省（市，自治區(qū)），不含港、澳、臺(tái)治療目標(biāo)：重RR％，少OS，QOL，全報(bào)告了RR％，TTP16％，OS19％，極少Q(mào)OL治療方法不規(guī)范：55％使用LV，2h/5-FU，4～6h法，5％5-FUci×5d＋LV判效：未用RECIST，將B超聲波列入判效方法，多數(shù)未確認(rèn)，未經(jīng)獨(dú)立專家評(píng)估終止化療：64％做2～6周期判效，余未說(shuō)明，判效后續(xù)治療均未記述AEs：未采用NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)未報(bào)毒性出組與相關(guān)死亡BeijingCancerHospital6AGC全身化療研究規(guī)范化研究目的明確：有效性：RR％，TTP，OS，QOL，1年、2年生存％安全性：3/4級(jí)％，毒性出組與死亡數(shù)，依從性試驗(yàn)方法合理：入組條件，排除標(biāo)準(zhǔn)，方案有據(jù)，停治有指征以RECIST為評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)，CR，PR必須確認(rèn)，獨(dú)立專家評(píng)估以NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)多中心大數(shù)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)加強(qiáng)BeijingCancerHospital7重視延長(zhǎng)AGC患者生存期研究AGC全身化療屬于姑息治療，完全緩解（CR）時(shí)仍殘留104癌細(xì)胞，停止治療后再增殖倍增，達(dá)到109時(shí)臨床復(fù)發(fā)對(duì)本方案化療獲CR，RR，SD者只要AEs可控，應(yīng)堅(jiān)持治療至PD堅(jiān)持治療周期愈多，生存期愈長(zhǎng)。如S-1治療AGC存活2年半以上者治療周期多在12～20（18～30個(gè)月）。對(duì)獲CR，PR，SD僅治療4～6周期（3～6個(gè)月）終止不能獲得生存期延長(zhǎng)。（不降QOL時(shí)化療不應(yīng)少于18個(gè)月）獲SD者堅(jiān)持化療，對(duì)PD者二線化療仍可延命BeijingCancerHospital95-FU/DDP的合理規(guī)范化用藥

5-FU/DDP是AGC基礎(chǔ)聯(lián)合用藥，被國(guó)內(nèi)外著名腫瘤組織及NCCN公認(rèn)上世紀(jì)舊方案及本世紀(jì)新藥方案多和5-FU/DDP或5-FU＋DDP聯(lián)合新藥與5-FU、DDP合理規(guī)范用法符合循證醫(yī)學(xué)原則，組成的聯(lián)合方案科學(xué)可信BeijingCancerHospital11國(guó)內(nèi)AGC全身化療5-FU給藥方法展示

5-FU,drip4~6hLV200mg/m2,IV2h,5-FU500~600mg/m2,4~6h.“中國(guó)方案”LV5FU2（deGramont）5-FUci±LVCSCO（2005）：“中國(guó)方案”，32.4％LV＋5-FUci×5d,11.8%LV5FU2，26.5％，5-FUci×5d，6％引自113Ref.（2000～2004）BeijingCancerHospital13LV/5-FU不同用藥方法的詮釋用法LV（mg/m2）5FU（mg/m2）詮釋“中國(guó)方案”100～200，IV2h500～600，IV4～6h×5d，q3～4w5-FU峰值落后于LVMayo（HDLV）200，IV2h370，b，×5d，q4w5-FU（b）峰值與LV同步LV5FU2200，IV2h400，b，600，ci22h×2d，q2wLF(b)增效＋ci,結(jié)合兩大進(jìn)步,RCT優(yōu)于MayoHDLVIV2h，2～4h保持峰值，4h后下降。5-FU（b）在5～10min達(dá)峰值?！郘Vdrip2h后5-FUdrip4～6h（中國(guó)方案）不合理，無(wú)根據(jù)，應(yīng)改正。

