2015年慢性乙型肝炎防治指南解讀

——關注慢乙肝合并腎損害患者“MCC批號SE61510265有效期，過期資料，視同作廢”*我國CKD定義為eGFR<60ml/min.1.73m2或出現蛋白尿

納入47,204名成年人，旨在調查中國人群中CKD的患病率ZhangL,etal.Lancet.2012Mar3;379(9818):815-22.ChenYC,etal.BMCNephrol.2015Jul22;16:110.

我國慢性腎臟病患病率達10.8%在臺灣進行的一項全國性隊列研究，納入慢性HBV感染且未使用核苷(酸)類似物治療的成人患者(n=17758)和未感染HBV的成年人(n=71032)。評估13年CKD累計發生率CKD累計發生率(%)P＜0.001HBV感染者CKD#發生率顯著高于非HBV人群2我國慢性腎臟病(CKD)*患病率達10.8%1#CKD定義：住院或門診患者滿足ICD-9-CM585，且大病登記卡中無終末期腎病CaiJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2012Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中華肝臟病雜志.2014;22(7):504-508.采用回顧性調查分析方法，納入符合條件的乙型肝炎肝硬化298例，比較代償期和失代償期患者腎功能不全情況合并腎功能不全患者比例(%)62/29856/2576/41乙肝肝硬化患者中合并腎功能不全#患者達20.8%2

伴腎臟疾病慢乙肝患者人數眾多*eGFR下降定義為eGFR＜60ml/min/1.73m2一項大型橫斷面研究，納入6854例中國成人患者進行HBV感染與腎功能和蛋白尿的相關性評估HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*約為無感染患者的4.07倍1eGFR下降患者比例(%)P=0.053/8191/6526#本研究將eGFR＜90mL/min/1.73m2者均納入腎功能不全范圍肝硬化患者基線GFR越低，死亡風險越高基線GFR低的肝硬化患者2年內存活率顯著降低基線GFR越低的肝硬化患者死亡風險越高LimYS,etal.JHepatol.2010Apr;52(4):523-8.一項前瞻性研究，1990年至1999年納入837名終末期肝硬化患者，旨在明確肝硬化患者血清鈉以及腎功能對于生存率的影響作用死亡風險生存率年GFR(ml/min/1.73m2)

腎臟病未能早期治療將帶來嚴重后果1.陳香美,王海燕.中華內科雜志.2006;45(6):441-442.2.張曉英.中華保健醫學雜志.2010;12(2):158-161.腎臟病早期常起病隱匿、早期癥狀不明顯1知曉率、早期診斷率和治療率均很低1未能及時進行有效治療，最終可發展為終末期腎病2必須依賴腎臟替代治療，治療花費巨大：透析費用約10萬/年/人2——治療難度大，治療費用高2002年NKF-K/DOQI慢性腎臟病指南指出：單純的血清肌酐不足以評價腎功能GFR已被廣泛接受，是評價腎功能的最佳指標評估腎功能的最佳指標——腎小球濾過率(GFR)1.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002Feb;39(2Suppl1):S1-266.2.KDIGO.KidneyIntSuppl(2011).2013Jan;3(1):19-62.2002年2012年KDIGO慢性腎臟病指南指出：GFR已被廣泛接受，是評價腎功能的最佳指標慢性腎臟疾病中GFR的下降與腎功能損傷平行2012年GFR評價方法：測定GFR和估算GFR方法特點測定GFR(mGFR)菊粉清除率放射性核素檢測血漿標本法：51Cr-EDTA125I-Iothalamate99mTc-DTPAγ-照相法腎功能評價的黃金標準準確

成本高患者接受度差

操作可行性不佳

需要放射科經驗估算GFR(eGFR)Cockroft-Gault公式MDRD公式簡化MDRD公式CKD-EPI公式腎功能的“一線”測試標準簡單、方便、準確較mGFR略高*1.SerónD,etal.NephrolDialTransplant.2008;23:2467–2473.2.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002:39:S1-S266.3.StevensLA,etal.JAmSocNephrol.2009Nov;20(11):2305-13.*在肌肉質量水平異常的慢性疾病患者或住院患者中慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療我國最新指南推薦臨床循證醫學證據慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療我國最新指南推薦臨床循證醫學證據單藥治療CN03研究1年結果:LdT治療后GFR改善GFR>90-120ml/min/1.73m2的患者比例從基線的75.1%增加到52周的81.8%55.5%基線GFR為60-90ml/min/1.73m2的患者

(117/211)

轉成GFR>90ml/min/1.73m2n：

患者數；GFR：ml/min/1.73m2

GaneEJ,etal.EDTA2011基線GFR均值(MDRD)：總體人群98.1ml/min/1.73m2(n=983)

