孕產婦、兒童合理用藥曹曉孚2012年4月1日衛辦醫政發〔2011〕112號各省、自治區、直轄市衛生廳局，新疆生產建設兵團衛生局：為進一步加強孕產婦及兒童臨床用藥管理，保障孕產婦及兒童臨床用藥安全，現就孕產婦及兒童臨床用藥有關問題通知如下：一、建立孕產婦及兒童藥物遴選制度，加強購用管理。二、加強孕產婦及兒童藥物處方權及調劑資質管理。三、規范孕產婦及兒童藥物臨床應用管理。四、加強孕產婦及兒童用藥處方和醫囑點評工作。二〇一一年八月十八日衛生部辦公廳關于加強孕產婦及兒童臨床用藥管理的通知目錄孕產婦合理用藥問題兒童合理用藥問題藥物不良影響致畸作用致突變作用致癌作用非致畸性有害影響藥物致畸的主要因素是什么？胎兒致畸的因素很多。有報道，因妊娠期用藥致畸僅占先天性畸形的1%左右。“致畸高度敏感期”受精后3-8周（停經5-10周）稱“致畸高度敏感期”。神經組織于15-25日心臟于20-40日肢體于24-46日眼畸形在24-39日外生殖器在36-55日。同時由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發畸形。孕產婦合理用藥妊娠期藥代動力學——吸收妊娠期胃酸分泌減少使被胃酸破壞藥物吸收增加胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減慢，使口服藥物的吸收延緩妊娠反應時期嘔吐頻繁的孕婦影響口服藥物的吸收

妊娠期藥代動力學——代謝

肝臟血流量增多,增加藥物的代謝肝微粒體酶活性受激素影響-孕激素水平使酶活性增加，如妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快-胎盤分泌的催乳素增加酶活性-雌激素水平↑，使膽汁在肝臟郁積，影響藥物代謝

藥物在胎盤的轉運

胎盤的生理功能胎盤轉運藥物的方式藥物通過胎盤的影響因素

保護胎兒（屏障作用）營養作用代謝功能內分泌功能

胎盤的生理功能胎盤轉運的方式簡單擴散

從高濃度區被動地擴散至低濃度區特點：不耗能，無飽和，無競爭抑制。條件：脂溶性高，分子量小（<250)不帶電荷。轉運物質：O2、CO2

、H2O、電解質和糖等。主動轉運從低濃度區逆方向擴散至高濃度區特點：消耗能量，需要載體，有飽和，有競爭抑制。轉運物質：氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等。膜孔或細胞裂隙轉運分子量小于l00的藥物可以通過。胞飲作用通過合體細胞吞飲作用進人胎體轉運物質：蛋白質、病毒及抗體等。

藥物通過胎盤的影響因素

藥物的脂溶性：脂溶性高的藥物易經胎盤擴散到胎兒血循環；藥物分子量：分子量250～500的藥物易通過胎盤；藥物的離解程度：離子化程度低易通過胎盤；與蛋白的結合：與蛋白的結合力低易通過胎盤；胎盤血流量：胎盤血流量對藥物經胎盤的轉運有明顯影響；胎兒的藥代動力學特點藥物進入胎兒體內的途徑：藥物經胎盤進入胎兒體內途徑：藥物經臍靜脈直接進入胎兒下腔靜脈而進入體循環藥物經羊膜進入胎兒體內途徑：藥物經羊膜進入羊水→胎兒吞食羊水→胃腸道吸收→進入體循環胎兒藥代動力學----分布

組織血流量對藥物分布起決定作用

由于胎兒的肝、腦等器官在身體的比例相對較大，血流最多，藥物主要分布在這些部位。胎兒的組織解剖特點決定分布臍靜脈經門脈與下腔靜脈進人右心部分靜脈血由靜脈導管直接進入下腔靜脈達右心房使藥物到達心臟和中樞神經系統的濃度↑胎兒的血漿蛋白含量較低，游離型藥物較多，分布↑胎兒藥代動力學----代謝

胎兒體內的藥物代謝途徑藥物的肝臟代謝代謝反應方式：氧化、還原和水解，無結合反應胎兒肝藥酶種類少，僅對幾種藥物有代謝能力胎兒肝藥酶活性低，對藥物的代謝能力弱藥物的胎盤代謝僅限于幾類酶所作用的物質，如甾體類、多環碳氫化合物。藥物的腎上腺代謝腎上腺內代謝的藥物與肝相同，但作用更弱。藥物的致畸作用致畸原它是指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎或發育個體結構或功能畸形的物質。致畸原可以是物理性、生物性和藥物畸胎發生的影響因素遺傳因素致畸原存在胚胎接觸致畸原的數量和時間

