化學制藥工藝學課件--第7章奧美拉唑的生產工藝原理2022/12/16化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理化學制藥工藝學課件--第7章奧美拉唑的生產工藝原理2022/1學習內容概述1203合成路線與及其選擇2204-208奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程3209-218原輔材料的制備和污染治理4219-220化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理學習內容概述1203合成路線2第一節概述一、奧美拉唑簡介奧美拉唑是一類抗潰瘍質子泵抑制劑(PPI)，主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術后潰瘍、返流性食管炎等。自1997年，世界抗潰瘍藥物市場銷售額居首位。一般作成腸溶膠囊?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理第一節概述一、奧美拉唑簡介奧美拉唑是一類抗潰瘍質子泵3化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理4其它PPI抗潰瘍藥物化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理其它PPI抗潰瘍藥物化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工5學習內容概述1203合成路線與及其選擇2204-208奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程3209-218原輔材料的制備和污染治理4219-220化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理學習內容概述1203合成路線6第二節合成路線及其選擇奧美拉唑合成線路分析：斷開a鍵化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理第二節合成路線及其選擇奧美拉唑合成線路分析：斷開a鍵化學7一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)反應化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲8(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成1、合成路線1優點：反應條件溫和，工藝成熟，為國內廠家生產奧美拉唑采用的方法！乙氧基黃原酸鉀化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成92、合成路線2優點：一勺燴，反應條件溫和，收率高，有很高的實用價值！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2、合成路線2優點：一勺燴，反應條件溫和，收率高，有很高的實10反應機理：化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理反應機理：化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理113、合成路線3兩步反應總收率可達65%，由于異硫氰酸烯丙酯或者異硫氰酸苯酯來源困難，大量制備收到限制！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理3、合成路線3兩步反應總收率可達65%，由于異硫氰酸烯丙酯或12(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)的合成合成路線1？氧化硝化醚化重排氯化這是目前工業上采用的生產路線！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(713反應機理：化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理反應機理：化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理14合成路線2重排？化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理合成路線2重排？化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原15（1）這個氧化反應機理是怎樣的？

（2）為何其他位置的CH3沒有被氧化？

化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理（1）這個氧化反應機理是怎樣的？

（2）為何其他位置的CH316反應機理：是Pyridine的Minscireaction，自由基歷程。先生成N-methoxypyridinium，然后經過如圖反應歷程！重排反應收率低，僅為40%。被路線1已取代！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理反應機理：重排反應收率低，化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的17(二)奧美拉唑的合成由7-8氧化到7-1，氧化劑可以是：間氯過氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸鈉，將硫醚氧化成亞砜。這個氧化反應的機理是怎樣的？

所得產物為R和S異構體的混合物?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(二)奧美拉唑的合成由7-8氧化到7-1，氧化劑可以是：間18氧化反應的機理：過渡態化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理氧化反應的機理：過渡態化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產19斷開b處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理斷開b處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理20二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反應兩種原料來源困難，合成難度大，文獻資料少，實用價值不大?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5-二甲基-4-21斷開C處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理斷開C處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理22三、4-甲氧基鄰苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反應7-23合成路線長，制備困難，使整個路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線1化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理三、4-甲氧基鄰苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-23斷開d處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理斷開d處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理24四、5-甲氧基-2-甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑堿金屬鹽與1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓鹽反應堿金屬鹽7-25要求在低溫下制備，丁基鋰價格昂貴而且遇水和空氣分解反應條件苛刻。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理四、5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑堿金屬鹽與堿25學習內容概述1203合成路線與及其選擇2204-208

奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程3209-218原輔材料的制備和污染治理4219-220化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理學習內容概述1203合成路線26本節以國內采用的合成路線為例，介紹奧美拉唑的生產工藝原理及其過程！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理本節以國內采用的合成路線為例，介紹奧美拉唑的生產工藝原理及其27第三節奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生產工藝及其過程化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理第三節奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程一、5-甲氧基-28(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備1.4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制備一勺燴反應(1)工藝原理①氨基乙酰化的方法有哪些？②氨基進行乙?；脑?？③硝酸進行硝化反應的機理？化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備1.4-甲氧基-2-29(2)反應條件與影響因素①乙?；磻獪囟瓤刂圃?-5℃？②4-甲氧基乙酰苯胺與對氨基苯甲醚如何分離？所得產品乙酰化物如何處理以利于下一步硝化反應？③如何加快硝化反應的速率？化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①乙?；磻獪囟瓤刂圃?-5℃？②30(3)工藝過程①配料比：對氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：濃硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2②操作方法：將對氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，攪拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，攪拌下結晶析出。冰浴冷卻下，加入濃硝酸，60-65℃保溫10min。冷卻至25℃，結晶完全析出后，抽濾，冰水洗滌至中性，干燥，得黃色結晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(3)工藝過程①配料比：②操作方法：化學制藥工藝學課件第312.4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備(1)工藝原理(2)反應條件與影響因素①反應堿液配制的比例：氫氧化鉀：水：乙醇=176g:126mL:374mL②反應中加水稀釋的目的是什么?化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2.4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備(1)工藝原理(2)反應32化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理33化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理34(3)工藝過程①配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：堿液：水=1:1.86:1.56.②操作方法：將7-10加到已經配制好的堿液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷卻至0-5℃,抽濾，冰水洗滌三次，得磚紅色固體的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123℃，收率88%。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(3)工藝過程①配料比：②操作方法：化學制藥工藝學課件第35(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備1、4-甲氧基鄰苯二胺的制備(1)工藝原理常用到的還原劑有：金屬的酸溶液、催化氫化、水合肼和硫化鈉等方法?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備1、4-甲36(2)反應條件與影響因素①產品如何純化？②產品如何保存？(3)工藝過程①配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：濃HCl=1:4.57:7.45.②操作方法：將SnCl2和濃HCl混合，攪拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，攪拌3h。滴加40%氫氧化鈉溶液至pH為14，溫度不超過40℃.用乙酸乙酯萃取二次，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出有機溶劑，得黃色油狀物，冷凍后結晶為4-甲氧基鄰苯二胺，收率為72%?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①產品如何純化？②產品如何保存？372、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備(乙氧基黃原酸鉀)(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備(乙氧基黃原酸38(2)反應條件與影響因素①原料的摩爾配比為4-甲氧基鄰苯二胺：二硫化碳：氫氧化鉀：乙醇=1:1.10:1.50:11.26.為什么？②產品7-6如何分離純化？③尾氣如何處理？(3)工藝過程攪拌下，將CS2和4-甲氧基鄰苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加熱回流3h。加入活性碳，回流10min，趁熱過濾。濾液與70℃熱水混合，攪拌下滴加乙酸至pH為4-5，結晶析出，冷卻至5-10℃結晶析出完全。抽濾，水洗至中性，干燥，得土黃色結晶7-6，mp為254-256，收率為78%。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①原料的摩爾配比為4-甲氧基鄰苯二39二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的生產工藝原理及其過程化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的生產工40(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備1、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備41(2)反應條件與影響因素①經過氧化反應，吡啶環以及吡啶環上的甲基沒有被氧化，產物為N的氧化物，為什么？②產品7-16如何分離純化？(3)工藝過程化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①經過氧化反應，吡啶環以及吡啶環上422、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(143(2)反應條件與影響因素①如何控制反應的溫度？②硫酸脫水值(DVS)越高，硝化能力越強。DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）(3)工藝過程攪拌下，溫度控制在90℃以下，將濃硫酸滴加到7-16中，再緩慢滴加混酸。然后于90℃保溫反應20h。冰浴冷卻下，緩慢滴加40%NaOH至pH為3-4，用氯仿萃取三次，合并有機相，干燥。減壓濃縮回收氯仿，殘留液為黃色液體，冷卻后固化，得產品7-17。收率82.1%。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①如何控制反應的溫度？②硫酸脫水443、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理3、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(45(2)反應條件與影響因素①反應物7-17與甲醇鈉的摩爾配比為1:1.5，以提高它的轉化率。②產物容易吸潮，干燥處放置。(3)工藝過程將7-17和無水甲醇混合，加熱回流下，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(甲醇鈉：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室溫，加水稀釋反應液，減壓回收甲醇，加水稀釋殘留液，用氯仿萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿后，得棕黃色固體7-18，回收率為80.6%?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①反應物7-17與甲醇鈉的摩爾配比46(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備1、3,5-二甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽1、47(2)反應條件與影響因素①反應中醋酸酐的作用？②重排反應要求無水操作，溫度為110℃.(3)工藝過程將7-18和乙酸酐混合，攪拌下于110反應3h。減壓濃縮回收乙酸酐。將殘留液、甲醇、氫氧化鈉和水混合，加熱回流3h。減壓回收甲醇后，加水稀釋，用氯仿萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿，得棕黃色產品7-19，收率84.4%。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①反應中醋酸酐的作用？②重排反應482、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備49(2)反應條件與影響因素①如何控制反應溫度？②反應要求無水操作。(3)工藝過程攪拌下，將7-19的氯仿溶液降溫至-5℃，滴加二氯亞砜，溫度控制在0℃以下，滴畢，室溫攪拌2h。減壓濃縮至干，將殘留物用異丙醇和無水乙醚的混合溶劑提純，得7-7白色結晶，mp:126-128，收率63.1%?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①如何控制反應溫度？②反應要求無50三、奧美拉唑的生產工藝原理及其過程(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的制備（7-8）1工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理三、奧美拉唑的生產工藝原理及其過程(一)、5-甲氧基-2-[512反應條件與影響因素①氫氧化鈉：7-6:7-7=1.1:1:1.②甲醇和水為混合溶劑。③粗產品7-8可不經提純，直接參加下一步反應。3工藝過程將7-6、甲醇、氫氧化鈉和水混合，攪拌溶解后，加入7-7，回流狀態下，滴加堿液(NaOH:H2O=1:4)，再回流反應6h。減壓蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取殘留液三次，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得棕紅色產物。丙酮和水為溶劑重結晶，得到白色固體硫醚7-8收率為80.5%?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2反應條件與影響因素①氫氧化鈉：7-6:7-7=1.52(二)、奧美拉唑的制備1工藝原理常用的氧化劑有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(二)、奧美拉唑的制備1工藝原理常用的氧化劑有：30%H2532反應條件與影響因素①MCPBA與7-8的摩爾比為1:1.②反應溶劑為氯仿或者乙酸乙酯化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2反應條件與影響因素①MCPBA與7-8的摩爾比為1:154③產物容易氧化分解，應避光于干燥陰涼處。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理③產物容易氧化分解，應避光于干燥陰涼處?；瘜W制藥工藝學課件553工藝過程7-8溶于氯仿，將反應液冷卻至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室溫攪拌15min。用飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌反應液，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮至干，得棕黑色產物。用已腈處理粗品，得白色或幾乎白色粉末奧美拉唑7-1，mp:>154,收率67.4%。奧美拉唑7-1純化不能采用加熱重結晶的方法！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理3工藝過程7-8溶于氯仿，將反應液冷卻至-10℃以下，滴加56學習內容概述1203合成路線與及其選擇2204-208奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程3209-218

