第九章抗老年性癡呆藥中藥學院藥理學教研室

廣州中醫藥大學第九章抗老年性癡呆藥中藥學院藥理學教研室廣州目的要求：掌握抗老年性癡呆藥物的分類和各類代表藥物的作用和機制、應用、不良反應。熟悉其他藥物的作用、應用、不良反應。了解抗老年性癡呆產生的病因。

目的要求：掌握抗老年性癡呆藥物的分類和各類代表藥物的作用和機第一節概論

癡呆是一種綜合癥，為一種后天獲得性智能障礙。是指意識清晰的病人，由于大腦器質性或代謝性病變造成的持續性、進行性智能衰退。

第一節概論癡呆是一種綜合癥，為一種后天獲得性智能障第一節概論癡呆通常表現為一組癥候群，一般具有慢性或進行性的特點，出現多種腦高級皮質功能的紊亂，其中包括：記憶、思維、定向、理解、計算、學習能力、語言和判斷功能等。偶爾以情緒控制失常和社會行為異常為前驅癥狀。第一節概論癡呆通常表現為一組癥候群，一般具有慢性或進第一節概論老年性癡呆：65歲以上老年人患有的癡呆主要有阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。第一節概論老年性癡呆：65歲以上老年人患有的癡呆全球各地區癡呆的患病率美國前總統里根因患老年性癡呆而死亡。預計到2015年，一對夫妻贍養的4位80歲以上老人中，可能就有一位是老年性癡呆患者。全球各地區癡呆的患病率美國前總統里根因患老年性癡呆而死亡。預抗老年癡呆-課件AD的概念和歷史AD是一種伴有認知，行為和功能失常的進行性的神經變性疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式。1906年由德國神經病理學家AloisAlzheimer最先描述的。AD的概念和歷史AD是一種伴有認知，行為和功能失常的進行性的AD的癥狀早期癥狀常因輕微，易被輕視，貽誤最佳治療時間A.記憶：記憶力減退；時間和定向力減退；思維和判斷力減退。B.行為：喪失主動性，缺乏生活和工作熱情；情緒淡漠或變得易于緊張和激動C.日常生活能力：需要更長的時間完成以前能勝任的工作和家務AD的癥狀早期癥狀AD的癥狀晚期表現早期沒有得到有效治療和護理，病情將很快進展至晚期A.記憶：記不清家人和鏡子中的自己；不能寫出自己的名字，不會簡單的加減法；不能用語言進行溝通。B.行為：身體出現抽搐，伴有吞咽困難及肢體僵硬，最后將臥床不起；穿衣吃飯等行為十分異常。C.日常生活能力：幾乎完全喪失生活自理能力：自己不能控制大小便。AD的癥狀晚期表現AD的形態學特征頭顱大小

頭部較大的老年人患老年癡呆癥的可能性要小于頭部較小的老年人。大腦皮層變化

通常認為，皮層萎縮是AD患者的主要特征，可能導致AD患者的腦重量有所減輕，皮層萎縮主要發生在學習和記憶處理區，這種萎縮主要是由皮層突觸減少和神經元死亡所引起的。AD的形態學特征頭顱大小AD的形態學特征另外，AD患者皮層中發生退行性病變的神經元往往顯示出升高的氧化損傷，降低的能量代謝水平和紊亂的細胞鈣穩態，如圖1-6所示，正子斷層掃描（PETscan）顯示正常人較AD患者具有較高水平的葡萄糖吸收（紅色，黃色表示）。AD的形態學特征另外，AD患者皮層中發生退行性病變的神經元PETscan掃描對照圖PETscan掃描對照圖AD的其它形態變化從AD患者的腦組織中分離出的染色質有“異染色質化”，而且對神經元內片斷和神經膠質細胞的研究顯示，這種異染色質在神經元和膠質細胞內部都可以發生。另外AD患者中還出現樹突皺縮，包括樹突側棘減少和軸索體、樹突頂端的開始部分及較大樹突分枝處的不規則變化等現象。AD的其它形態變化從AD患者的腦組織中分離出的染色質有“異染AD病理生理

1、AD的神經病理淀粉斑和神經纖維纏結

AD的兩個主要的神經病理特征是血管及細胞外的淀粉斑（senileplaque,SP）和神經元內神經纖維纏結（neurofibriltangles,NET）。腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴充。SP和NET大量出現于大腦皮層中，是診斷AD的兩個主要依據。

AD病理生理1、AD的神經病理AD的病理生理

淀粉斑的中央核心是由40-42/43個氨基酸組成的β淀粉樣肽（Aβ）,外圍是星形膠質細胞、小膠質細胞和包含雙股螺旋纖維的軸索。淀粉斑沉積可引起淀粉樣血管病變。神經纖維纏結是由tau蛋白異常磷酸化產生的雙股螺旋纖維所組成的。這些纖維的存在擾亂了細胞內正常的物質轉運并導致細胞死亡。AD的病理生理淀粉斑的中央核心是由40-42/43個氨基酸淀粉樣級聯假說盡管AD的病因至今仍然不是特別清楚，但“淀粉樣級聯假說”在AD發病機理中占據著重要地位。該假說認為Aβ在啟動AD的病原級聯反應方面處于中心地位，由于Aβ在大腦內的清除速率小于其產生速率而導致其在大腦內的沉積是AD相關病理，包括神經纖維纏結，突觸缺失和神經細胞死亡的主要發病機制。

淀粉樣級聯假說盡管AD的病因至今仍然不是特別清楚，但“淀粉樣AD的病理生理

2、神經化學

AD患者腦部乙酰膽堿酯酶\膽堿乙酰轉移酶和Ach的合成、釋放、攝取等功能有不同程度損害。此外，AD患者腦中亦有其他神經遞質的減少，包括NE、5-HT、Glu等。病人出現記憶損害的一個原因是他們大腦中的乙酰膽堿水平顯著降低，而這種化學“信使”的減少阻礙了信息的傳遞如ACHEI，它能減少Ache的分解，保持足夠數量的Ache參與大腦的記憶和學習等認知功能的活動，從而改善病的臨床癥狀、行為障礙和整體功能。AD的病理生理2、神經化學AD的病理生理

3、AD的分子遺傳學已發現AD發病與遺傳因素有關。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群的3倍。近年發現，三種早發型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，此外，ApoE基因是老年型AD的重要危險基因。AD的病理生理3、AD的分子遺傳學AD的病理生理：傳染學說：朊病毒感染鋁中毒學說：流行病學調查顯示，長期接觸或高鋁飲食者，AD發病率明顯提高自由基學說：活性氧簇的產生可導致線粒體功能障礙，激活細胞死亡程序、脂質氧化，并可擾亂細胞膜。這種氧化損傷機制為AD病人中抗氧化劑的應用奠定了基礎。AD的病理生理：傳染學說：朊病毒感染AD的病理生理：炎癥學說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠質細胞，通過炎性機制加速細胞死亡鈣超載學說：細胞內Ca2+濃度升高，導致神經細胞功能紊亂。代謝紊亂：可能與膽固醇代謝紊亂有關。流行病學調查研究發現高膽固醇血癥是老年性癡呆發病的早期危險因子，服用降膽固醇藥物可降低老年性癡呆的發病。AD的病理生理：炎癥學說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠AD可以治療嗎？預防為主非藥物治療藥物治療在中國，一個老年性癡呆病人一個月僅藥費的支出達900元，在美、歐國家每個病人每年的費用高達1萬多美金。AD可以治療嗎？預防為主在中國，一個老年性癡呆病人一個月僅藥AD的治療非藥物治療

