第六章解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第一節解熱鎮痛藥AntipyreticAnalgesics第六章解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticA作用使發熱的體溫恢復正常消除疼痛，鈍痛作用機制--花生四烯酸環氧酶抑制劑作用于下丘腦體溫調節中樞，抑制前列腺素的生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成→鎮痛作用使發熱的體溫恢復正常作用機制--花生四烯酸環氧酶抑制劑作

（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）酶環氧酶異構酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內過氧化物PG類是作用最強的致熱物質（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）致痛物質H+，OH-，K+組織胺5-羥色胺緩激肽前列腺素神經末梢，導致疼痛致炎物質解熱、鎮痛、消炎致痛物質H+，OH-，K+神經末梢，導致疼痛致炎物質解熱、鎮區別作用機制耐受性成癮性用途鎮痛藥阿片受體嚴重銳痛局麻藥抑制神經傳導無手術前解熱鎮痛藥抑制前列腺素的生物合成無鈍痛區別作用機制耐受性用途鎮痛藥阿片受體嚴重銳痛局麻藥抑制神經傳分類水楊酸類：阿司匹林苯胺類：撲熱息痛吡唑酮類：安乃近分類水楊酸類：阿司匹林一、水楊酸類植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮痛和抗風濕藥物用于臨床。一、水楊酸類植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在1水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結構改造一直是人們關注的重點。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃阿司匹林Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸

2-(Acetyloxy)benzoicacid阿司匹林Aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水合成

無水操作反應終點控制：Fe3+合成無水操作

水楊酸、酚

主要雜質及檢查

游離水楊酸、酚類、酯類紫堇色水楊酸、酚主要雜質及檢查游離水楊酸、酚類、酯類紫堇色

酯類不溶酯類不溶副反應產生的雜質---乙酰水楊酸酐

是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質，限量控制在0.003%以下。副反應產生的雜質---乙酰水楊酸酐是引起引起哮喘,蕁麻疹的性質

水解性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩定，遇濕氣時分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸?！班徶保乎ァⅤ０锋I鄰近部位有親核性基團存在時，由于分子內催化作用使水解速度異常加快的現象稱為鄰基促進或鄰助效應性質水解性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩定，遇濕氣時分子“醌類（有色）顆粒、溫度、濕度、pH片劑潤滑劑

酸性，可作為?；噭悾ㄓ猩╊w粒、溫度、濕度、pH片劑潤滑劑酸性，可作為酰阿司匹林若水解后，在空氣中可逐漸變為淡黃色、紅棕色甚至黑色。阿司匹林若水解后，在空氣中可逐漸變為淡黃色、紅棕色甚至黑色。

是花生四烯酸環氧合酶的不可逆抑制劑，結構中的乙?；苁弓h氧合酶活動中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復，進而抑制了前列腺素的生物合成。作用機制

是花生四烯酸環氧合酶的不可逆抑制劑，結構中的乙酰臨床應用具有較強的解熱鎮痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于感冒發燒、頭痛、牙痛、神經痛、肌肉痛和痛經等，是風濕熱及活動型風濕性關節炎的首選藥物。對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統疾病的預防和治療。

臨床應用具有較強的解熱鎮痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于缺點：胃腸道刺激

游離-COOH，酸性，

PG（保護胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻缺點：胃腸道刺激游離-COOH，酸性，結構改造

掩蔽-COOH,方法：

成鹽成酰胺成酯5位加氟代苯結構改造掩蔽-COOH,方法：成鹽拼合原理(combinationprinciples)：是指將兩種化合物的結構拼合在一個分子內,或者將兩個藥物的基本結構兼容在同一分子內,以期減小兩種藥物的毒副作用,求得二者作用的聯合效應。水楊酸衍生物，表6-1,6-2

拼合原理(combinationprinciples)：水二、苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發現其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內代謝得對氨基酚，具有解熱鎮痛作用，但毒性仍較大。二、苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個世紀中期，發現長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視網膜有毒性，各國先后廢除使用。我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復方制劑的使用。合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henac另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發現是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用?，F是在苯胺類藥物中使用最多的一個，也是解熱鎮痛藥物的主要品種。良好的解熱鎮痛作用，但是無抗炎作用，可用于對阿司匹林過敏的患者。另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol對乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛

化學名對乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羥基苯基)性質為白色結晶，微帶酸性，在水中略溶?？諝庵泻芊€定，水溶液中的穩定性與溶液的pH值有關。pH6時最為穩定，其t1/2為21.8年（25℃）。鑒別本品水解重氮化偶合反應本品Fe3+藍紫色性質為白色結晶，微帶酸性，在水中略溶。本品水解重氮化偶合反應合成雜質，對氨基酚如何檢查？合成雜質，對氨基酚代謝途徑中毒如何解救？代謝途徑中毒如何解救？內容小結

