合理使用

口服硝酸酯類藥物合理使用

口服硝酸酯類藥物1內(nèi)容藥物考藥動學(xué)/藥效學(xué)藥物耐藥及預(yù)防給藥方案與合理選藥內(nèi)容藥物考2藥物考AscanioSobrero（1812-1888）意大利化學(xué)家1847年，硝酸和硫酸的冷的混合溶液中對甘油進(jìn)行硝基化，成功獲得硝酸甘油

硝化甘油爆炸，臉部毀容AlfredNobel（1833-1896）瑞典化學(xué)家研究硝酸甘油的爆炸性，取得炸藥專利1890年，諾貝爾患心絞痛，醫(yī)生處方硝酸甘油1879年，年僅26歲的英國醫(yī)生WillianMurrell首次報道硝酸甘油可有效治療心絞痛藥物考AscanioSobrero（1812-1888）A3藥動學(xué)/藥效學(xué)NO，世界上最小分子量的藥物內(nèi)源性NO產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞，也可產(chǎn)生于神經(jīng)細(xì)胞；NO激活鳥苷環(huán)化酶，不但可增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)C-GMP濃度，引起靜脈和動脈擴(kuò)張，而且可增加血小板內(nèi)C-GMP濃度，阻斷血小板活性；這些作用在損傷血管內(nèi)皮層更易發(fā)生；內(nèi)源性的NO是一種旁分泌激素，半衰期僅數(shù)秒。硝酸酯類：非內(nèi)皮依賴性的外源性（exogenous）NO供體，即無論內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和/或功能是否完整，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。藥動學(xué)/藥效學(xué)NO，世界上最小分子量的藥物4藥動學(xué)/藥效學(xué)有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細(xì)胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細(xì)胞谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑抑制Ca2+內(nèi)流加速肌漿網(wǎng)對Ca2+攝取增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出藥動學(xué)/藥效學(xué)有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-5藥動學(xué)/藥效學(xué)硝酸酯抗缺血作用機(jī)制舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷，使心肌耗氧量明顯減少促進(jìn)心肌血流重新分布，使缺血區(qū)的供氧量增加改善大動脈的順應(yīng)性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90抗動脈粥樣硬化作用藥動學(xué)/藥效學(xué)硝酸酯抗缺血作用機(jī)制NiemeyerM.G.6藥動學(xué)/藥效學(xué)

劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP回心血量下降；心室容積下降；左心室灌注壓、收縮壓下降；心室壁張力下降；心肌前負(fù)荷下降。

中劑量：大的傳輸動脈擴(kuò)張（心外膜下冠狀A(yù)）心肌缺血區(qū)小動脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張；有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧；擴(kuò)張側(cè)枝血管；有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)；避免“竊血”現(xiàn)象。大劑量：阻力小動脈擴(kuò)張BP心臟后負(fù)荷下降；心肌氧需求量進(jìn)一步下降（MVO2）CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.藥動學(xué)/藥效學(xué)劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)Cardiovasc7藥動學(xué)/藥效學(xué)常用的有機(jī)硝酸酯類藥物AmylNitrate亞硝酸異戊酯Erythrithl

Tetranitrate丁四硝酯Isosorbide

Dinitrate硝酸異山梨醇酯（ISDN）Isosorbide

MonoNitrate單硝酸異山梨醇酯（ISMN）Nicoraudil尼可地爾，具鉀通道活性和硝酸酯類活性菸酰胺乙酯Nitraoglyceriu硝酸甘油（NTG）PentaerythritolTetranitrate戊四硝酯藥動學(xué)/藥效學(xué)常用的有機(jī)硝酸酯類藥物AmylNitrate8藥動學(xué)/藥效學(xué)藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)藥效維持時間舌下含服NTG0.3-0.62-520-30min舌下含服ISDN2.5-105-2045-120min口服ISDN10-60bid,tid15-452-6h口服ISDN-SR80-120qd60-9010-14h口服ISMN20bid30-603-6h口服ISMN-SR60-120qd60-9010-14h常用的有機(jī)硝酸酯類藥物藥動學(xué)參數(shù)藥動學(xué)/藥效學(xué)藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)藥效9藥動學(xué)/藥效學(xué)ISDN與ISMN的結(jié)構(gòu)OO-NO2OO2N-

OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate藥動學(xué)/藥效學(xué)ISDN與ISMN的結(jié)構(gòu)OO-NO2OO210藥動學(xué)/藥效學(xué)ISDN與ISMN的藥動學(xué)差異

ISDN5-ISMN生物利用度20-55％93-100％半衰期30-60min4-5h活性代謝產(chǎn)物2-ISMN,5-ISMN無血漿水平低高劑

型IV，SL，膏劑，噴劑，平片，SR

平片，SR藥動學(xué)/藥效學(xué)ISDN與ISMN的藥動學(xué)差異

ISDN5-I11耐藥及預(yù)防1888年，Stewart發(fā)現(xiàn)硝酸甘油耐藥現(xiàn)象硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續(xù)用藥后引起的血液動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速鈍化或消失。分類假性耐藥（pseudotolerance）：短期（1天）連續(xù)使用后出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象；血管性耐藥（vasculartolerance），又稱真性耐藥：長期連續(xù)使用（3天以上）后出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象交叉性耐藥（cross-tolerance）：即使用一種硝酸酯后，引起其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑，以及內(nèi)源性NO等的舒血管作用的下降。耐藥及預(yù)防1888年，Stewart發(fā)現(xiàn)硝酸甘油耐藥現(xiàn)象12耐藥及預(yù)防撤藥或反跳效應(yīng)（withdrawalorreboundeffect）：發(fā)生血管性耐藥后，撤除硝酸酯治療，心絞痛或心肌缺血程度較治療前加重。硝酸酯抵抗（resistance）：與硝酸酯耐藥不同，是指重度心力衰竭時，在治療初期機(jī)體即原發(fā)性對硝酸酯無反應(yīng)或低反應(yīng)的現(xiàn)象。耐藥及預(yù)防撤藥或反跳效應(yīng)（withdrawalorreb13硝酸酯抵抗與ALDH2突變JUlio.

CirculationJournal;2011,Nov硝酸酯抵抗與ALDH2突變JUlio.Circulatio14耐藥及預(yù)防硝酸酯耐藥的機(jī)理神經(jīng)激素調(diào)節(jié)學(xué)說（neurohormonalconcept）：使用硝酸酯后動脈血壓下降，反射性引起壓力感受器興奮，激活交感腎上腺和腎素血管緊張素（RAAS）系統(tǒng)，導(dǎo)致循環(huán)中兒茶酚胺水平和釋放速率，血管加壓素，腎素，血管緊張素II和醛固酮等的水平增加。氧化應(yīng)激學(xué)說（oxidativestressconcept）：血管內(nèi)過氧化物的生成（superoxideformation）過多，導(dǎo)致蛋白激酶C異常激活，縮血管物質(zhì)的生物活性過度增強(qiáng)。生物活性/轉(zhuǎn)化異常學(xué)說（abnormalbioactivatio/biotransformationconcept）：NO合成減少，功能異常。耐藥及預(yù)防硝酸酯耐藥的機(jī)理15硝酸酯耐受的分子機(jī)理F.I.Bellisarii；CardiovascDrugsTher;2011,DecROS-O2--O2--O2--O2--O2-硝酸酯耐受的分子機(jī)理F.I.Bellisarii；Card16耐藥及預(yù)防預(yù)防耐藥－－小劑量硝酸酯&無硝酸酯間期間斷（intermittentdosing）或偏心（eccentricdosing）給藥模式：24小時中至少有10個小時無硝酸酯濃度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯濃度期（nitratelowinterval）無硝酸酯濃度期，合并使用-受體阻滯劑，或/和加用ACEI，預(yù)防血管反跳效應(yīng)；在無硝酸酯濃度期，病人發(fā)生缺血或心絞痛發(fā)作時，亦可臨時舌下含服NTG或ISDN，終止發(fā)作。耐藥及預(yù)防預(yù)防耐藥－－小劑量硝酸酯&無硝酸酯間期17耐藥及預(yù)防硝酸酯藥物偏心給藥方案劑型劑量參考文獻(xiàn)ISDN(Dilatrate-SR)30mg7AM,1PMThadani&Lipicky(1994)ISMN(Monoket,Ismo,Elantan)20mg8AM和3PMParker(1993)ISMN延釋片(Imdur)120-240mg每天Chrysant(1993)透皮膚NTG貼片7.5-10mg/12h12小時后移除貼片DeMots(1989)階段性釋放NTG貼片15mg大部分在最初12h釋放Parker(1989)耐藥及預(yù)防硝酸酯藥物偏心給藥方案劑型劑量參考文獻(xiàn)ISDN3018給藥方案與合理選藥危重心臟病的時辰規(guī)律0246810121416182022We02468時間(小時)暫時缺血非致命性心肌梗塞MulcahyDetal.Lancet1988:755-759心源性猝死給藥方案與合理選藥危重心臟病的時辰規(guī)律0246810121419給藥方案與合理選藥理想的口服硝酸酯類藥物：