患者、照料者、看護人員的醫藥常識教育。對患者進行心理治療和認知行為治療。盡可能針對病因進行治療、積極識別和控制各種危險因素－腦血管病、腦外傷、炎癥、腦積水及系統疾病等。精神、行為異常的干預治療合并癥和伴隨疾病康復訓練AD的治療非藥物治療AD的治療藥物治療（一）

膽堿能系統功能改善藥:AchE抑制藥（多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲）腦代謝改善藥：麥角堿類腦細胞保護藥：吡拉西坦（腦復康）抗炎藥：非甾體類、糖皮質激素鈣通道拮抗藥：尼莫地平AD的治療藥物治療（一）AD的治療藥物治療（二）

抗氧化劑：維生素E、SOD激素替代藥物：雌激素神經營養因子：神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）其他：胞磷膽堿、腦活素中藥：何首烏、人參、枸杞子AD的治療藥物治療（二）血管性癡呆（VD）各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產生的獲得性智能損害綜合征。血管因素：血管本身病變：腦內血管（頸A、椎基底A）顱外大血管及心臟病變：間接影響腦內血管供血不足血管性癡呆（VD）各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產生的獲得血管性癡呆（VD）病理改變：A梗死、皮質下白質腦病、腔隙性腦梗死、層性壞死、顆粒性萎縮、海馬梗死等。治療：控制血管性危險因素：高血壓、高血糖、脂質異常、肥胖等。防治再發生缺血性梗死血管性癡呆（VD）病理改變：2022/12/11AD動物模型AD主要表現為認知功能障礙（學習、記憶、思維）把學習和記憶障礙的動物模型作為AD模型2022/12/10AD動物模型AD主要表現為認知功能障礙（2022/12/11AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：1、穹窿海馬傘損害實驗：手術損傷基底前腦-海馬膽堿能投射，模擬AD的前腦膽堿能體統的損害。基底前腦組織切片顯示Ach能神經元↓，海馬內Ach能纖維↓，迷宮測試顯示大鼠獲取和記憶能力↓。2022/12/10AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：2022/12/11AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：2、免疫毒素切除基底前腦膽堿能細胞實驗：免疫毒素192-IgG-SAP選擇性破壞基底前腦膽堿細胞，留下其他細胞。基底前腦組織切片顯示基底前腦膽堿能細胞絕大多數丟失，迷宮測試顯示大鼠學習記憶能力↓。2022/12/10AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：2022/12/11AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：3、β-淀粉樣多肽或β-淀粉樣蛋白誘發ADβ-淀粉樣蛋白是AD患者老年斑的組成成分之一，與AD病理形成關系密切。皮層和海馬中有β-淀粉樣蛋白沉積，海馬神經元壞死和缺失。2022/12/10AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：2022/12/11AD動物模型二、鋁復制AD模型：大鼠喂食氯化鋁飼料，小鼠腹腔注射氯化鋁，出現學習記憶障礙和AD病理改變。家兔腦內注射鋁可產生神經纖維纏結和學習障礙。貓腦內注射鋁可產生記憶缺失和行為異常。2022/12/10AD動物模型二、鋁復制AD模型：2022/12/11AD動物模型三、轉基因動物模型：遺傳易感性是AD主要病因之一，與遺傳易感性有關的基因位點β-APP、ApoE、S182基因。該模型模擬了AD樣神經病理學特征：細胞外Aβ沉積、神經膠質增生、腦區特異性突觸密度喪失。2022/12/10AD動物模型三、轉基因動物模型：2022/12/11AD動物模型四、自然衰老動物模型：自然衰老認知障礙大鼠模型：平均壽命30M大鼠。衰老的非靈長類（猴）：羅猴平均壽命35歲，10歲以上的羅猴開始出現認知記憶能力減退。2022/12/10AD動物模型四、自然衰老動物模型：2022/12/11AD動物模型五、衰老加速小鼠模型：SAMP系列在青年期就出現老化現象，而且壽命明顯縮短。SAMP8廣泛用于學習記憶功能及促智藥物的研究。2022/12/10AD動物模型五、衰老加速小鼠模型：2022/12/11AD動物模型六、自身免疫癡呆模型：免疫反應參與AD的發病。從動物膽堿能神經組織中提取高分子量神經絲蛋白（NF-H）作為抗原對動物免疫，致神經元損傷，建立模型。2022/12/10AD動物模型六、自身免疫癡呆模型：2022/12/11VD動物模型1、自發血管性癡呆模型：高血壓腦中風自發大鼠可形成多發性血栓性腦梗塞。病檢存在腦梗塞灶。2022/12/10VD動物模型1、自發血管性癡呆模型：VD動物模型2、慢性缺血癡呆模型：老年大鼠（14-16M）電凝器燒灼閉塞一側椎動脈和結扎頸總動脈，致腦供血不足。研究混合性老年癡呆的發病機制和藥物治療研究。灌注成像儀監測的大鼠腦缺血VD動物模型2、慢性缺血癡呆模型：灌注成像儀監測的大鼠腦缺血2022/12/11VD動物模型3、腦缺血再灌注模型：小鼠雙側頸總動脈缺血再灌注。大鼠全腦反復缺血再灌注。0.24mm栓線阻斷大鼠MCA1h再灌注24h的TTC2022/12/10VD動物模型3、腦缺血再灌注模型：0.22022/12/11VD動物模型4、凝閉大腦中動脈模型：5、多發性腦梗塞模型：左心室注射液體石蠟染色2022/12/10VD動物模型4、凝閉大腦中動脈模型：染色2022/12/11第二節

治療老年性癡呆癥藥膽堿能系統功能改善藥補充Ach前體藥物：膽堿、卵磷脂膽堿酯酶抑制藥：毒扁豆堿、加蘭他敏、多奈哌齊M受體激動藥：占諾美林2022/12/10第二節治療老年性癡呆癥藥膽堿能系統功膽堿能系統功能改善藥補充Ach前體藥物膽堿卵磷脂臨床試驗顯示只對部分患者有效+乙酰輔酶AAchEAch膽堿能系統功能改善藥補充Ach前體藥物+乙酰輔酶AAchEA膽堿酯酶:真性膽堿酯酶也稱乙酰膽堿酯酶（AChE)膽堿能神經元、神經肌肉接頭、紅細胞和某些組織水解Ach所必需的酶

假性膽堿酯酶血漿、肝、腎、腸、和神經膠質細胞水解其他的酯類，如琥珀膽堿膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶:膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，水溶液不穩定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，療效減弱刺激性大膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【體內過程】口服和注射均易吸收，口服首過效應明顯體內分布廣泛，易透過血腦屏障大部分被膽堿酯酶水解，小部分經尿液排泄膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【藥理作用及機制】易逆性抗膽堿酯酶，Ach水解↓1、眼睛：類似于毛果蕓香堿，但作用強而持久，縮瞳，眼內壓降低，調節痙攣。膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）1.對眼睛的作用(1)縮瞳虹膜的瞳孔括約肌上的M受體興奮，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。1.對眼睛的作用(2)降低眼內壓房水產生及回流(2)降低眼內壓(3)調節痙攣