BeijingCancerHospital14點(diǎn)評(píng)“中國(guó)方案”及LV/5-Fuci×5d給藥方法LV100～200mg/m2，IV2h，5-FU500～600mg/m2，IV4～6h×5d，q3w，“中國(guó)方案”為國(guó)內(nèi)大陸習(xí)慣用法，不用微型輸注泵，無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，與Mayo，LV5FU2沒(méi)有RCT，不符合藥代機(jī)制，未被國(guó)外認(rèn)同5-FUci≥5d時(shí)，體內(nèi)庫(kù)容形成5,10-CH2FH4，足以供低量5-FUci生成的FdUMP與TS結(jié)合成三重復(fù)合物，輸入LV無(wú)用。如ECF、TCF、PCF方案均不加LVBeijingCancerHospital15AGC全身化療5-FU規(guī)范用藥

d1d2d1d2d3d4d5LV200IV2h5-FU600ci22hLV200IV2h5-FU600ci22hq2w5-FU500~750（600）ci，d1～5（120h）q3w5-FUci，d1～5，不加LV：三周五天法deGramont（LV5FU2s）：兩周兩天法5-FU400b5-FU400bBeijingCancerHospital16HD/LDDDP與5-FU協(xié)同作用機(jī)制HDDDP＋5-FU——互補(bǔ)性抑制DNA（60～80mg/m2）LDDDP＋5-FU——生化調(diào)節(jié)5-FU增效（＜20mg/m2）HDDDPDNAdTMPdUMP破壞結(jié)構(gòu)及功能抑制合成TS5-FU5-FUMethionine蛋氨酸LDDDP細(xì)胞膜MethionineFH2FH4CH2-FH4＋FdUMP＋TSdUMPdTMP×DNA×BeijingCancerHospital17評(píng)介DDP＋5-FU治療AGC推薦用法LD/HDDDP＋5-FU均有理論證據(jù)，國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)LD/HDDDP＋5-FU（ci，drip）的RR％相同，LDDDPAEs低DDP10～20mg/m2，d1～5與DDP50～80mg/m2，均q3w的劑量強(qiáng)度也相當(dāng)推薦規(guī)范用法：DDP10～20mg/m2，IV4h，d1~5，5-FU500～600mg/m2，ci，d1~5，（不加LV）?？膳c第三藥聯(lián)合組成三聯(lián)方案。q3w為一周期。BeijingCancerHospital19AGC化療FP三聯(lián)方案研究展望5-FU＋DDP＋第三藥形成三聯(lián)方案模式LV5FU2s，5-FUci×5d是推薦用法DDP50～70mg/m2/3w或20mg/m2/d×5/3w均可行治療周期多為3～4w新藥＋5-FU/DDP或FP治療AGC重要研究動(dòng)向BeijingCancerHospital20CAPE（Xeloda）治療AGC最新進(jìn)展

與5’-DFUR（Furtulon）一類，口服5-FU前藥標(biāo)準(zhǔn)用法CAPE1250mg/m2，bid（2500mg/m2/d）×2w，q3w

CAPE，po.5’-DFCR5’-DFUR5-FUCECyDTP小腸肝及瘤瘤CE（羧酸脂酶）CyD（胞苷脫氨酶）TP（胸苷磷酸化酶）：瘤中高于正常組織3～10倍，taxans，MMC以及放療可調(diào)高TP。BeijingCancerHospital22XP(Ⅱ)治療AGC結(jié)果(ASCO,2002～2004)AEs3/4：ANC；Kim（32.5％），Kang（38％），Jin（0）HF-S：Kim（27.5％），Kang（31％），Jin（2.3％）最終目標(biāo)OS驗(yàn)證，RCTXPvsECX。AuthorMethods(mg/m2)nCR％PR％RR％mTTP（mo）mOS（mo）Kim(2002)X1250,bid×2wP60,d1,q3w422.452.454.86.310.1Kang(2005)X1250,bid×2wP60,d1,q3w302.026.028.05.811.2Jin(2005)X1000,bid×2wP20/d×5,q3w141103646－－BeijingCancerHospital23S-1（替吉奧）研究的演進(jìn)

從5-FU到S-1治療AGC的歷程：藥物5-FUFT－207UFTS－1FT:Uracil1：4FT:CDHP:Oxo1：0.4：1研發(fā)者Duschinsky1957Hiller1967Fujii1979Shirasaka1996用量500mg/m2/dIV800mg/m2/dPO360mg/m2/dPO80mg/m2/dPOAGCRR％84/392(21％)17/73(23％)52/188(27.7％)45/101(45％)BeijingCancerHospital25S-1（TS-1）作用機(jī)制FT-2075-FUP-450（肝內(nèi)）