基線GFR分類52周

GFR分類<60

n60-90n>90-120n總數n<60010160-90193117211>90-120159579639Total2153696851LdT治療18個月，患者eGFR較ETV顯著改善LdT組治療18個月，eGFR較基線均顯著提高所有患者eGFR＜90(mL/min/1.73m2)eGFR≥90(mL/min/1.73m2)糖尿病高血壓肝硬化eGFR較基線變化百分比(%)(MDRD)P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001P=0.008P=0.046P＜0.0001LeeS,etal.GutLiver.2015May13.doi:10.5009/gnl14297.一項2010年-2012年的真實隊列研究，納入116例CHB患者接受替比夫定治療，578例患者接受恩替卡韋治療，均至少治療18個月，評估替比夫定與恩替卡韋治療CHB伴潛在合并癥如糖尿病、高血壓和肝硬化的患者的腎小球濾過率單藥治療治療2年LdT組患者eGFR顯著改善空白對照組LAMADVLdTETV一項中國的前瞻性隊列頭對頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經治療患者36例(對照組)，旨在評估核苷(酸)類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響QiX,etal.JournalofViralHepatitis.2015;22:46–54.治療104周，LdT組的eGFR較基線均顯著提高*：治療104周后與基線相比，P<0.001*60-90＞90MDRD-eGFR(mL/min)***eGFR較基線變化值60-90＞90CG-eGFR(mL/min)****eGFR較基線變化值單藥治療治療3年：LdT組eGFR穩定提高，

ADV組持續降低，ETV組較基線幾乎無改善血清肌酐較基線變化值(mg/dl)基于MDRD計算的eGFR較基線變化值治療3年，基于MDRDLdT組eGFR較基線均顯著提高，ADV組持續降低治療3年，LdT組血清肌酐較基線均顯著降低，ADV組持續升高LdTETVLAMADV空白對照組1年2年3年1年2年3年單藥治療一項中國的前瞻性隊列頭對頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經治療患者36例(對照組)，旨在評估核苷(酸)類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響QiX,etal.JournalofViralHepatitis.2015;22:46–54.GLOBE研究4年結果：LdT治療eGFR持續改善對入組GLOBE延伸研究的患者進行分析，研究顯示LdT治療后可改善eGFR，且作用持久eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2GLOBE研究是一項多中心、隨機雙盲研究，自2003年3月至2004年4月從20個國家112個中心入組1370例慢性乙型肝炎患者，1:1隨機分為替比夫定組(n=680，600mg/qd)與拉米夫定組(n=687，100mg/qd),部分患者入組GLOBE延伸研究，分析該部分患者的eGFR變化n=655n=653n=637周n=511單藥治療WangY,etal.JViralHepat.2013Apr;20(4):e37-46.P<0.0001P=0.0003P=0.0003LdT組的代償期肝硬化患者(Ishak纖維化評分≥3)eGFR顯著改善GLOBE研究2年結果：Ishak纖維化評分≥3/≥4的代償期CHB患者替比夫定vs.拉米夫定P=0.0003P<0.0001GLOBE研究2年結果：Ishak纖維化評分≥3，且50歲以上的代償期CHB患者替比夫定vs.拉米夫定GaneEdward,etal.2013AASLDPoster

981eGFRmL/min/1.73m2較基線改變值eGFRmL/min/1.73m2較基線改變值單藥治療≥F3，N=182，N=255≥F4，N=66，N=80研究人群：GLOBE研究中407例基線肝組織學Ishak纖維化分級≥F3的患者回顧性分析(總研究人群的30%)基線eGFR為50~90mL/min的患者，eGFR的改善在ADV+LdT組最為顯著

(每月+0.641mL/min；P<0.001)大型回顧性研究顯示：

LdT+ADV可顯著改善患者eGFR，明顯優于其他NUCsLeeM,etal.JViralHepat.2014Dec;21(12):873-81.ADV+LdT(n=43)ADV+LAM(n=297)ADV+ETV(n=59)ETV(n=292)ADV(n=140)eGFR(CKD-EPI)變化值(mL/min/1.73m2)治療時間(月)給藥劑量：ETV1mg、LdT600mg、LAM100mg、ADV10mg聯合治療ADV+LdTvs其他四組

P＜0.001聯合治療只有替比夫定在聯合治療方案中提供長期治療的腎臟安全性無論是ETV+ADV還是LAM+ADV方案，均無法逆轉ADV導致的eGFR下降情況；LdT+ADV方案，可逆轉ADV導致的eGFR下降情況，最終eGFR與對照組相似QiX,etal.Medicine(Baltimore).2015;94(15):e646.對照組ADVETV+ADVLAM+ADVLdT+ADV2009