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調節痙攣。

1.對眼睛的作用(3)調節痙攣1.對眼睛的作用抗老年癡呆-課件膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【藥理作用】2、吸收作用：可產生類似Ach的M、N樣作用。胃腸道、支氣管平滑肌：興奮腺體分泌：增加心血管系統：心率先快后慢，血壓先降后升骨骼肌：引起肌束顫動中樞：先興奮后抑制膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）毒扁豆堿（依色林,eserine

）【臨床應用】AD：短期可改善記憶，長期改善行為，副作用大，不宜長期使用青光眼：單獨或和毛果蕓香堿合用抗膽堿藥中毒：可通過血腦屏障膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【不良反應】治療青光眼時局部刺激性大，引起睫狀肌收縮頭痛

對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大易通過血腦屏障，小劑量興奮，大劑量抑制膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)體內過程：口服或注射，口服首過效應明顯，脂溶性高，易通過血腦屏障，主要在肝臟代謝。膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)體內過程：口服或注射，藥理作用及臨床應用：目前最有效的AD治療藥，多與卵磷脂合用。作用特點：同時抑制血漿和組織中的AChE（可逆性）而增加ACh含量；促進腦對葡萄糖的利用，改善學習記憶能力。膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)藥理作用及臨床應用：膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)不良反應：一般不良反應：胃腸道、多汗、眩暈、共濟失調，與劑量有關。常見肝毒性：定期檢查肝功能大劑量膽堿綜合癥膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)不良反應：膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)藥物相互作用：

香煙中的主要成分（肝藥酶誘導劑）↓血漿濃度西米替丁(肝藥酶抑制劑)↑血漿濃度與磷脂類合用增效膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)藥物相互作用：膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏（galanthamine）特點：易透過血腦屏障對RBC和腦組織中的AchE抑制作用有很好的相關性，為其臨床用藥提供了監測手段。膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏（galanthamine）特點：膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏【藥理作用及機制】選擇性抑制神經元和RBC中的AchE，使Ach水解↓膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏【藥理作用及機制】膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）第二代抗AchE藥體內過程：口服易吸收與血漿蛋白結合率高肝臟代謝，約15%可被腸道重吸收膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）體內過程膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）作用及機制：可逆性抑制AchE，使Ach水解↓對中樞AchE的抑制較他克林的特異性高，毒性較之低膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）作用及機膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）應用：

AD：輕中度，可改善認知功能腦外傷所致的記憶障礙膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）應用：膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）不良反應及注意事項

迷走神經樣作用：緩慢性心律失常者注意↑胃液分泌，有潰瘍病史、合用非甾體抗炎藥注意擬膽堿作用：哮喘、阻塞性肺病史慎用膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）不良反應石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）從天然植物千層塔中提取的一種生物堿膽堿酯酶抑制藥【體內過程】口服吸收快而完全血漿蛋白結合率低，主要分布肝腎腦中腎臟排泄原形和代謝產物石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【體石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【作用及機制】可逆性、高選擇性抑制真性AchE，使Ach水解↓，改善記憶及精神狀態減輕自由基對局部神經的損害改善中樞神經的傳導功能石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【作石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【特點】胃腸吸收良好，安全、穩定對真性AchE選擇性高，兼具有中樞和外周治療作用，有效時間長作用較毒扁豆堿強，毒性較之低石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【特石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【應用】AD：改善記憶和認知能力其他：腦血管病、外周血管阻塞性疾病、器質性精神障礙、糖尿病神經病變等。石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【應石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【不良反應】

較低：少數出現耳鳴、出汗、肌束震顫、腹痛，個別出現縮瞳、嘔吐、心率改變、嗜睡等過量：胃腸道癥狀、頭暈、出汗等。減少劑量石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【不膽堿酯酶抑制藥黃皮酰胺（clausenamide）從蕓香科植物黃皮的葉中分離提取【作用】

抗急性腦缺氧↑腦內Ach含量提高突觸效能、增強新突觸形成增加苔狀神經纖維末梢發芽數和腦內蛋白質合成清除氧自由基，抗神經細胞凋亡膽堿酯酶抑制藥黃皮酰胺（clausenamide）【作用】M受體激動藥：—選擇性M1受體激動藥治療AD最有前途的途徑之一原因：AD的重要發病機制之一Aβ在腦內的沉積及產生的毒性作用Aβ使突觸前Ach神經退變，反過來促進Aβ產生和tau蛋白的過度磷酸化，形成惡性循環。擬膽堿藥補充腦內Ach神經功能打破這一惡性循環病變過程中M1受體的數目變化不大M受體激動藥：原因：M受體激動藥作用：補償膽堿能神經功能調節β淀粉樣前體蛋白代謝降低tau蛋白的過度磷酸化緩慢下調AD病人大腦神經元的變性過程對Aβ的神經毒性有保護作用阻止由Aβ所誘導的細胞凋亡M受體激動藥作用：M受體激動藥M1受體選擇性激動劑口服易吸收，易通過血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取率較高臨床實驗表明可明顯改善AD患者的認知功能和行為功能占諾美林（xanomeline）M受體激動藥M1受體選擇性激動劑占諾美林（xanomeliM受體激動藥M受體部分激動劑，M1=M2口服易吸收，易通過血腦屏障，作用時間長增強中樞膽堿能活性，改善AD患者認知功能外周膽堿能副作用鹽酸米諾美林（Ru35926）M受體激動藥M受體部分激動劑，M1=M2鹽酸米諾美林（Ru腦代謝改善藥【作用】

促進腦細胞對氨基酸、磷脂、GS的利用：各種原因致腦缺血缺氧時，出現代謝障礙，引起細胞損傷，神經元變性、壞死。增強記憶力增強AD病人的反應性和興奮性腦代謝改善藥【作用】腦代謝改善藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）—麥角堿的四氫衍生物【作用及應用】

抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，增加腦血流量、腦供氧和能量代謝促進腦細胞內蛋白質合成，恢復神經元正常功能，改善學習、記憶等能力腦代謝改善藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）【作用腦代謝改善藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）—麥角堿的四氫衍生物【作用及應用】

刺激DA的傳遞功能，改善精神和情緒異常改善血流動力學，促進腦循環腦動脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等腦代謝改善藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）【作用腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）—GABA同類物【體內過程】

口服易吸收分布到大部分組織器官，易透過血腦屏障和胎盤屏障幾乎以原形經腎排泄腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）—GABA同類物【作用及機制】

直接作用于大腦皮層，↑GABA，改善神經傳遞功能，促進信息傳遞促進腦組織蛋白質合成，↑ATP/ADP比值，↓腦血管阻力，保護缺氧

促膽堿合成、促多巴胺釋放腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）—GABA同類物【應用】

用于AD：改善輕中度AD患者的認知能力，提高智能。用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。試用于鐮刀狀紅細胞貧血、肌痙攣腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）—GABA同類物【不良反應及注意事項】