胚胎發育階段（胎齡）藥物對胎兒危害的分類標準

妊娠中、晚期用藥問題致畸危險期(指妊娠13周一分娩)

對致畸原的敏感性下降，但仍可表現為生長遲緩、某些特異性生理功能缺陷等。易受影響的組織器官-生殖系統尚未分化完全-神經系統在整個妊娠期間持續分化、發育，故藥物的影響一直存在。致畸表現特點

-出現在新生兒期-出現在若干年后如孕婦服用己烯雌酚致后代生殖道畸形或陰道腺癌，至青春期才明顯表現出來。

妊娠期用藥原則

單藥有效的避免聯合用藥；有老藥避免用新藥；小劑量有效的避免用大劑量；早孕期間避免使用C類、D類藥物；掌握胎齡，用藥最好在妊娠14周以后開始；若病情必需應用對胎兒有危害的藥物，則應先終止妊娠，再用藥；妊娠期常用藥物

——抗生素

對胎兒有不良影響鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經有損害氯霉素可導致“灰嬰綜合征”四環素可致乳牙色素沉著和骨骼發育遲緩呋喃妥因可能導致溶血磺胺類藥物在胎兒體內與膽紅素競爭蛋白，可能導致核黃疸。

妊娠期常用藥物—抗驚厥、抗癲癇藥

苯妥英鈉與苯巴比妥類：是臨床常用的抗驚撅和抗癲癇藥，而癲癇又是育齡婦女的常見病（1/200）。巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用。

適量應用硫酸鎂末見對胎兒有不良的影響，但必須嚴格掌握劑量，目前臨床資料表明，日總量在20～25mg，對母嬰是安全的。水合氯醛，末發現不良作用

妊娠期常用藥物

——降血糖藥

磺酰脲類降糖藥，如甲苯磺丁脲有致畸報道，屬D類藥，孕婦禁用雙胍類降糖藥，如苯乙雙胍可加重新生兒黃疸屬D類藥胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。

妊娠期常用藥物——性激素類己烯雌酚常用于治療陰道炎

-1971首先報道，孕婦使用后新生兒發生罕見的陰道腺癌。

-可造成新生兒生殖器畸形女性新生兒表現為生殖道結構畸形、宮頸外翻、子宮頸嵌頓男性新生兒表現為附睪或睪丸網囊腫、睪丸發育不全、隱睪、尿道下裂、假兩性畸形等。大部分畸形在青春期開始顯現，90%以上在15一28歲有明確診斷，平均生存年齡為19歲。分娩期常用藥物——鎮痛藥、麻醉藥

鴉片及嗎啡類鎮痛藥因其對呼吸的抑制作用不宜應用。哌替啶是分娩鎮痛常用的藥物，呼吸抑制作用較輕，高峰在用藥后2～3h，計算好產程和給藥時機可避免不良反應發生。全麻藥同樣具有呼吸抑制作用，剖腹產時應使用局部麻醉或硬膜外阻滯麻醉。分娩期常用藥物——子宮興奮藥和抑制藥

麥角制劑可致強直性子宮收縮，故胎兒娩出前不宜使用。產后止血，因其有升高血壓的作用對高血壓孕婦要慎用。

縮宮素常用于引產和促進分娩，加強監護調整藥物用量和滴速，可保持子宮的節律性收縮。硫酸鎂抑制子宮平滑肌，可治療早產，應用時要嚴格控制藥量。

β受體激動藥（如沙丁胺醇）有抑制宮縮，改善胎盤血循環，延緩早產作用。對妊娠合并心臟病，甲亢及糖尿病者忌用。鈣拮抗藥（如硝苯地平）通過抑制鈣離子內流抑制宮縮，用藥期間應監測血壓和心率。哺乳期用藥藥物經母乳進人新生兒體內的量