高的生物利用度快速起效－－預(yù)防醒后1h內(nèi)高危期心肌缺血有效血藥濃度維持時間長，方便患者服藥每天提供6-8小時的硝酸酯藥物空白期，防止耐藥性的產(chǎn)生給藥方案與合理選藥理想的口服硝酸酯類藥物：20給藥方案與合理選藥Imdur多孔的基質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)ISMN非均勻分散在基質(zhì)骨架中，透孔向外擴(kuò)散而釋放骨架外圍藥物分布濃度高,釋放速度較快,包埋在深層的則相反藥物釋放時限10-小時兩個獨(dú)立骨架單元的復(fù)合體無藥核心70%緩釋層釋放控制膜30%速釋層Elantan30%速釋，10～15min達(dá)到有效藥物濃度，有效預(yù)防醒后1h內(nèi)的高危期心肌缺血70%緩釋，維持10～14h低于治療濃度8~12h，避免耐藥性谷濃度非零，有效避免反跳性心絞痛給藥方案與合理選藥Imdur無藥核心70%緩釋層釋放控制膜21給藥方案與合理用藥ng/mLIngendaayetal.,MchMedWschr3,34-6/1987Elantanlong50給藥方案與合理用藥ng/mLIngendaayetal.22給藥方案與合理用藥血藥濃度

ofISMN(ng/mL)81012141618202224246EL50的血藥濃度心肌缺血事件的發(fā)生率500400300200100050403020100缺血事件的發(fā)生次數(shù)Timeoftheday

ISMN20b.i.d

血藥濃度給藥方案與合理用藥血藥濃度

ofISMN(ng/23給藥方案與合理用藥給藥方案與合理用藥24給藥方案/合理用藥硝酸酯藥物與-阻滯劑聯(lián)合使用硝酸酯類的副作用增加交感緊張度引起反射性心動過速-受體阻滯劑的副作用顯著減慢心率后，可能增加LV容量舒張末期壓力和室壁張力心肌需氧量增加-受體阻滯劑可以抵消硝酸酯類可以中和給藥方案/合理用藥硝酸酯藥物與-阻滯劑聯(lián)合使用-受體阻滯25小結(jié)硝酸酯類是歷史最悠久的化學(xué)合成藥物硝酸酯類是NO的外源性供體硝酸酯類抗缺血作用硝酸酯類耐藥與偏心給藥方案冠心病的時辰節(jié)律與理想的硝酸酯藥物小結(jié)硝酸酯類是歷史最悠久的化學(xué)合成藥物26感謝聆聽！感謝聆聽！27合理使用

口服硝酸酯類藥物合理使用

口服硝酸酯類藥物28內(nèi)容藥物考藥動學(xué)/藥效學(xué)藥物耐藥及預(yù)防給藥方案與合理選藥內(nèi)容藥物考29藥物考AscanioSobrero（1812-1888）意大利化學(xué)家1847年，硝酸和硫酸的冷的混合溶液中對甘油進(jìn)行硝基化，成功獲得硝酸甘油