毒性低，副作用較少，個別出現口干、食欲↓，記憶思維↓，停藥后可消失孕婦、新生兒、腎功能不良者禁用：易透過胎盤屏障，原形經腎排泄。腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）腦細胞保護藥茴拉西坦（aniracetam）—γ-內酰胺類腦功能改善藥【體內過程】

口服吸收快，維持時間短易透過血腦屏障肝臟代謝，腎排泄腦細胞保護藥茴拉西坦（aniracetam）【體內過程】腦細胞保護藥【作用及機制】

選擇性作用于大腦系統，促進改善大腦記憶功能擬膽堿作用，使對Ach合成釋放過程的抑制得到恢復，促進腦代謝，提高記憶功能

改善突觸傳遞茴拉西坦（aniracetam）—γ-內酰胺類腦功能改善藥腦細胞保護藥【作用及機制】茴拉西坦（aniracetam）腦細胞保護藥【應用】AD、腦血管后遺癥所致行為和功能障礙中老年基礎記憶減退、焦慮不安及抑郁情緒腦梗塞后遺癥所致的癡呆茴拉西坦（aniracetam）—γ-內酰胺類腦功能改善藥腦細胞保護藥【應用】茴拉西坦（aniracetam）腦細胞保護藥【作用及應用】

改善學習、記憶能力↑大腦皮質和海馬部位Ach的運轉，有利于對膽堿攝取的親和力應用于思維、記憶減退，與年齡有關的輕中度思維障礙，AD療效顯著奧拉西坦（oxiracetam）—γ-內酰胺類腦功能改善藥腦細胞保護藥【作用及應用】奧拉西坦（oxiracetam）抗炎藥炎癥學說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠質細胞，通過炎性機制加速細胞死亡，AD的主要病理變化之一是老年斑，老年斑的形成有炎癥反應的參與。藥物：非甾體類抗炎藥、糖皮質激素抗炎藥炎癥學說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠質細胞，通非甾體類抗炎藥

通過抑制環加氧酶（COX)而抑制前列腺素(PGs)的合成,從而緩解或消除PGs的致痛、致熱和致炎作用。非甾體類抗炎藥通過抑制環加氧酶（COX)而抑制前列Cox-1(結構型)和Cox-2(誘導型)Cox-1(結構型)和Cox-2(誘導型)非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應用】解熱鎮痛：有較強的解熱、鎮痛作用（常用劑量0.5g）用于感冒發熱，增強散熱過程、使發熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響。用于輕、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、痛經等。非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）【作用及非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應用】

抗風濕：大劑量有較強的抗炎、抗風濕作用，可使急性風濕熱患者1-2天內退熱，關節紅腫疼痛緩解。能明顯減輕風濕性關節炎和類風濕性關節炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風濕熱。非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）【作用及非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應用】抗血栓形成：抗血小板聚集影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2的生成-臨床用于血栓的預防。小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對PGI2沒有影響。用以防治冠心病及術后血栓形成等血小板高聚集性疾病。非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）【作用及非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應用】其他：腦內COX-2過表達與AD有關，可試用100mg/日治療。血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇有關，亦可試用40－100mg/日防治。非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）【作用及非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【不良反應】胃腸道反應：惡心、嘔吐，胃潰瘍、無痛性胃出血。凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。過敏反應:

蕁麻疹和血管神經性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高。非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）【不良反非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【不良反應】水楊酸反應：過量（5g/d)可致中毒：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴重者可出現過度呼吸、酸堿平衡失調，甚至精神錯亂。需立即停藥，并施行各種對癥治療，輸氧、給維生素K、靜滴碳酸氫鈉。瑞夷綜合征：嚴重肝損害和腦病。罕見（患病毒感染性發熱的兒童和青少年）非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）【不良反非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）—選擇性COX-2抑制劑【特點】口服易吸收，T1/2長，qd。選擇性抑制COX-2，胃腸反應小，無腎毒性非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）【特點】非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）—選擇性COX-2抑制劑【作用及應用】選擇性抑制COX-2過表達預防AD抗炎：風濕、類風濕關節炎解熱鎮痛非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）【作用及應糖皮質激素腎上腺皮質：

球狀帶：鹽皮質激素

束狀帶：糖皮質激素

網狀帶：性激素糖皮質激素腎上腺皮質：96【生理效應】糖代謝（carbohydratemetabolism）

1）促進糖原異生

2）減慢GS分解為CO2的氧化過程，

3）減少外周組織對gs的攝取和利用從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。【生理效應】糖代謝（carbohydratemetabol【生理效應】蛋白質代謝：促進分解，抑制合成※皮膚薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢脂肪代謝：1)促進分解，抑制合成

2)使脂肪重新分布－向心性肥胖【生理效應】蛋白質代謝：促進分解，抑制合成【生理效應】水鹽代謝：弱

(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫

(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質疏松循環系統：增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性→提高血管張力、維持血壓應激反應：各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應【生理效應】水鹽代謝：弱【藥理作用】1.抗炎作用：作用強大，對各種原因引起的炎癥，對炎癥的各個時期均有明顯抑制作用早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕……※注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低。【藥理作用】1.抗炎作用：【藥理作用】2.抗過敏、免疫抑制作用抑制巨嗜細胞吞噬和處理抗原減少參與免疫活動的淋巴細胞小劑量時抑制細胞免疫大劑量—抑制體液免疫【藥理作用】2.抗過敏、免疫抑制作用【藥理作用】3.抗毒作用

提高機體對內毒素的耐受力

1)穩定溶酶體膜減少內熱原的釋放

2)抑制體溫調節中樞對內熱原的反應

但不能防止內毒素的產生，不能中和內毒素【藥理作用】3.抗毒作用

提高機體對內毒素的耐受【藥理作用】4.抗休克作用：各種嚴重休克 中毒性休克1)加強心肌收縮力

2)解除血管痙孿，改善微循環3)穩定溶酶體膜，減少MDF的形成【藥理作用】4.抗休克作用：各種嚴重休克【藥理作用】5.血液、造血系統：刺激骨髓造血機能*增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞(功能低下）*降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞6.中樞神經：興奮性提高，可誘發精神失常

其他作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌*大劑量誘發或加重潰瘍。【藥理作用】5.血液、造血系統：刺激骨髓造血機能【臨床應用】替代療法1）慢性腎上腺皮質功能不全

原發性皮質功能不全（addison病）：

繼發性皮質功能不全：

※小劑量替代療法2）急性腎上腺皮質功能不全（腎上腺危象）【臨床應用】替代療法【臨床應用】2.嚴重感染或炎癥1）嚴重急性感染：足量有效的抗生素控制感染為主要措施聯用皮質激素以控制癥狀度過危險期病毒、真菌感染一般不用2）防止某些炎癥后遺癥：心，眼，關節等【臨床應用】2.嚴重感染或炎癥【臨床應用】3、自身免疫性疾病或過敏性疾病