氧嗪酸鉀（奧替拉西）CDHPOxoFBALFdUMP（抑制TS加強(qiáng)）丙氨酸FU脫氧核苷酸（尿）

DPD二氫嘧啶脫氫酶GItoxicitygimeraciloteracilpotassium

二羥基吡啶（吉莫斯特）（肝內(nèi)）×BeijingCancerHospital26S-1(Ⅱ)單藥一線治療AGC(日本報(bào)告)AuthornCRPRRR%Sugimchi,1995Sakata,1998Takuchi,1999Tsujitani,2001Teruya,2001Imamura,2001Yoshida,2001Kobayashi,20022810112916262119280100000015446081059115445475038244739368116244TTP，OS報(bào)告少，OS>10月，AEs3/4，血液學(xué)<5％，胃腸<3％BeijingCancerHospital27S-1＋DDP美歐多中心研究國(guó)內(nèi)12中心RCT（進(jìn)行中）：mg/m2S-1:80/d,PO,d1~28，q6w

RS-1＋DDP:S-180/d,PO,d1~21，DDP60/d8，q5w5-FU＋DDP:5-FU600/d,ci×5d，DDP20/d,IV30′×5d，q4w方法（mg/m2）nCRPRRR％mTTP(mo)AEs3/4％S-150/d,PO,d1~21DDP75/d1，q4w412.4%48.8%65%4.8ANC22.9,乏力25.0惡心/腹瀉各14.6嘔吐/厭食各12.5Koizumi(2003):S-180/d,PO,d1~21DDP60/d8，q5w2576%mOS12.8moAjani(ASCO,2005)BeijingCancerHospital29S-1治療AGC研究點(diǎn)評(píng)S-1加入CDHP、Oxo使之增效、減毒、降量用量以FT計(jì)：FT-207600mg/m2/d；UFT360mg/m2/d；S-180mg/m2/d單藥RR高（44％），mTTP5mo，mOS8～13mo，1年生存33％S-1＋DDP在美、中驗(yàn)證；S-1＋新藥（IRI，taxanes，等）在進(jìn)行中AEs3/4級(jí)：總和14％～22％，4級(jí)少見(jiàn)，3級(jí)≥5％；ANC7％，厭食、腹瀉各5％BeijingCancerHospital30taxanes（TAX，TXT）治療AGC展望BeijingCancerHospital31Taxanes治療AGC成為研究熱點(diǎn)BeijingCancerHospital32TAX+5-FUvsTAX+DDPvsTAX+FP(1999～2005)

方案（mg/m2）nRR%mOS(月)Ref.no.TAX+5-FU22141~66(60)11.5～13.68TAX+DDP11737~44(41)6.6～10.34TAX+5-FU+DDP37343~69(51)6.5～1411TAX＋5-FU優(yōu)于TAX＋DDP，TAX＋FvsTAX＋FP無(wú)差別，以上報(bào)告均沒(méi)有ⅢRCT。

BeijingCancerHospital33TAX的DI（mg/m2/d）與RR，mOS關(guān)系

*175/4w。∵

DI高低RR％，mOS無(wú)差別，∴TAX劑量推薦MED（minimumeffectivedose）：TAX135mg/m2/3wor60mg/m2/w×3/4w＋5-FU600mg/m2，ci×5d/3w±DDP20mg/m2，IV×5d/3w建議：TAX＋5-FUvsTAX＋DDP勝出方案vsTAX＋5-FU＋DDP（PFC）用法(mg/m2)DInRR%(中位)mOS(月)文獻(xiàn)數(shù)175/3w80/w×3/4w58~6018041～66(50)11～146135/3w60/w×3/4w38~4523846~61(50)6.5～148*BeijingCancerHospital34TAX＋Oral5-FUprodrugs治療AGC

TAX＋CAPE/S-1值得關(guān)注報(bào)告者TAXmg/m25-FU前藥周期nRR%mOS(月)Kang(2004)175,d1CAPE1650/d×2wq3w335315Takeyoshi(2005)80,d1,8,155’-DFUR533/d×5/wq4w26468.6Narahara(2004)50,d1,8S-180/d×2wq3w3350－Chao(2005)100,d1,8LV/UFT300/d×2wq3w33397.7BeijingCancerHospital35TXT聯(lián)合治療AGC:RCT(Ⅱ,Ⅲ)V325