硝化甘油爆炸，臉部毀容AlfredNobel（1833-1896）瑞典化學(xué)家研究硝酸甘油的爆炸性，取得炸藥專利1890年，諾貝爾患心絞痛，醫(yī)生處方硝酸甘油1879年，年僅26歲的英國醫(yī)生WillianMurrell首次報道硝酸甘油可有效治療心絞痛藥物考AscanioSobrero（1812-1888）A30藥動學(xué)/藥效學(xué)NO，世界上最小分子量的藥物內(nèi)源性NO產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞，也可產(chǎn)生于神經(jīng)細(xì)胞；NO激活鳥苷環(huán)化酶，不但可增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)C-GMP濃度，引起靜脈和動脈擴(kuò)張，而且可增加血小板內(nèi)C-GMP濃度，阻斷血小板活性；這些作用在損傷血管內(nèi)皮層更易發(fā)生；內(nèi)源性的NO是一種旁分泌激素，半衰期僅數(shù)秒。硝酸酯類：非內(nèi)皮依賴性的外源性（exogenous）NO供體，即無論內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和/或功能是否完整，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。藥動學(xué)/藥效學(xué)NO，世界上最小分子量的藥物31藥動學(xué)/藥效學(xué)有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細(xì)胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細(xì)胞谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑抑制Ca2+內(nèi)流加速肌漿網(wǎng)對Ca2+攝取增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出藥動學(xué)/藥效學(xué)有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-32藥動學(xué)/藥效學(xué)硝酸酯抗缺血作用機(jī)制舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷，使心肌耗氧量明顯減少促進(jìn)心肌血流重新分布，使缺血區(qū)的供氧量增加改善大動脈的順應(yīng)性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90抗動脈粥樣硬化作用藥動學(xué)/藥效學(xué)硝酸酯抗缺血作用機(jī)制NiemeyerM.G.33藥動學(xué)/藥效學(xué)

劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP回心血量下降；心室容積下降；左心室灌注壓、收縮壓下降；心室壁張力下降；心肌前負(fù)荷下降。

中劑量：大的傳輸動脈擴(kuò)張（心外膜下冠狀A(yù)）心肌缺血區(qū)小動脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張；有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧；擴(kuò)張側(cè)枝血管；有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)；避免“竊血”現(xiàn)象。大劑量：阻力小動脈擴(kuò)張BP心臟后負(fù)荷下降；心肌氧需求量進(jìn)一步下降（MVO2）CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.藥動學(xué)/藥效學(xué)劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)Cardiovasc34藥動學(xué)/藥效學(xué)常用的有機(jī)硝酸酯類藥物AmylNitrate亞硝酸異戊酯Erythrithl

Tetranitrate丁四硝酯Isosorbide

Dinitrate硝酸異山梨醇酯（ISDN）Isosorbide

MonoNitrate單硝酸異山梨醇酯（ISMN）Nicoraudil尼可地爾，具鉀通道活性和硝酸酯類活性菸酰胺乙酯Nitraoglyceriu硝酸甘油（NTG）PentaerythritolTetranitrate戊四硝酯藥動學(xué)/藥效學(xué)常用的有機(jī)硝酸酯類藥物AmylNitrate35藥動學(xué)/藥效學(xué)藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)藥效維持時間舌下含服NTG0.3-0.62-520-30min舌下含服ISDN2.5-105-2045-120min口服ISDN10-60bid,tid15-452-6h口服ISDN-SR80-120qd60-9010-14h口服ISMN20bid30-603-6h口服ISMN-SR60-120qd60-9010-14h常用的有機(jī)硝酸酯類藥物藥動學(xué)參數(shù)藥動學(xué)/藥效學(xué)藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)藥效36藥動學(xué)/藥效學(xué)ISDN與ISMN的結(jié)構(gòu)OO-NO2OO2N-

OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate藥動學(xué)/藥效學(xué)ISDN與ISMN的結(jié)構(gòu)OO-NO2OO237藥動學(xué)/藥效學(xué)ISDN與ISMN的藥動學(xué)差異