原輔材料的制備和污染治理4219-220化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理學習內容概述1203合成路線57第四節原輔材料的制備和污染治理一、2,3,5-三甲基吡啶的制備方法1、Chichibabin吡啶類化合物合成法產物中7-14占27.6%，副產物較多，目標產物收率低?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理第四節原輔材料的制備和污染治理一、2,3,5-三甲基吡啶的582、Hantzsch吡啶類化合物合成法7-31與7-32原料來源困難成本高?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2、Hantzsch吡啶類化合物合成法7-31與7-32原料593、甲基化或氰基化法價格昂貴，性質活潑，遇水和氧分解?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理3、甲基化或氰基化法價格昂貴，性質活潑，遇水和氧分解?；瘜W制604、脫甲基化條件溫和，收率較高，得率達到67%。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理4、脫甲基化條件溫和，收率較高，得率達到67%。化學制藥工藝61二、溶劑的回收和套用1、酸堿性廢水的處理2、反應中硫化氫氣體3、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法：將氯仿或乙酸乙酯用水洗滌至中性，分去水層，然后常壓蒸餾。回收氯仿時，收集60-62℃餾分套用，回收乙酸乙酯時，收集76-78℃餾分套用，回收已腈時，收集81-83餾分套用。4、甲醇、乙醇和異丙醇的回收方法：分餾塔蒸餾，回收甲醇時，收集64-65℃餾分套用，回收乙醇時，收集78-79℃餾分套用，回收異丙醇時，收集81-83℃餾分套用?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理二、溶劑的回收和套用1、酸堿性廢水的處理2、反應中硫化氫氣體62演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain2022/12/16化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain202263化學制藥工藝學課件--第7章奧美拉唑的生產工藝原理2022/12/16化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理化學制藥工藝學課件--第7章奧美拉唑的生產工藝原理2022/64學習內容概述1203合成路線與及其選擇2204-208奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程3209-218原輔材料的制備和污染治理4219-220化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理學習內容概述1203合成路線65第一節概述一、奧美拉唑簡介奧美拉唑是一類抗潰瘍質子泵抑制劑(PPI)，主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術后潰瘍、返流性食管炎等。自1997年，世界抗潰瘍藥物市場銷售額居首位。一般作成腸溶膠囊?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理第一節概述一、奧美拉唑簡介奧美拉唑是一類抗潰瘍質子泵66化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理67其它PPI抗潰瘍藥物化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理其它PPI抗潰瘍藥物化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工68學習內容概述1203合成路線與及其選擇2204-208奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程3209-218原輔材料的制備和污染治理4219-220化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理學習內容概述1203合成路線69第二節合成路線及其選擇奧美拉唑合成線路分析：斷開a鍵化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理第二節合成路線及其選擇奧美拉唑合成線路分析：斷開a鍵化學70一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)反應化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲71(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成1、合成路線1優點：反應條件溫和，工藝成熟，為國內廠家生產奧美拉唑采用的方法！乙氧基黃原酸鉀化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成722、合成路線2優點：一勺燴，反應條件溫和，收率高，有很高的實用價值！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2、合成路線2優點：一勺燴，反應條件溫和，收率高，有很高的實73反應機理：化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理反應機理：化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理743、合成路線3兩步反應總收率可達65%，由于異硫氰酸烯丙酯或者異硫氰酸苯酯來源困難，大量制備收到限制！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理3、合成路線3兩步反應總收率可達65%，由于異硫氰酸烯丙酯或75(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)的合成合成路線1？氧化硝化醚化重排氯化這是目前工業上采用的生產路線！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(776反應機理：化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理反應機理：化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理77合成路線2重排？化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理合成路線2重排？化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原78（1）這個氧化反應機理是怎樣的？