解熱鎮痛藥的作用機制，臨床用途，分類，代表藥阿司匹林，結構，命名，性質，合成，結構改造撲熱息痛，結構，命名，性質，合成，中毒解救鄰助效應、拼合原理內容小結解熱鎮痛藥的作用機制，臨床用途，分類，代表藥第二節非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

第六章解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第二節非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風濕、類風濕性關節炎，骨關節炎等。此類藥物的化學結構與皮質激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥。抗炎作用機制與其在體內抑制前列腺素的生物合成有關。非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮痛作吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生分為六個結構類型：吡唑酮類：羥布宗分為六個結構類型：一、吡唑酮類早期是吡唑酮-5的結構，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，均退出了臨床。一、吡唑酮類早期是吡唑酮-5的結構，如安替比林，氨基比林，安

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮痛作用，在當時是關節炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。其體內代謝產物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風濕作用，且毒性較低，副作用較小。

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phe能烯醇化的二酮是必要結構，即4-位上必須有一個H存在，否則喪失抗炎作用。此類化合物的活性與酸性密切相關4位上的H帶來了藥物的酸性能烯醇化的二酮是必要結構，即4-位上必須有一個H存在，否則喪酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄劑，抗痛風

3,5-吡唑二酮類藥物發揮抗炎抗風濕作用，必須有適宜的酸性。酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮構效關系構效關系二、吲哚乙酸類在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應中的一個化學致痛物質，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。色氨酸5-羥色胺二、吲哚乙酸類在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強25倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設想的對抗5-HT，而是和其它大多數抗炎藥物一樣，作用于環氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯合成

合成Fischer吲哚合成法醛或酮的苯腙和ZnCl2共熱時，則失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。Fischer吲哚合成法醛或酮的苯腙和ZnCl2共熱時，則結構改造

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團?；綄ξ坏?Cl可被取代齊多美辛結構改造3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團齊多美辛舒林酸體外無活性，在體內被代謝為甲硫化物發揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。5-位的甲氧基可被-F取代吲哚環–N=可被-CH=代替舒林酸體外無活性，在體內被代謝為甲硫化物發揮藥效。三、鄰氨基苯甲酸類

又稱為滅酸類藥物。具有較強的消炎鎮痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關節炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經系統癥狀如頭痛、倦睡等。三、鄰氨基苯甲酸類又稱為滅酸類藥物。藥物名稱R1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidHCF3H甲氯芬那酸MeclofenamicAcidClCH3Cl藥物名稱R1R2R3甲芬那酸CH3CH3H氟芬那酸HCF3H概念：電子等排性電子等排體生物電子等排體生物電子等排原理電子等排體互換，-HO→NHR概念：電子等排體互換，-HO→NHR電子等排性：元素周期表中同一主族的的元素最外層的電子數目相等，且都有相似的物理化學性質。電子等排體：這一關系擴大到凡是外層電子數目相同的原子、離子或分子，就稱為電子等排體。電子等排性：電子等排體：表6-1常見的的電子等排體一價等排體-F,-OH,-NH2,-CH3,-SH,-Cl,-Br,-I二價等排體-O-,-S-,-Se-,-Te-三價等排體-CH=,-N=,-P=,-As=四價等排體環等排體表6-1常見的的電子等排體一價等排體-F,-OH,生物電子等排體：凡是具有相似的分子體積、形狀和電子分布等物理或化學性質，而生物活性又相似的分子或基團都可以稱為生物電子等排體。有時也稱非經典的電子等排體。生物電子等排體原理：利用生物電子等排體對先導化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物，從中進行篩選，可能得到比先導化合物更優的化合物或藥物，是設計研究藥物的經典方法。生物電子等排體：生物電子等排體原理：四、苯乙酸類代表藥：雙氯芬酸鈉區別甲氯芬那酸四、苯乙酸類代表藥：雙氯芬酸鈉區別甲氯芬那酸抗炎、鎮痛和解熱作用很強。鎮痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。抗炎、鎮痛和解熱作用很強。抑制花生四烯酸環氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成抑制脂氧酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。三種作用機制抑制花生四烯酸環氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉；雙氯滅痛2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium2-[(合成