1）自身免疫性疾病※①系慢性病，因此必需應用時才用②起始劑量要足，后漸減量至最小維持量，

并長期治療

2）過敏性疾病

3）異體器官移植術后排斥反應【臨床應用】3、自身免疫性疾病或過敏性疾病【臨床應用】4.抗休克治療

1）感染中毒性休克：常選用

※①與抗生素聯合應用

②及早短時間突擊大劑量應用

2）過敏性休克次選，與首選藥腎上腺素合用

3）心源性休克、低血容量性休克：對因治療后，可合用大量GCs【臨床應用】4.抗休克治療【臨床應用】5.血液病:急性淋巴細胞性白血病，再生障礙性貧血，血小板減少癥等6.局部應用:病變局限的皮膚病（緩解瘙癢癥狀）；眼病【臨床應用】5.血液病:急性淋巴細胞性白血病，再生障礙性貧血【不良反應】1.長期大量應用引起：(1)類腎上腺皮質功能亢進綜合征（柯興征）水鹽代謝紊亂→留鉀排鈉→高血壓,低血鉀脂肪代謝紊亂→高脂血癥→AS

→滿月臉，水牛背，向心性肥胖糖代謝紊亂→血糖升高，糖尿蛋白質代謝紊亂→皮膚變薄,紫紋,肌無力,→骨質疏松【不良反應】1.長期大量應用引起：糖皮質激素長期大量應用所致不良反應糖皮質激素長期大量應用所致不良反應【不良反應】1.長期大量應用引起：(2)誘發或加重感染(3)誘發或加重潰瘍、穿孔(4)高血壓、AS(5)骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發育障礙，致畸胎(6)精神失常【不良反應】1.長期大量應用引起：【不良反應】2.停藥反應(1)醫源性腎上腺皮質功能不全☆長期應用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質功能↓

☆此時停藥：外源性減少、內源性不足→醫源性腎上腺皮質功能不全☆注意：（1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應及時補足。【不良反應】2.停藥反應【不良反應】2.停藥反應(2)反跳現象及停藥癥狀反跳現象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發病復發或加重。對激素的依賴性及病情尚未控制。

停藥癥狀：出現原來沒有的癥狀－肌痛、乏力、發熱、情緒低沉等【不良反應】2.停藥反應糖皮質激素—甾體類抗炎藥氫化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）地塞米松（deximethasone）糖皮質激素—甾體類抗炎藥氫化可的松（hydrocorti糖皮質激素—甾體類抗炎藥有效抑制急性腦梗早期脂質過氧化，穩定細胞膜，減輕腦缺血損傷。消除水腫、清除氧自由基輔助治療AD糖皮質激素—甾體類抗炎藥有效抑制急性腦梗早期脂質過氧化，穩褪黑素（melatonin)是松果體分泌的主要激素，化學名：N-乙酰－5－甲氧色胺【作用】

調節：生物節律、神經內分泌、應激反應

抑制：腎上腺、性腺、甲狀腺的分泌

睡眠：縮短入睡時間、改善睡眠質量、延長深睡眠階段。褪黑素（melatonin)是松果體分泌的主要激素，化學名：褪黑素（melatonin)【作用】

抗氧化、清除自由基：對癡呆組織中自由基和炎性因子所致的神經細胞毒性作用有明顯保護作用1）抑制小膠質細胞分泌H2O2，防止神經元死亡2）明顯抑制Aβ蛋白在腦內的神經毒性，保護神經元不受損傷。

抑制NO合成酶的活性，保護神經元不受損傷褪黑素（melatonin)【作用】褪黑素（melatonin)【應用】

睡眠障礙：睡眠節律障礙、時差反常、倒班作業及腦損傷引起的睡眠障礙，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜應用。

AD的輔助治療抗衰老和老年人相關疾病褪黑素（melatonin)【應用】

選擇性地阻滯Ca2+經細胞膜上的Ca2+通道進入細胞內，減少細胞內Ca2+濃度，從而影響細胞功能的藥物。鈣拮抗藥選擇性地阻滯Ca2+經細胞膜上的Ca2+通道進入細胞Ca2+是體內重要的陽離子，具有多種生理功能細胞整合、血液凝固、心臟搏動肌肉收縮、遞質釋放、腺體分泌