點(diǎn)評(píng)：RCT（Ⅱ，Ⅲ）TCF勝出，但嚴(yán)重ANC應(yīng)關(guān)注，國(guó)內(nèi)驗(yàn)證TCF認(rèn)為血液毒性突出，降低TXT劑量能否保持療效減低毒性。mg/m2mg/m2ⅡTC:TXT85,d1DDP75,d1,q3w

n=63,RR31.8%ⅢTCF:仝左n=115,RR39.5%mTTP5.2月mOS10.2月TCF:TXT75,d1DDP75,d1,5-FU750ci×5dq3w

n=61,RR54.1%CF:DDP100,d1,5-FU1000cid1~5,q4wn=117,RR23.0%mTTP3.7月mOS8.5月

P=RR:0.012,mTTP0.0008,mOS0.0064ANC3~4級(jí)％；TC:TCF=60:49，CF:TCF=60:84，感染7:14RRAjani(MDAnderson)VanCutsem(EORTC)2003BeijingCancerHospital36TAX＋DDP＋CAPE/S-1治療AGC國(guó)內(nèi)（寇心格，2004）TCF（TXT35mg/m2，d1，8，15，DDP20mg/m2，d1～5，5-FU500mg/m2，IV6～8h，d1～5，q4w）二線治療AGC23例，CR2，PR10，RR52％，mOS11個(gè)月。ANC3/4級(jí)10％。點(diǎn)評(píng)：TAX＋DDP＋5-FU前藥，TXTDI20mg/m2/w，有效性與安全性均好。

∴

TXTDI20～25mg/m2/w，建議以20mg/m2/w為MED。報(bào)告者方法mg/m2,TXTDDP5-FU前藥nRR％mTTPmOSAEs3/4％Kang(2003)6060CAPE1875～25003554.37.9月11.9月ANC17Takayama(2005)6060S-180×2w1191.0－14月0BeijingCancerHospital37第三代鉑——Oxaliplatin(LOHP,OXA)DACH（1,2氨基環(huán)己烷）1,2-diaminocyclohexane

ONH2OCptNH2OCOBeijingCancerHospital38OXA取代DDP治療AGC趨勢(shì)值得關(guān)注OXA干擾破壞DNA強(qiáng)，與5-FU協(xié)同，與DDP、CBP無(wú)交叉耐藥，無(wú)心、腎、耳毒性，不脫發(fā)，血毒少于CBP，非血毒輕于DDP，有限制性可逆性周圍感覺(jué)神經(jīng)障礙OXA治療AMCRC已完全取代DDP，F(xiàn)OLFOX定為一線標(biāo)準(zhǔn)方案，F(xiàn)OLFOX治療AGC臨床試驗(yàn)取得成效，是最常用新藥方案之一OXA取代DDP的二聯(lián)、三聯(lián)方案治療AGC在進(jìn)行中BeijingCancerHospital39LV200mg/m2IV2h5-FU600mg/m2,ci22hLV200mg/m2IV2h5-FU600mg/m2,ci22h0h2hs0h2hsOXA85mg/m2IV2hFOLFOX6FOLFOX45-FU400mg/m2b5-FU400mg/m2bFOLFOX4,FOLFOX6給藥方法(deGramont)5-FU400mg/m2bLV200mg/m2IV2h5-FU2400~3000mg/m2,ci46h0h2hs48hsOXA100mg/m2IV2hd1d2d1d2BeijingCancerHospital40FOLFOX4/FOLFOX6治療AGC(2001～2004)