合成代謝

代謝五、芳基烷酸類是一大類藥物，已上市的藥物有數十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類異丁芬酸布洛芬五、芳基烷酸類是一大類藥物，已上市的藥物有數十種異丁芬酸布洛20世紀60年代發現，某些植物生長激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸類結構。發現在苯環上增加疏水性基團可使消炎作用增加。布洛芬4-異丁基苯乙酸1966年用于臨床鎮痛消炎藥肝臟毒性作用增強副作用降低20世紀60年代發現，某些植物生長激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、構效關系

S構型引入甲基或乙基非共平面間位F，Cl，活性增強對位可以取代芳基、雜環、脂環等構效關系S構型引入甲基或乙基非共平面間位F，對位可以取代布洛芬lbuprofen

2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

布洛芬lbuprofen2-(4-異丁基苯基)丙酸合成

合成Darzen’saction醛酮在堿的作用下與α-鹵代酯在堿催化下縮合形成α，β-環氧酸酯的反應，稱為達參斯反應。又稱縮水甘油酸酯反應。Darzen’saction醛酮在堿的作用下與α-鹵代酯在機理機理應用：得到的α，β-環氧酸酯在溫和的條件下水解，可生成游離酸，但不穩定，受熱即脫去CO2，轉化成比原反應物多一個C的醛或酮。應用：得到的α，β-環氧酸酯在溫和的條件下水解，可生成游離酸（+）布洛芬體內代謝（+）布洛芬體內代謝六、苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）基本結構：1，2-苯并噻嗪雜環或芳雜環-CH3活性最強六、苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）雜環或芳雜環-CH吡羅昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）替諾昔康（Tenoxicam）吡羅昔康舒多昔康伊索昔康美洛昔康替諾昔康酸性，芳雜環取代時酸性↑，﹥芳環取代半衰期都比較長，吡羅昔康可達36~45h。胃腸道刺激性較小,對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。酸性，芳雜環取代時酸性↑，﹥芳環取代吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-(2合成

合成體內代謝體內代謝

以上六類非甾體抗炎藥的結構均顯示酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生以上六類非甾體抗炎藥的結構均顯示酸性，因此也稱為酸性非七、非甾體抗炎藥的研究方向和進展磷脂酶A2環氧酶脂加氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內過氧化物PG類白三烯（LT）致炎↑支氣管收縮↑血栓素甾體抗炎藥非甾體抗炎藥七、非甾體抗炎藥的研究方向和進展磷脂酶A2環氧酶脂加氧酶膜磷研究方向雙重抑制劑選擇性COX-2抑制劑非甾體結構的磷脂酶A2抑制劑COX-2抑制劑：塞來昔布目前進展研究方向雙重抑制劑COX-2抑制劑：塞來昔布目前進展COX-1和COX-2的結構COX-1和COX-2的結構第六章解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥課件八、典型藥物吲哚美辛布洛芬雙氯芬酸鈉吡羅昔康八、典型藥物吲哚美辛吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯布洛芬lbuprofen

2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

布洛芬lbuprofen2-(4-異丁基苯基)丙酸雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉；雙氯滅痛2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium2-[(吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-(2內容小結非甾體抗炎藥的結構類型、代表藥3，5-吡唑烷二酮類的簡單構效關系芳基烷酸類的結構通式，簡單構效關系昔康類的結構通式，作用特點生物電子等排體、生物電子等排原理典型藥物的結構、命名、合成內容小結非甾體抗炎藥的結構類型、代表藥第六章解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第一節解熱鎮痛藥AntipyreticAnalgesics第六章解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticA作用使發熱的體溫恢復正常消除疼痛，鈍痛作用機制--花生四烯酸環氧酶抑制劑作用于下丘腦體溫調節中樞，抑制前列腺素的生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成→鎮痛作用使發熱的體溫恢復正常作用機制--花生四烯酸環氧酶抑制劑作

（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）酶環氧酶異構酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內過氧化物PG類是作用最強的致熱物質（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）致痛物質H+，OH-，K+組織胺5-羥色胺緩激肽前列腺素神經末梢，導致疼痛致炎物質解熱、鎮痛、消炎致痛物質H+，OH-，K+神經末梢，導致疼痛致炎物質解熱、鎮區別作用機制耐受性成癮性用途鎮痛藥阿片受體嚴重銳痛局麻藥抑制神經傳導無手術前解熱鎮痛藥抑制前列腺素的生物合成無鈍痛區別作用機制耐受性用途鎮痛藥阿片受體嚴重銳痛局麻藥抑制神經傳分類水楊酸類：阿司匹林苯胺類：撲熱息痛吡唑酮類：安乃近分類水楊酸類：阿司匹林一、水楊酸類植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮痛和抗風濕藥物用于臨床。一、水楊酸類植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在1水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結構改造一直是人們關注的重點。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃阿司匹林Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸

2-(Acetyloxy)benzoicacid阿司匹林Aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水合成

無水操作反應終點控制：Fe3+合成無水操作

水楊酸、酚

主要雜質及檢查

游離水楊酸、酚類、酯類紫堇色水楊酸、酚主要雜質及檢查游離水楊酸、酚類、酯類紫堇色

酯類不溶酯類不溶副反應產生的雜質---乙酰水楊酸酐

是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質，限量控制在0.003%以下。副反應產生的雜質---乙酰水楊酸酐是引起引起哮喘,蕁麻疹的性質

水解性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩定，遇濕氣時分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。“鄰助效應”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團存在時，由于分子內催化作用使水解速度異常加快的現象稱為鄰基促進或鄰助效應性質水解性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩定，遇濕氣時分子“醌類（有色）顆粒、溫度、濕度、pH片劑潤滑劑

酸性，可作為?；噭悾ㄓ猩╊w粒、溫度、濕度、pH片劑潤滑劑酸性，可作為酰阿司匹林若水解后，在空氣中可逐漸變為淡黃色、紅棕色甚至黑色。阿司匹林若水解后，在空氣中可逐漸變為淡黃色、紅棕色甚至黑色。

是花生四烯酸環氧合酶的不可逆抑制劑，結構中的乙?；苁弓h氧合酶活動中心的絲氨酸乙酰化，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復，進而抑制了前列腺素的生物合成。作用機制

是花生四烯酸環氧合酶的不可逆抑制劑，結構中的乙酰臨床應用具有較強的解熱鎮痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于感冒發燒、頭痛、牙痛、神經痛、肌肉痛和痛經等，是風濕熱及活動型風濕性關節炎的首選藥物。對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統疾病的預防和治療。

臨床應用具有較強的解熱鎮痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于缺點：胃腸道刺激

游離-COOH，酸性，

PG（保護胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻缺點：胃腸道刺激游離-COOH，酸性，結構改造

掩蔽-COOH,方法：

成鹽成酰胺成酯5位加氟代苯結構改造掩蔽-COOH,方法：成鹽拼合原理(combinationprinciples)：是指將兩種化合物的結構拼合在一個分子內,或者將兩個藥物的基本結構兼容在同一分子內,以期減小兩種藥物的毒副作用,求得二者作用的聯合效應。水楊酸衍生物，表6-1,6-2

拼合原理(combinationprinciples)：水二、苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發現其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內代謝得對氨基酚，具有解熱鎮痛作用，但毒性仍較大。二、苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個世紀中期，發現長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視網膜有毒性，各國先后廢除使用。我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復方制劑的使用。合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henac另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發現是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用。現是在苯胺類藥物中使用最多的一個，也是解熱鎮痛藥物的主要品種。良好的解熱鎮痛作用，但是無抗炎作用，可用于對阿司匹林過敏的患者。另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol對乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛

化學名對乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羥基苯基)性質為白色結晶，微帶酸性，在水中略溶?？諝庵泻芊€定，水溶液中的穩定性與溶液的pH值有關。pH6時最為穩定，其t1/2為21.8年（25℃）。鑒別本品水解重氮化偶合反應本品Fe3+藍紫色性質為白色結晶，微帶酸性，在水中略溶。本品水解重氮化偶合反應合成雜質，對氨基酚如何檢查？合成雜質，對氨基酚代謝途徑中毒如何解救？代謝途徑中毒如何解救？內容小結

解熱鎮痛藥的作用機制，臨床用途，分類，代表藥阿司匹林，結構，命名，性質，合成，結構改造撲熱息痛，結構，命名，性質，合成，中毒解救鄰助效應、拼合原理內容小結解熱鎮痛藥的作用機制，臨床用途，分類，代表藥第二節非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

第六章解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第二節非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風濕、類風濕性關節炎，骨關節炎等。此類藥物的化學結構與皮質激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C制與其在體內抑制前列腺素的生物合成有關。非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮痛作吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生分為六個結構類型：吡唑酮類：羥布宗分為六個結構類型：一、吡唑酮類早期是吡唑酮-5的結構，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，均退出了臨床。一、吡唑酮類早期是吡唑酮-5的結構，如安替比林，氨基比林，安

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮痛作用，在當時是關節炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。其體內代謝產物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風濕作用，且毒性較低，副作用較小。