—鈣拮抗藥作用廣泛的基礎鈣離子Ca2+是體內重要的陽離子，具有多種生理功能鈣離子鈣拮抗藥抗AD作用：舒張腦血管，改善腦循環和代謝抑制血小板聚集，降低血液黏度對抗鈣超載引起的腦細胞損傷鈣拮抗藥抗AD作用：尼莫地平（Nimodipine)【體內過程】口服吸收快，首過效應明顯，生物利用度低脂溶性高，易透過血腦屏障。肝臟代謝尿液、膽汁、糞便排泄鈣拮抗藥尼莫地平（Nimodipine)【體內過程】鈣拮抗藥尼莫地平（Nimodipine)【作用及機制】選擇性作用于腦血管平滑肌，阻滯Ca2+內流擴張血管，直接保護神經元保護腦缺血損傷，改善記憶障礙增強CNS的可塑性：促進受傷神經的再生和感覺運動的恢復。鈣拮抗藥尼莫地平（Nimodipine)【作用及機制】鈣拮抗藥尼莫地平（Nimodipine)【應用】腦血管疾病：蛛網膜下腔出血和急性腦血管病恢復期，缺血性神經元保護和VD，可改善病人的抑郁狀態、認知表現、記憶障礙。突發性耳聾鈣拮抗藥尼莫地平（Nimodipine)【應用】鈣拮抗藥尼莫地平（Nimodipine)【不良反應及注意事項】BP↓，一過性消化不適，頭暈、皮膚瘙癢避免與其他鈣拮抗劑、β受體阻斷劑合用，以免BP↓。嚴重腦水腫、顱內壓↑患者慎用。鈣拮抗藥尼莫地平（Nimodipine)【不良反應及注意事項】鈣拮抗尼群地平（Nitrendipine)【作用特點及應用】選擇性作用于血管平滑肌↓心肌耗氧量，保護缺血心肌用于心絞痛、高血壓、心衰、血管性癡呆改善血管疾病所致的認知、情感障礙鈣拮抗藥尼群地平（Nitrendipine)【作用特點及應用】鈣拮抗氟桂利嗪（flunarizine)【體內過程】口服易吸收，血藥濃度有明顯個體差異親脂性，組織濃度>血漿濃度與血漿蛋白結合率高主要經肝臟排泄鈣拮抗藥氟桂利嗪（flunarizine)【體內過程】鈣拮抗藥氟桂利嗪（flunarizine)【作用】選擇性擴張血管，不影響HR、BP增加腦的供血、供氧：解除血管痙攣收縮，降低血液粘滯度增加腦抗缺氧能力保護氰化鉀所致的中樞神經細胞中毒損傷鈣拮抗藥氟桂利嗪（flunarizine)【作用】鈣拮抗藥氟桂利嗪（flunarizine)【應用】解除腦血管痙攣緩解基底動脈所致的癥狀和偏頭痛改善老年病人記憶障礙，用于血管性癡呆改善平衡功能障礙、眩暈鈣拮抗藥氟桂利嗪（flunarizine)【應用】鈣拮抗藥氟桂利嗪（flunarizine)【不良反應及注意事項】常見胃腸道、中樞癥狀長期用藥出現錐體外系癥狀及溢乳老年患者出現帕金森綜合征顱內壓↑者慎用腦出血急性期禁用抑郁、震顫麻痹、錐體外系疾病患者禁用鈣拮抗藥氟桂利嗪（flunarizine)【不良反應及注意事項】鈣拮抗氧化劑氧化應激在AD病變中起重要作用腦細胞能量代謝異常產生氧自由基，損傷線粒體減少氧自由基生成、保護神經元免受自由基影響可減慢AD病變的發展藥物：維生素E、超氧化物歧化酶抗氧化劑氧化應激在AD病變中起重要作用維生素E（生育酚）【作用及應用】脂溶性抗氧化劑，體內不能合成抗老化，預防AD維持、促進生殖，改善脂質代謝，防治AS，↓血脂抗氧化劑維生素E（生育酚）【作用及應用】抗氧化劑超氧化物歧化酶（SOD）【作用及應用】生理情況下存在于體內的自由基清除酶試用的銅、鎂-SOD不易透過血腦屏障，且具有抗原性藥用的SOD從動物體內提取，用于改善AD癥狀抗氧化劑超氧化物歧化酶（SOD）【作用及應用】抗氧化劑激素替代藥流行病學研究認為，女性AD與雌激素↓有關ERT減少AD危險，改善癥狀ERT增強他克林對AD的療效植物雌激素激素替代藥流行病學研究認為，女性AD與雌激素↓有關神經營養因子（neurotrophicfactor,NTF）NTF的不足是構成神經系統退行性變的基礎其選擇性作用于外周和中樞的特定神經元，增強其存活、生長和分化。AD發生可能與腦內Ach神經元缺乏NGF的營養有關NGF不易透過血腦屏障，替代品AIT-082神經營養因子（neurotrophicfactor,NTF胞磷膽堿（citicoline,尼可林）【作用及機制】通過促進卵磷脂的合成而改善腦功能促進腦干網狀結構上行激活系統和椎體外系作用，改善意識運動功能大劑量增加腦血流量，改善腦循環增加腦對氧的攝入，促進腦代謝其他改善腦功能藥物胞磷膽堿（citicoline,尼可林）【作用及機制】其他改胞磷膽堿（citicoline,尼可林）【作用及機制】通過促進卵磷脂的合成而改善腦功能可增加正常動物腦內DA含量體外可抑制卵磷脂的分解對藥物所致睡眠有催醒作用其他改善腦功能藥物胞磷膽堿（citicoline,尼可林）【作用及機制】其他改胞磷膽堿（citicoline,尼可林）【應用】改善中樞疾病所致功能和意識障礙與抗膽堿藥合用治療震顫麻痹與蛋白分解酶拮抗藥合用治療急性胰腺炎其他改善腦功能藥物胞磷膽堿（citicoline,尼可林）【應用】其他改善腦功腦活素（cerebrolysin）-由游離氨基酸和低分子生物活性肽組成【作用】具有影響腦代謝、突觸傳遞、支持大腦神經營養作用促進神經蛋白質合成促進GS進入腦內，改善腦能量供應其他改善腦功能藥物腦活素（cerebrolysin）【作用】其他改善腦功能藥物腦活素（cerebrolysin）-由游離氨基酸和低分子生物活性肽組成【應用】中樞病變所致的神經功能性或器質性損害頑固性抑郁、癲癇其他改善腦功能藥物腦活素（cerebrolysin）【應用】其他改善腦功能藥物第三節中藥增強神經生長因子的作用：何首烏、淫羊藿、菟絲子、白術、茯苓，可能含有激動神經營養因子受體的成分促進大腦發育、維持和改善記憶功能、延緩大腦衰老和腦萎縮：人參、三七、枸杞子、遠志、酸棗仁第三節中藥增強神經生長因子的作用：何首烏、淫羊藿、菟絲關于AD研究的進展俄羅斯國立莫斯科大學和瑞典于默奧大學的研究人員人工合成了一種名為ABB的蛋白，也會轉變成淀粉樣原纖維蛋白。在某些動物的器官和組織內不受控制地沉積，從而可能引發AD等疾病。如果能使體液中帶電荷的分子增多，改變異常蛋白分子的離子力，控制體溫和酸堿度，就有可能抵消某些危險的靜電力作用，使淀粉樣原纖維蛋白不會演變成異常結構，從而防止AD等疾病的發生。

關于AD研究的進展俄羅斯國立莫斯科大學和瑞典于默奧大學的研究關于AD研究的進展有報道，AD能夠通過眼中的指示蛋白而被早期檢測，

哈佛醫學院Lee

Goldstein和他的同事們發表的一篇文獻報道，β淀粉樣蛋白能夠在晶狀體和眼睛環境液體中發現，這種蛋白質是AD的標志。日本東京神經科學學院的YoshioOkura博士所領銜的課題研究組研制出一種可以用來預防AD的AβDNA疫苗，并且已在實驗鼠模型中得以證實其效果及安全性。關于AD研究的進展有報道，AD能夠通過眼中的指示蛋白而被早期第九章抗老年性癡呆藥中藥學院藥理學教研室

廣州中醫藥大學第九章抗老年性癡呆藥中藥學院藥理學教研室廣州目的要求：掌握抗老年性癡呆藥物的分類和各類代表藥物的作用和機制、應用、不良反應。熟悉其他藥物的作用、應用、不良反應。了解抗老年性癡呆產生的病因。

目的要求：掌握抗老年性癡呆藥物的分類和各類代表藥物的作用和機第一節概論

癡呆是一種綜合癥，為一種后天獲得性智能障礙。是指意識清晰的病人，由于大腦器質性或代謝性病變造成的持續性、進行性智能衰退。

第一節概論癡呆是一種綜合癥，為一種后天獲得性智能障第一節概論癡呆通常表現為一組癥候群，一般具有慢性或進行性的特點，出現多種腦高級皮質功能的紊亂，其中包括：記憶、思維、定向、理解、計算、學習能力、語言和判斷功能等。偶爾以情緒控制失常和社會行為異常為前驅癥狀。第一節概論癡呆通常表現為一組癥候群，一般具有慢性或進第一節概論老年性癡呆：65歲以上老年人患有的癡呆主要有阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。第一節概論老年性癡呆：65歲以上老年人患有的癡呆全球各地區癡呆的患病率美國前總統里根因患老年性癡呆而死亡。預計到2015年，一對夫妻贍養的4位80歲以上老人中，可能就有一位是老年性癡呆患者。全球各地區癡呆的患病率美國前總統里根因患老年性癡呆而死亡。預抗老年癡呆-課件AD的概念和歷史AD是一種伴有認知，行為和功能失常的進行性的神經變性疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式。1906年由德國神經病理學家AloisAlzheimer最先描述的。AD的概念和歷史AD是一種伴有認知，行為和功能失常的進行性的AD的癥狀早期癥狀常因輕微，易被輕視，貽誤最佳治療時間A.記憶：記憶力減退；時間和定向力減退；思維和判斷力減退。B.行為：喪失主動性，缺乏生活和工作熱情；情緒淡漠或變得易于緊張和激動C.日常生活能力：需要更長的時間完成以前能勝任的工作和家務AD的癥狀早期癥狀AD的癥狀晚期表現早期沒有得到有效治療和護理，病情將很快進展至晚期A.記憶：記不清家人和鏡子中的自己；不能寫出自己的名字，不會簡單的加減法；不能用語言進行溝通。B.行為：身體出現抽搐，伴有吞咽困難及肢體僵硬，最后將臥床不起；穿衣吃飯等行為十分異常。C.日常生活能力：幾乎完全喪失生活自理能力：自己不能控制大小便。AD的癥狀晚期表現AD的形態學特征頭顱大小