3～4°AES血液ANC15～20％,PLT10％,非血胃腸10～20％,3°psn20％。方案Ref.nonCRPRRR%mTTP(mo)mOS(mo)FOLFOX43(ASCO)9263948.95～686(國(guó)內(nèi))186108048.45～78～11合計(jì)92781611948.65～78～11FOLFOX64(ASCO)14336547.668.64(國(guó)內(nèi))7843550.058.5合計(jì)8221710048.45～68.6BeijingCancerHospital41OXA取代DDP聯(lián)合5-FU三聯(lián)化療新動(dòng)向ASCO（2003）：EOF/EOXvsECF/ECX的RCT結(jié)果（Sumpter）CSCO（2004）胡國(guó)清：OHLF3-OXA，HCPT，LV5FU3，q3Wn＝36（十中心），CR2，PR16，RR50％，LM53％，LNM60％周建華（哈三院，2003）：EOLF-EPI，OXA，LV5FU2，q3～4wn＝21，CR2，PR7，RR42.9％，mTTP6，mOS8。EOF/EOXECF/ECXn10296CR45PR4026RR%44(43%)31(32%)BeijingCancerHospital42LV5FU2vsFOLFOX4AEs3/4級(jí)inACRCAEsLV5FU2FOLFOX4P中心粒細(xì)胞減少血小板減少貧血感染惡心嘔吐腹瀉粘膜炎皮膚損害脫發(fā)神經(jīng)毒性5.30.52.51.52.02.05.31.50.5－－41.72.53.31.55.75.811.95.80.0－18.2<.001.043.043.015.019<.001deGramont(JCO,2000)BeijingCancerHospital43OXA治療AGC的發(fā)展態(tài)勢(shì)OXA＋LF（FOLFOX4/6）是國(guó)內(nèi)外報(bào)告治療AGC最常用方案之一以O(shè)LF為基礎(chǔ)＋EPI、HCPT等應(yīng)做RCT以延長(zhǎng)OS為治療終點(diǎn)應(yīng)擴(kuò)大試驗(yàn)劑量限制性末稍神經(jīng)毒性，有累積性可逆性特點(diǎn)，積極防治有必要BeijingCancerHospital44拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑——IRIBeijingCancerHospital45IRI單藥治療AGC效果HD350/3w與LD100～125/wRR％無(wú)差別。報(bào)告者例數(shù)用法（mg/m2）RR％mPFSmOSFutatsuki(1994)Kohne(1998)Lin(2001)Enzinger(2001)Wilke(2002)Chun(2004)Erlichman(2005)(NCCTG)603521341135(二線)68100/w350/3w125/w125/w350/3w125/w×4320～260/3w23％20％14％15％21％20％19％－3.8－－－2.63－7.1－－－5.26BeijingCancerHospital46IRI與胃癌化療基礎(chǔ)藥物5-FU/DDP組合5-FU/DDPor5-FU＋DDP被國(guó)際著名腫瘤組織公認(rèn)為胃癌化療基礎(chǔ)組合IRI＋5-FUIRI＋DDPIRI+5-FU＋DDPPhaseⅡ/Ⅲstudy：IRI＋5-FUvsIRI＋DDPBeijingCancerHospital47IRI+PvsIRI+LF(Ⅱ)/vs5-FU+P(Ⅲ)inAGCRIRI

+DDPR勝出方案200mg/m2,q3w60mg/m2,q3w

評(píng)價(jià)5-FU＋DDPIRI

+LV/5-FU(AIO)80mg/m2,qw×6500mg/m2/2000mg/m2qw×6PhaseⅡ

PhaseⅢPozzo（Ecco，2001）BeijingCancerHospital48CPTV306Ⅱ結(jié)果IRI＋Pn＝72IRI＋LFn＝74CRPRORR95%CISDPDNEmTTP(mo)mOS(mo)LyrS1%27%28%（17.9~39.6）39%22%11%4.56.925％3%31%34%（23.2～45.7）42%13%11%6.5P＝0.000110.7P＝0.00344%BeijingCancerHospital49CPTV306Ⅱ3～4級(jí)不良反應(yīng)％IRI＋Pn＝72IRI＋LFn＝74中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少腹瀉惡心嘔吐厭食乏力66%6%19%8%8%1%8%26%4%27%5%7%7%3%BeijingCancerHospital50IRI+LF(AIO)vs5-FU+DDP(Ⅲ)

ILF(AIO)n=170FPn=163方法（mg/m2）Iri80,1/2h,LV500,2hF2000,22h,qw×6F1000/d,ci×5DDP100,1~3h,d1,q4wmTTP(mo)mTTF(mo)3/4AEs%:ANCANC發(fā)熱、感染胃炎惡心腹瀉5.04.025.04.82.44.821.64.23.452.010.216.99.07.2BeijingCancerHospital51IRI+LV5FU2vsDDP+LV5FU2vsLV5FU2

——FFCD9803Bouche（2004）：PhaseⅡ，IRI治療AGCJClinOncol（2004）mg/m2Iri180，d1，＋LV5FU2，q2wRDDP50，d1，＋LV5FU2，q2wLV5FU2，q2wBeijingCancerHospital52FFCD9803結(jié)果LV5FU2