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phe能烯醇化的二酮是必要結構，即4-位上必須有一個H存在，否則喪失抗炎作用。此類化合物的活性與酸性密切相關4位上的H帶來了藥物的酸性能烯醇化的二酮是必要結構，即4-位上必須有一個H存在，否則喪酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄劑，抗痛風

3,5-吡唑二酮類藥物發揮抗炎抗風濕作用，必須有適宜的酸性。酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮構效關系構效關系二、吲哚乙酸類在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應中的一個化學致痛物質，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。色氨酸5-羥色胺二、吲哚乙酸類在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強25倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設想的對抗5-HT，而是和其它大多數抗炎藥物一樣，作用于環氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯合成

合成Fischer吲哚合成法醛或酮的苯腙和ZnCl2共熱時，則失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。Fischer吲哚合成法醛或酮的苯腙和ZnCl2共熱時，則結構改造

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團酰基苯對位的-Cl可被取代齊多美辛結構改造3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團齊多美辛舒林酸體外無活性，在體內被代謝為甲硫化物發揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。5-位的甲氧基可被-F取代吲哚環–N=可被-CH=代替舒林酸體外無活性，在體內被代謝為甲硫化物發揮藥效。三、鄰氨基苯甲酸類

又稱為滅酸類藥物。具有較強的消炎鎮痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關節炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經系統癥狀如頭痛、倦睡等。三、鄰氨基苯甲酸類又稱為滅酸類藥物。藥物名稱R1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidHCF3H甲氯芬那酸MeclofenamicAcidClCH3Cl藥物名稱R1R2R3甲芬那酸CH3CH3H氟芬那酸HCF3H概念：電子等排性電子等排體生物電子等排體生物電子等排原理電子等排體互換，-HO→NHR概念：電子等排體互換，-HO→NHR電子等排性：元素周期表中同一主族的的元素最外層的電子數目相等，且都有相似的物理化學性質。電子等排體：這一關系擴大到凡是外層電子數目相同的原子、離子或分子，就稱為電子等排體。電子等排性：電子等排體：表6-1常見的的電子等排體一價等排體-F,-OH,-NH2,-CH3,-SH,-Cl,-Br,-I二價等排體-O-,-S-,-Se-,-Te-三價等排體-CH=,-N=,-P=,-As=四價等排體環等排體表6-1常見的的電子等排體一價等排體-F,-OH,生物電子等排體：凡是具有相似的分子體積、形狀和電子分布等物理或化學性質，而生物活性又相似的分子或基團都可以稱為生物電子等排體。有時也稱非經典的電子等排體。生物電子等排體原理：利用生物電子等排體對先導化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物，從中進行篩選，可能得到比先導化合物更優的化合物或藥物，是設計研究藥物的經典方法。生物電子等排體：生物電子等排體原理：四、苯乙酸類代表藥：雙氯芬酸鈉區別甲氯芬那酸四、苯乙酸類代表藥：雙氯芬酸鈉區別甲氯芬那酸抗炎、鎮痛和解熱作用很強。鎮痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一?？寡?、鎮痛和解熱作用很強。抑制花生四烯酸環氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成抑制脂氧酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。三種作用機制抑制花生四烯酸環氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉；雙氯滅痛2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium2-[(合成

合成代謝

代謝五、芳基烷酸類是一大類藥物，已上市的藥物有數十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類異丁芬酸布洛芬五、芳基烷酸類是一大類藥物，已上市的藥物有數十種異丁芬酸布洛20世紀60年代發現，某些植物生長激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸類結構。發現在苯環上增加疏水性基團可使消炎作用增加。布洛芬4-異丁基苯乙酸1966年用于臨床鎮痛消炎藥肝臟毒性作用增強副作用降低20世紀60年代發現，某些植物生長激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、構效關系

S構型引入甲基或乙基非共平面間位F，Cl，活性增強對位可以取代芳基、雜環、脂環等構效關系S構型引入甲基或乙基非共平面間位F，對位可以取代布洛芬lbuprofen

2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

布洛芬lbuprofen2-(4-異丁基苯基)丙酸合成

合成Darzen’saction醛酮在堿的作用下與α-鹵代酯在堿催化下縮合形成α，β-環氧酸酯的反應，稱為達參斯反應。又稱縮水甘油酸酯反應。Darzen’saction醛酮在堿的作用下與α-鹵代酯在機理機理應用：得到的α，β-環氧酸酯在溫和的條件下水解，可生成游離酸，但不穩定，受熱即脫去CO2，轉化成比原反應物多一個C的醛或酮。應用：得到的α，β-環氧酸酯在溫和的條件下水解，可生