頭部較大的老年人患老年癡呆癥的可能性要小于頭部較小的老年人。大腦皮層變化

通常認為，皮層萎縮是AD患者的主要特征，可能導致AD患者的腦重量有所減輕，皮層萎縮主要發生在學習和記憶處理區，這種萎縮主要是由皮層突觸減少和神經元死亡所引起的。AD的形態學特征頭顱大小AD的形態學特征另外，AD患者皮層中發生退行性病變的神經元往往顯示出升高的氧化損傷，降低的能量代謝水平和紊亂的細胞鈣穩態，如圖1-6所示，正子斷層掃描（PETscan）顯示正常人較AD患者具有較高水平的葡萄糖吸收（紅色，黃色表示）。AD的形態學特征另外，AD患者皮層中發生退行性病變的神經元PETscan掃描對照圖PETscan掃描對照圖AD的其它形態變化從AD患者的腦組織中分離出的染色質有“異染色質化”，而且對神經元內片斷和神經膠質細胞的研究顯示，這種異染色質在神經元和膠質細胞內部都可以發生。另外AD患者中還出現樹突皺縮，包括樹突側棘減少和軸索體、樹突頂端的開始部分及較大樹突分枝處的不規則變化等現象。AD的其它形態變化從AD患者的腦組織中分離出的染色質有“異染AD病理生理

1、AD的神經病理淀粉斑和神經纖維纏結

AD的兩個主要的神經病理特征是血管及細胞外的淀粉斑（senileplaque,SP）和神經元內神經纖維纏結（neurofibriltangles,NET）。腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴充。SP和NET大量出現于大腦皮層中，是診斷AD的兩個主要依據。

AD病理生理1、AD的神經病理AD的病理生理

淀粉斑的中央核心是由40-42/43個氨基酸組成的β淀粉樣肽（Aβ）,外圍是星形膠質細胞、小膠質細胞和包含雙股螺旋纖維的軸索。淀粉斑沉積可引起淀粉樣血管病變。神經纖維纏結是由tau蛋白異常磷酸化產生的雙股螺旋纖維所組成的。這些纖維的存在擾亂了細胞內正常的物質轉運并導致細胞死亡。AD的病理生理淀粉斑的中央核心是由40-42/43個氨基酸淀粉樣級聯假說盡管AD的病因至今仍然不是特別清楚，但“淀粉樣級聯假說”在AD發病機理中占據著重要地位。該假說認為Aβ在啟動AD的病原級聯反應方面處于中心地位，由于Aβ在大腦內的清除速率小于其產生速率而導致其在大腦內的沉積是AD相關病理，包括神經纖維纏結，突觸缺失和神經細胞死亡的主要發病機制。

淀粉樣級聯假說盡管AD的病因至今仍然不是特別清楚，但“淀粉樣AD的病理生理

2、神經化學

AD患者腦部乙酰膽堿酯酶\膽堿乙酰轉移酶和Ach的合成、釋放、攝取等功能有不同程度損害。此外，AD患者腦中亦有其他神經遞質的減少，包括NE、5-HT、Glu等。病人出現記憶損害的一個原因是他們大腦中的乙酰膽堿水平顯著降低，而這種化學“信使”的減少阻礙了信息的傳遞如ACHEI，它能減少Ache的分解，保持足夠數量的Ache參與大腦的記憶和學習等認知功能的活動，從而改善病的臨床癥狀、行為障礙和整體功能。AD的病理生理2、神經化學AD的病理生理

3、AD的分子遺傳學已發現AD發病與遺傳因素有關。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群的3倍。近年發現，三種早發型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，此外，ApoE基因是老年型AD的重要危險基因。AD的病理生理3、AD的分子遺傳學AD的病理生理：傳染學說：朊病毒感染鋁中毒學說：流行病學調查顯示，長期接觸或高鋁飲食者，AD發病率明顯提高自由基學說：活性氧簇的產生可導致線粒體功能障礙，激活細胞死亡程序、脂質氧化，并可擾亂細胞膜。這種氧化損傷機制為AD病人中抗氧化劑的應用奠定了基礎。AD的病理生理：傳染學說：朊病毒感染AD的病理生理：炎癥學說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠質細胞，通過炎性機制加速細胞死亡鈣超載學說：細胞內Ca2+濃度升高，導致神經細胞功能紊亂。代謝紊亂：可能與膽固醇代謝紊亂有關。流行病學調查研究發現高膽固醇血癥是老年性癡呆發病的早期危險因子，服用降膽固醇藥物可降低老年性癡呆的發病。AD的病理生理：炎癥學說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠AD可以治療嗎？預防為主非藥物治療藥物治療在中國，一個老年性癡呆病人一個月僅藥費的支出達900元，在美、歐國家每個病人每年的費用高達1萬多美金。AD可以治療嗎？預防為主在中國，一個老年性癡呆病人一個月僅藥AD的治療非藥物治療

患者、照料者、看護人員的醫藥常識教育。對患者進行心理治療和認知行為治療。盡可能針對病因進行治療、積極識別和控制各種危險因素－腦血管病、腦外傷、炎癥、腦積水及系統疾病等。精神、行為異常的干預治療合并癥和伴隨疾病康復訓練AD的治療非藥物治療AD的治療藥物治療（一）

膽堿能系統功能改善藥:AchE抑制藥（多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲）腦代謝改善藥：麥角堿類腦細胞保護藥：吡拉西坦（腦復康）抗炎藥：非甾體類、糖皮質激素鈣通道拮抗藥：尼莫地平AD的治療藥物治療（一）AD的治療藥物治療（二）