-乳腺的血流量

-乳汁中脂肪含量

-藥物特性如分子量小于200，離解度高，脂溶性高且呈弱堿性者，乳汁中含量高。藥物在新生兒的體內過程及特點

-新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結合能力差，導致游離型藥物增多，藥理活性增加

-新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉移酶活性低，影響了新生兒對多種藥物的代謝。

-新生兒腎小球濾過率低，消除藥物的能力低下，易導致藥物在新生兒體內積蓄中毒。2022/12/936哺乳期禁用與慎用藥物兒童合理用藥問題主要內容與藥物作用有關的基本特點藥物吸收的特點藥物分布的特點藥物生物轉化的特點藥物排泄的特點新生兒用藥的特有反應與藥物作用有關的基本特點水電解質調節能力弱，腎排泄能力低血漿蛋白含量低，與藥物結合能力弱血腦屏障不健全胃酸濃度低，胃腸蠕動弱肝功能不完善與藥物作用有關的其他特點日齡變化對藥物代謝的差異大個體差異明顯病理狀態下，生理功能變化顯著經口給藥的吸收胃粘膜發育不全胃酸分泌少膽汁分泌少胃腸蠕動緩慢主動轉運機制弱藥物吸收的特點口服青霉素G、氨芐西林時，生物利用度增加口服紅霉素的血藥濃度峰值出現晚脂溶性維生素吸收減少腹瀉、缺氧時多數藥物的吸收減少胃腸蠕動緩慢，延長藥物吸收時間注射給藥的吸收皮下注射容量小、吸收少肌肉注射不宜較大劑量和多次注射靜脈給藥問題刺激性藥物引起血栓性靜脈炎藥物滲出引起組織損傷藥物高滲引起的顱內出血和壞死性腸炎藥物分布的特點體液及細胞外液容量大脂肪含量低血漿蛋白結合率低血腦屏障發育不完全水鹽代謝調解功能弱降低血藥峰濃度減弱藥物最大效應藥物代謝緩慢延長藥物作用時間水溶性藥物到達靶器官速度加快細胞內液少，藥物在細胞內濃度增高體液及細胞外液容量大脂溶性藥物游離濃度增高血腦屏障不完善，腦組織脂質豐富，易出現神經系統反應血漿蛋白濃度低蛋白與藥物親和力低膽紅素含量高，競爭置換如水楊酸類、磺胺類、夫塞米和維生素K3脂肪含量低血漿蛋白結合率低游離型藥物和游離的膽紅素容易通過血腦屏障容易引起核黃疸有利于腦膜炎的藥物治療皮質激素、四環素、維生素A可引起腦脊液壓力增高及腦水腫血腦屏障發育不完全藥物容易引起水鹽代謝紊亂，尤其導瀉藥和利尿藥苯妥英鈉、皮質激素影響鈣的吸收雄性激素和同化激素加速骨骺融合四環素與鈣鹽形成絡合物，影響骨質生長水鹽代謝調解功能弱藥物生物轉化的特點新生兒肝臟的酶活性低I相反應酶（氧化、還原或水解）出生一周后達成人水平II相反應酶（甲基化、乙酰化）乙酰化酶出生后4周達成人水平；葡萄糖醛酸結合酶在出生后8周達成人水平吲哚美辛、水楊酸、氯霉素的t1/2延長地西泮t1/2延長至38~120小時苯妥英鈉t1/2延長至30~60小時氨茶堿t1/2延長至14~58小時藥物排泄的特點腎小球數量少腎血流量少腎小球濾過率低尿液pH值低對水鹽調解能力差以原形排泄的藥物排出速度下降常用藥物及注意事項抗菌藥物：過敏、第八對顱神經損傷抗癲癇藥物：中毒時發作增加除卡馬西平外，對認知功能有損傷糖皮質激素：控制劑量，防止感染新生兒用藥的特有反應一對藥物反應超敏嗎啡的呼吸抑制強心苷、水楊酸易發生中毒氯丙嗪誘發的麻痹性腸梗阻糖皮質激素誘發的胰腺炎二藥物導致溶血、黃疸藥物與膽紅素競爭血漿蛋白結合部位G-6-PD缺乏或維生素E缺乏的新生兒發生溶血幾率增加利福抑制肝細胞對膽紅素的處理能力，使血清膽紅素水平上升凡能抑制腸蠕動、抑制腸道菌群、損害肝功能的藥物，使血清膽紅素水平上升三高鐵血紅蛋白血癥新生兒G6PD缺乏、谷胱甘肽還原酶不足亞鐵血紅蛋白易被氧化成高鐵血紅蛋白高鐵血紅蛋白