洋地黃類藥物在心衰中的應用

安徽池州市人民醫院心內科何金崢一.常見的洋地黃類藥物1.速效型西地蘭——靜脈注射后10-30分鐘起效，1-3小時作用達高峰，可持續2-5小時。主要經腎臟排泄。半衰期33~36小時。2.緩效型制劑地高辛——口服后0.5-2小時起效，血藥濃度達峰時間為2-3小時，獲最大效應時間為4-6小時。主要以原形經腎排泄。半衰期為32-48小時。奎尼丁、（口服）氯霉素、紅霉素、四環素可使藥物濃度明顯升高，維拉帕米、胺碘酮、哌唑嗪等也使血藥濃度升高。毒毛花苷K洋地黃葉中國臨床信息參考二.洋地黃類藥物的作用機制1.正性肌力作用：A.與細胞膜上Na-K-ATP酶相結合并抑制其活性B.細胞內Na+量增多，K+量減少C.胞內Na+量增多后，啟動Na+-Ca2+雙向交換機制D.Na+外流增加，Ca2+內流增加。E.結果是細胞內Ca2+量增加，肌漿網攝取Ca2+也增加，儲存增多。在強心甙作用下，心肌興奮時，有較多的Ca2+釋放；心肌細胞內Ca2+濃度增高，激動心肌收縮蛋白從而增加心肌收縮力。二.洋地黃類藥物的作用機制3.心臟電生理作用：A.通過對心肌電活動的直接作用和對迷走神經的間接作用，降低竇房結自律性；減慢房室結傳導速度，延長其有效不應期，導致房室結隱匿性傳導增加，可減慢心房纖顫或心房撲動的心室率B.通過抑制Na-K-ATP酶，使最大舒張電位減小，接近閾電位，導致自律性增加——提高普肯野纖維自律性C.由于本藥縮短心房有效不應期，當用于房性心動過速和房撲時，可能導致心房率的加速和心房撲動轉為心房纖顫；縮短普肯野纖維有效不應期。二.洋地黃類藥物的作用機制4、對神經內分泌系統的影響A.可抑制心力衰竭時內分泌系統的過度激活，增加迷走神經的活性，降低交感神經的興奮性。B.心力衰竭病人使用地高辛后，腎素活性下降，AngⅡ和醛固酮水平降低；多種血管活性物質如：精氨酸加壓素等活性降低；血漿去甲腎上腺素濃度下降；心利鈉肽分泌增加，心利鈉肽受體的敏感性增加；心肺壓力感受器的敏感性得到改善。三.洋地黃藥物在臨床的應用史1542年用digitalis名（foxglove）1785年用于水腫、心衰>200年的臨床應用

目前口服制劑基本為地高辛三.洋地黃藥物在臨床的應用史目前洋地黃類藥物使用減少OPTIMIZE-HF注冊登記僅30％心室收縮功能下降者住院前用地高辛僅8％有心衰表現者出院前加用地高辛

AmHeartJ.2004;148:43-51三.洋地黃藥物在臨床的應用史洋地黃的使用方法：舊的觀點：把達到最大療效而不出現毒性反應的狀態稱為洋地黃化，所需的量即洋地黃化量或飽和量。而且認為除非給足洋地黃化量，不然難以獲得正性收縮能作用的效果。現在觀點：洋地黃正性收縮能作用與劑量成線性關系，而非全或無狀態。即小劑量洋地黃有小作用，大劑量有太作用，洋地黃中毒有壞作用。洋地黃用到一定劑量，心功能好到一定程度就停止了，再加大劑量也不易提高，只有引起毒性反應。

四.關于地高辛治療心衰的臨床研究1.PROVED試驗：參加試驗113例心衰患者(為竇性心律、心功能分級II到III級、左室射血分數<0．35的心衰患者)，試驗前均服用地高辛和利尿劑，待病情穩定一個時期后隨機分為兩組：一組治療不變，另一組停用地高辛改服安慰劑，繼續服用利尿劑。觀察時間12周。結果顯示：安慰劑組運動時間明顯縮短，治療無效者明顯增多，心率、體重和血肌酐增加，左室射血分數降低。兩組上述指標差別均有統計學意義。JAmCollCardiol,1993,22：955-962四.關于地高辛治療心衰的臨床研究另外，進一步分析上述兩個研究，并評估了三組不同的SDC(血藥濃度)(0.5mg／ml<SDC一<0.9mg／ml；0.9mg／ml<SDC≤1.2mg／ml；SDC>1.2mg／ml)的心衰情況，發現心衰的改善與血清地高辛濃度無關。四.關于地高辛治療心衰的臨床研究3.DIG試驗：觀察了6800例竇性心律、左室射血分數≤0.45，及988例竇性心律、左室射，血分數>0.45的心衰患者，在常規使用利尿劑和ACE抑制劑的基礎上加用地高辛或安慰劑，隨訪28~58個月(平均37個月)，結果顯示，地高辛雖不能降低心力衰竭患者的總死亡率(P=0.80)，但有減緩因心力衰竭惡化而死亡的趨勢(P=0.06)；還可改善運動耐量及左室功能，減少患者因心力衰竭加重的住院率28％(P<0.001)；對LVEF>0.45的舒張功能不全者無不良后果，其效果與LVEF≤0.45者相同。DigitalisInvestigationGroup.NEnglJMed.1997;336:525–533四.關于地高辛治療心衰的臨床研究DigitalisInvestigationGroup.NEnglJMed.1997;336:525–533DIG試驗中地高辛和安慰劑治療的因心衰惡化死亡率和再住院率五.關于地高辛在心衰指南中的地位地高辛推薦級別2005、2009ACC/AHA：為IIa類2001ACC/AHA：為I類2009ACC/AHAguideline,circulation2009;119;1977-2016五.關于地高辛在心衰指南中的地位2005ESC：房顫及任何程度的有癥狀的心衰，無論有無左室功能不全，洋地黃類藥物都是其適應癥，可以減慢室率，改善心功能和癥狀（推薦為IB類，C）房顫患者地高辛和β-阻滯劑合用優于單用其中一種（推薦為IIa類，B）在左室收縮功能不全并已接受ACEi，β-阻滯劑和利尿劑治療的患者，地高辛對死亡率無效，但能減少住院率，特別是心衰惡化住院（推薦為IIa類，A）EuropeanHeartJournal(2005)26,1115–1140六.心衰中洋地黃類藥物使用總結1.掌握適應癥和禁忌癥2.有條件的需要監測SDC