抗氧化劑：維生素E、SOD激素替代藥物：雌激素神經營養因子：神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）其他：胞磷膽堿、腦活素中藥：何首烏、人參、枸杞子AD的治療藥物治療（二）血管性癡呆（VD）各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產生的獲得性智能損害綜合征。血管因素：血管本身病變：腦內血管（頸A、椎基底A）顱外大血管及心臟病變：間接影響腦內血管供血不足血管性癡呆（VD）各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產生的獲得血管性癡呆（VD）病理改變：A梗死、皮質下白質腦病、腔隙性腦梗死、層性壞死、顆粒性萎縮、海馬梗死等。治療：控制血管性危險因素：高血壓、高血糖、脂質異常、肥胖等。防治再發生缺血性梗死血管性癡呆（VD）病理改變：2022/12/11AD動物模型AD主要表現為認知功能障礙（學習、記憶、思維）把學習和記憶障礙的動物模型作為AD模型2022/12/10AD動物模型AD主要表現為認知功能障礙（2022/12/11AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：1、穹窿海馬傘損害實驗：手術損傷基底前腦-海馬膽堿能投射，模擬AD的前腦膽堿能體統的損害。基底前腦組織切片顯示Ach能神經元↓，海馬內Ach能纖維↓，迷宮測試顯示大鼠獲取和記憶能力↓。2022/12/10AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：2022/12/11AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：2、免疫毒素切除基底前腦膽堿能細胞實驗：免疫毒素192-IgG-SAP選擇性破壞基底前腦膽堿細胞，留下其他細胞。基底前腦組織切片顯示基底前腦膽堿能細胞絕大多數丟失，迷宮測試顯示大鼠學習記憶能力↓。2022/12/10AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：2022/12/11AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：3、β-淀粉樣多肽或β-淀粉樣蛋白誘發ADβ-淀粉樣蛋白是AD患者老年斑的組成成分之一，與AD病理形成關系密切。皮層和海馬中有β-淀粉樣蛋白沉積，海馬神經元壞死和缺失。2022/12/10AD動物模型一、前腦膽堿能系統損害模型：2022/12/11AD動物模型二、鋁復制AD模型：大鼠喂食氯化鋁飼料，小鼠腹腔注射氯化鋁，出現學習記憶障礙和AD病理改變。家兔腦內注射鋁可產生神經纖維纏結和學習障礙。貓腦內注射鋁可產生記憶缺失和行為異常。2022/12/10AD動物模型二、鋁復制AD模型：2022/12/11AD動物模型三、轉基因動物模型：遺傳易感性是AD主要病因之一，與遺傳易感性有關的基因位點β-APP、ApoE、S182基因。該模型模擬了AD樣神經病理學特征：細胞外Aβ沉積、神經膠質增生、腦區特異性突觸密度喪失。2022/12/10AD動物模型三、轉基因動物模型：2022/12/11AD動物模型四、自然衰老動物模型：自然衰老認知障礙大鼠模型：平均壽命30M大鼠。衰老的非靈長類（猴）：羅猴平均壽命35歲，10歲以上的羅猴開始出現認知記憶能力減退。2022/12/10AD動物模型四、自然衰老動物模型：2022/12/11AD動物模型五、衰老加速小鼠模型：SAMP系列在青年期就出現老化現象，而且壽命明顯縮短。SAMP8廣泛用于學習記憶功能及促智藥物的研究。2022/12/10AD動物模型五、衰老加速小鼠模型：2022/12/11AD動物模型六、自身免疫癡呆模型：免疫反應參與AD的發病。從動物膽堿能神經組織中提取高分子量神經絲蛋白（NF-H）作為抗原對動物免疫，致神經元損傷，建立模型。2022/12/10AD動物模型六、自身免疫癡呆模型：2022/12/11VD動物模型1、自發血管性癡呆模型：高血壓腦中風自發大鼠可形成多發性血栓性腦梗塞。病檢存在腦梗塞灶。2022/12/10VD動物模型1、自發血管性癡呆模型：VD動物模型2、慢性缺血癡呆模型：老年大鼠（14-16M）電凝器燒灼閉塞一側椎動脈和結扎頸總動脈，致腦供血不足。研究混合性老年癡呆的發病機制和藥物治療研究。灌注成像儀監測的大鼠腦缺血VD動物模型2、慢性缺血癡呆模型：灌注成像儀監測的大鼠腦缺血2022/12/11VD動物模型3、腦缺血再灌注模型：小鼠雙側頸總動脈缺血再灌注。大鼠全腦反復缺血再灌注。0.24mm栓線阻斷大鼠MCA1h再灌注24h的TTC2022/12/10VD動物模型3、腦缺血再灌注模型：0.22022/12/11VD動物模型4、凝閉大腦中動脈模型：5、多發性腦梗塞模型：左心室注射液體石蠟染色2022/12/10VD動物模型4、凝閉大腦中動脈模型：染色2022/12/11第二節

治療老年性癡呆癥藥膽堿能系統功能改善藥補充Ach前體藥物：膽堿、卵磷脂膽堿酯酶抑制藥：毒扁豆堿、加蘭他敏、多奈哌齊M受體激動藥：占諾美林2022/12/10第二節治療老年性癡呆癥藥膽堿能系統功膽堿能系統功能改善藥補充Ach前體藥物膽堿卵磷脂臨床試驗顯示只對部分患者有效+乙酰輔酶AAchEAch膽堿能系統功能改善藥補充Ach前體藥物+乙酰輔酶AAchEA膽堿酯酶:真性膽堿酯酶也稱乙酰膽堿酯酶（AChE)膽堿能神經元、神經肌肉接頭、紅細胞和某些組織水解Ach所必需的酶

假性膽堿酯酶血漿、肝、腎、腸、和神經膠質細胞水解其他的酯類，如琥珀膽堿膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶:膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，水溶液不穩定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，療效減弱刺激性大膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【體內過程】口服和注射均易吸收，口服首過效應明顯體內分布廣泛，易透過血腦屏障大部分被膽堿酯酶水解，小部分經尿液排泄膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【藥理作用及機制】易逆性抗膽堿酯酶，Ach水解↓1、眼睛：類似于毛果蕓香堿，但作用強而持久，縮瞳，眼內壓降低，調節痙攣。膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）1.對眼睛的作用(1)縮瞳虹膜的瞳孔括約肌上的M受體興奮，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。1.對眼睛的作用(2)降低眼內壓房水產生及回流(2)降低眼內壓(3)調節痙攣

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調節痙攣。

1.對眼睛的作用(3)調節痙攣1.對眼睛的作用抗老年癡呆-課件膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【藥理作用】2、吸收作用：可產生類似Ach的M、N樣作用。胃腸道、支氣管平滑肌：興奮腺體分泌：增加心血管系統：心率先快后慢，血壓先降后升骨骼肌：引起肌束顫動中樞：先興奮后抑制膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）毒扁豆堿（依色林,eserine

）【臨床應用】AD：短期可改善記憶，長期改善行為，副作用大，不宜長期使用青光眼：單獨或和毛果蕓香堿合用抗膽堿藥中毒：可通過血腦屏障膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【不良反應】治療青光眼時局部刺激性大，引起睫狀肌收縮頭痛

對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大易通過血腦屏障，小劑量興奮，大劑量抑制膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine）膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)體內過程：口服或注射，口服首過效應明顯，脂溶性高，易通過血腦屏障，主要在肝臟代謝。膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)體內過程：口服或注射，藥理作用及臨床應用：目前最有效的AD治療藥，多與卵磷脂合用。作用特點：同時抑制血漿和組織中的AChE（可逆性）而增加ACh含量；促進腦對葡萄糖的利用，改善學習記憶能力。膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)藥理作用及臨床應用：膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)不良反應：一般不良反應：胃腸道、多汗、眩暈、共濟失調，與劑量有關。常見肝毒性：定期檢查肝功能大劑量膽堿綜合癥膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)不良反應：膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)藥物相互作用：

香煙中的主要成分（肝藥酶誘導劑）↓血漿濃度西米替丁(肝藥酶抑制劑)↑血漿濃度與磷脂類合用增效膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)藥物相互作用：膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏（galanthamine）特點：易透過血腦屏障對RBC和腦組織中的AchE抑制作用有很好的相關性，為其臨床用藥提供了監測手段。膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏（galanthamine）特點：膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏【藥理作用及機制】選擇性抑制神經元和RBC中的AchE，使Ach水解↓膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏【藥理作用及機制】膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）第二代抗AchE藥體內過程：口服易吸收與血漿蛋白結合率高肝臟代謝，約15%可被腸道重吸收膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）體內過程膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）作