ISDN5-ISMN生物利用度20-55％93-100％半衰期30-60min4-5h活性代謝產(chǎn)物2-ISMN,5-ISMN無血漿水平低高劑

型IV，SL，膏劑，噴劑，平片，SR

平片，SR藥動學(xué)/藥效學(xué)ISDN與ISMN的藥動學(xué)差異

ISDN5-I38耐藥及預(yù)防1888年，Stewart發(fā)現(xiàn)硝酸甘油耐藥現(xiàn)象硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續(xù)用藥后引起的血液動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速鈍化或消失。分類假性耐藥（pseudotolerance）：短期（1天）連續(xù)使用后出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象；血管性耐藥（vasculartolerance），又稱真性耐藥：長期連續(xù)使用（3天以上）后出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象交叉性耐藥（cross-tolerance）：即使用一種硝酸酯后，引起其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑，以及內(nèi)源性NO等的舒血管作用的下降。耐藥及預(yù)防1888年，Stewart發(fā)現(xiàn)硝酸甘油耐藥現(xiàn)象39耐藥及預(yù)防撤藥或反跳效應(yīng)（withdrawalorreboundeffect）：發(fā)生血管性耐藥后，撤除硝酸酯治療，心絞痛或心肌缺血程度較治療前加重。硝酸酯抵抗（resistance）：與硝酸酯耐藥不同，是指重度心力衰竭時，在治療初期機(jī)體即原發(fā)性對硝酸酯無反應(yīng)或低反應(yīng)的現(xiàn)象。耐藥及預(yù)防撤藥或反跳效應(yīng)（withdrawalorreb40硝酸酯抵抗與ALDH2突變JUlio.

CirculationJournal;2011,Nov硝酸酯抵抗與ALDH2突變JUlio.Circulatio41耐藥及預(yù)防硝酸酯耐藥的機(jī)理神經(jīng)激素調(diào)節(jié)學(xué)說（neurohormonalconcept）：使用硝酸酯后動脈血壓下降，反射性引起壓力感受器興奮，激活交感腎上腺和腎素血管緊張素（RAAS）系統(tǒng)，導(dǎo)致循環(huán)中兒茶酚胺水平和釋放速率，血管加壓素，腎素，血管緊張素II和醛固酮等的水平增加。氧化應(yīng)激學(xué)說（oxidativestressconcept）：血管內(nèi)過氧化物的生成（superoxideformation）過多，導(dǎo)致蛋白激酶C異常激活，縮血管物質(zhì)的生物活性過度增強(qiáng)。生物活性/轉(zhuǎn)化異常學(xué)說（abnormalbioactivatio/biotransformationconcept）：NO合成減少，功能異常。耐藥及預(yù)防硝酸酯耐藥的機(jī)理42硝酸酯耐受的分子機(jī)理F.I.Bellisarii；CardiovascDrugsTher;2011,DecROS-O2--O2--O2--O2--O2-硝酸酯耐受的分子機(jī)理F.I.Bellisarii；Card43耐藥及預(yù)防預(yù)防耐藥－－小劑量硝酸酯&無硝酸酯間期間斷（intermittentdosing）或偏心（eccentricdosing）給藥模式：24小時中至少有10個小時無硝酸酯濃度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯濃度期（nitratelowinterval）無硝酸酯濃度期，合并使用-受體阻滯劑，或/和加用ACEI，預(yù)防血管反跳效應(yīng)；在無硝酸酯濃度期，病人發(fā)生缺血或心絞痛發(fā)作時，亦可臨時舌下含服NTG或ISDN，終止發(fā)作。耐藥及預(yù)防預(yù)防耐藥－－小劑量硝酸酯&無硝酸酯間期44耐藥及預(yù)防硝酸酯藥物偏心給藥方案劑型劑量參考文獻(xiàn)ISDN(Dilatrate-SR)30mg7AM,1PMThadani&Lipicky(1994)ISMN(Monoket,Ismo,Elantan)20mg8AM和3PMParker(1993)ISMN延釋片(Imdur)120-240mg每天Chrysant(1993)透皮膚NTG貼片7.5-10mg/12h12小時后移除貼片DeMots(1989)階段性釋放NTG貼片15mg大部分在最初12h釋放Parker(1989)耐藥及預(yù)防硝酸酯藥物偏心給藥方案劑型劑量參考文獻(xiàn)ISDN3045給藥方案與合理選藥危重心臟病的時辰規(guī)律0246810121416182022We02468時間(小時)暫時缺血非致命性心肌梗塞MulcahyDetal.Lancet1988:755-759心源性猝死給藥方案與合理選藥危重心臟病的時辰規(guī)律024681