（2）為何其他位置的CH3沒有被氧化？

化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理（1）這個氧化反應機理是怎樣的？

（2）為何其他位置的CH379反應機理：是Pyridine的Minscireaction，自由基歷程。先生成N-methoxypyridinium，然后經過如圖反應歷程！重排反應收率低，僅為40%。被路線1已取代！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理反應機理：重排反應收率低，化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的80(二)奧美拉唑的合成由7-8氧化到7-1，氧化劑可以是：間氯過氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸鈉，將硫醚氧化成亞砜。這個氧化反應的機理是怎樣的？

所得產物為R和S異構體的混合物。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(二)奧美拉唑的合成由7-8氧化到7-1，氧化劑可以是：間81氧化反應的機理：過渡態化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理氧化反應的機理：過渡態化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產82斷開b處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理斷開b處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理83二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反應兩種原料來源困難，合成難度大，文獻資料少，實用價值不大?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5-二甲基-4-84斷開C處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理斷開C處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理85三、4-甲氧基鄰苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反應7-23合成路線長，制備困難，使整個路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線1化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理三、4-甲氧基鄰苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-86斷開d處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理斷開d處化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理87四、5-甲氧基-2-甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑堿金屬鹽與1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓鹽反應堿金屬鹽7-25要求在低溫下制備，丁基鋰價格昂貴而且遇水和空氣分解反應條件苛刻?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理四、5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑堿金屬鹽與堿88學習內容概述1203合成路線與及其選擇2204-208

奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程3209-218原輔材料的制備和污染治理4219-220化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理學習內容概述1203合成路線89本節以國內采用的合成路線為例，介紹奧美拉唑的生產工藝原理及其過程！化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理本節以國內采用的合成路線為例，介紹奧美拉唑的生產工藝原理及其90第三節奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生產工藝及其過程化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理第三節奧美拉唑與中間體生產工藝原理及過程一、5-甲氧基-91(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備1.4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制備一勺燴反應(1)工藝原理①氨基乙?；姆椒ㄓ心男竣诎被M行乙?；脑颍竣巯跛徇M行硝化反應的機理？化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備1.4-甲氧基-2-92(2)反應條件與影響因素①乙?；磻獪囟瓤刂圃?-5℃？②4-甲氧基乙酰苯胺與對氨基苯甲醚如何分離？所得產品乙酰化物如何處理以利于下一步硝化反應？③如何加快硝化反應的速率？化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①乙酰化反應溫度控制在0-5℃？②93(3)工藝過程①配料比：對氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：濃硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2②操作方法：將對氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，攪拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，攪拌下結晶析出。冰浴冷卻下，加入濃硝酸，60-65℃保溫10min。冷卻至25℃，結晶完全析出后，抽濾，冰水洗滌至中性，干燥，得黃色結晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(3)工藝過程①配料比：②操作方法：化學制藥工藝學課件第942.4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備(1)工藝原理(2)反應條件與影響因素①反應堿液配制的比例：氫氧化鉀：水：乙醇=176g:126mL:374mL②反應中加水稀釋的目的是什么?化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2.4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備(1)工藝原理(2)反應95化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理96化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理97(3)工藝過程①配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：堿液：水=1:1.86:1.56.②操作方法：將7-10加到已經配制好的堿液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷卻至0-5℃,抽濾，冰水洗滌三次，得磚紅色固體的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123℃，收率88%?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(3)工藝過程①配料比：②操作方法：化學制藥工藝學課件第98(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備1、4-甲氧基鄰苯二胺的制備(1)工藝原理常用到的還原劑有：金屬的酸溶液、催化氫化、水合肼和硫化鈉等方法?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備1、4-甲99(2)反應條件與影響因素①產品如何純化？②產品如何保存？(3)工藝過程①配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：濃HCl=1:4.57:7.45.②操作方法：將SnCl2和濃HCl混合，攪拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，攪拌3h。滴加40%氫氧化鈉溶液至pH為14，溫度不超過40℃.用乙酸乙酯萃取二次，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出有機溶劑，得黃色油狀物，冷凍后結晶為4-甲氧基鄰苯二胺，收率為72%?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①產品如何純化？②產品如何保存？1002、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備(乙氧基黃原酸鉀)(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備(乙氧基黃原酸101(2)反應條件與影響因素①原料的摩爾配比為4-甲氧基鄰苯二胺：二硫化碳：氫氧化鉀：乙醇=1:1.10:1.50:11.26.為什么？②產品7-6如何分離純化？③尾氣如何處理？(3)工藝過程攪拌下，將CS2和4-甲氧基鄰苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加熱回流3h。加入活性碳，回流10min，趁熱過濾。濾液與70℃熱水混合，攪拌下滴加乙酸至pH為4-5，結晶析出，冷卻至5-10℃結晶析出完全。抽濾，水洗至中性，干燥，得土黃色結晶7-6，mp為254-256，收率為78%。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①原料的摩爾配比為4-甲氧基鄰苯二102二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的生產工藝原理及其過程化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的生產工103(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備1、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備104(2)反應條件與影響因素①經過氧化反應，吡啶環以及吡啶環上的甲基沒有被氧化，產物為N的氧化物，為什么？②產品7-16如何分離純化？(3)工藝過程化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①經過氧化反應，吡啶環以及吡啶環上1052、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1106(2)反應條件與影響因素①如何控制反應的溫度？②硫酸脫水值(DVS)越高，硝化能力越強。DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）(3)工藝過程攪拌下，溫度控制在90℃以下，將濃硫酸滴加到7-16中，再緩慢滴加混酸。然后于90℃保溫反應20h。冰浴冷卻下，緩慢滴加40%NaOH至pH為3-4，用氯仿萃取三次，合并有機相，干燥。減壓濃縮回收氯仿，殘留液為黃色液體，冷卻后固化，得產品7-17。收率82.1%?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①如何控制反應的溫度？②硫酸脫水1073、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理3、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(108(2)反應條件與影響因素①反應物7-17與甲醇鈉的摩爾配比為1:1.5，以提高它的轉化率。②產物容易吸潮，干燥處放置。(3)工藝過程將7-17和無水甲醇混合，加熱回流下，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(甲醇鈉：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室溫，加水稀釋反應液，減壓回收甲醇，加水稀釋殘留液，用氯仿萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿后，得棕黃色固體7-18，回收率為80.6%?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①反應物7-17與甲醇鈉的摩爾配比109(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備1、3,5-二甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽1、110(2)反應條件與影響因素①反應中醋酸酐的作用？②重排反應要求無水操作，溫度為110℃.(3)工藝過程將7-18和乙酸酐混合，攪拌下于110反應3h。減壓濃縮回收乙酸酐。將殘留液、甲醇、氫氧化鈉和水混合，加熱回流3h。減壓回收甲醇后，加水稀釋，用氯仿萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿，得棕黃色產品7-19，收率84.4%?；瘜W制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①反應中醋酸酐的作用？②重排反應1112、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備(1)工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理2、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備112(2)反應條件與影響因素①如何控制反應溫度？②反應要求無水操作。(3)工藝過程攪拌下，將7-19的氯仿溶液降溫至-5℃，滴加二氯亞砜，溫度控制在0℃以下，滴畢，室溫攪拌2h。減壓濃縮至干，將殘留物用異丙醇和無水乙醚的混合溶劑提純，得7-7白色結晶，mp:126-128，收率63.1%。化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理(2)反應條件與影響因素①如何控制反應溫度？②反應要求無113三、奧美拉唑的生產工藝原理及其過程(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的制備（7-8）1工藝原理化學制藥工藝學課件第7章奧美拉唑的生產工藝原理三、奧美拉唑的生產工藝原理及其過程(一)、5-甲氧基-2-[1142反應條件與影響因素①氫氧化鈉：7-6:7-7=1.1:1:1.②甲醇和水為混合溶劑。③粗產品7-8可不經提純，直接參加下一步反應。3工藝