化學藥品制劑制備

工藝放大研究與工藝驗證

（固體制劑示例）生產技術部陳彥1主要內容MainContent第一部分：實驗室研究LabStage第二部分：工藝放大研究Scale-up第三部分：工藝驗證ProcessValidation第四部分：FDA檢查FDAlnspection第五部分：清洗監測和研發報告cleaningmonitot＆DevelopmentReport2

第一部分PART1

實驗室研究

LabStage3幾個概念的含義實驗室批次:常指采用實驗室設備進行的小批量生產的批次，通常批量為0.5－2kg或10,000制劑單位，具體可根據實驗室設備能力確定。工藝放大批次：常指采用中試設備進行的較大批量生產的批次，通常批量為5－20kg或100,000制劑單位，具體可根據中試設備能力確定。BE批次：指采用中試或車間設備，在GMP條件下生產的批次，批量至少100,000制劑單位。工藝驗證批次:指采用車間生產設備，在GMP條件下進行的大批量生產的批次，批量由設備和市場確定。4固體制劑研發至上市的幾個階段實驗室處方工藝研究

－通過外觀、硬度、崩解時限、溶出曲線、有關物質等的初步研究基本確定處方和工藝，并進行初步的穩定性研究。中試工藝放大研究

－確定產品中試工藝放大的工藝參數或范圍，并考察關鍵質量指標的符合性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩定性等，優化并確定處方工藝。中試臨床樣品生產

－根據中試工藝放大研究確定的處方工藝進行臨床樣品的生產，要求生產全過程符合GMP要求。工藝驗證與上市

－通過連續3批的車間生產和詳細的取樣分析，驗證處方工藝能始終生產出符合預定質量標準和質量特性的產品。5固體制劑實驗室研究的主要內容★資料查閱與分析★分析方法的初步研究★API性質的研究

--粒度、晶型、吸濕性、溶解性、降解情況等。★原研藥的獲取與分析★撰寫綜述報告★原輔料相容性研究★處方工藝研究與發展★溶出曲線和有關物質的研究★其它影響質量關鍵因素的研究

--如API粒度、輔料用量變動、不同片劑硬度等。★初步的穩定性實驗（包裝材料和篩選）6資料查閱原研藥說明書信息★了解原研藥規格、確定仿制藥規格。★了解API性狀和溶解性。★了解原研藥使用的輔料，推測原研藥使用的工藝，為仿制藥輔料和工藝的選擇提供參考。★了解原研藥外形、刻字、顏色、包裝規格和包裝材料，為仿制藥研發提供參考。★了解藥物生物學性質。★其它信息。7資料查閱

API信息外形，堆密度，可壓縮性，粒度晶型鹽型溶解性（不同PH，不同溶劑是）吸濕性降解特性及降解途徑貯存條件8原研藥分析片重、硬度、脆碎度、崩解時限

尺寸、顏色

溶出曲線（不同介質、轉速、甚至表面活性劑的影響）有關物質規格翻倍的片劑片重是否翻倍？規格不成倍的片劑片重是否相等？原研藥采用濕法制粒還是直接壓片工藝？9初始處方的形成

充分分析API性質和原研藥后，我們基本可以形成自己的研發思路。1.確定使用API大致要求（在實驗中進一步完善要求）2.選擇使用的輔料（暫無法確定的可以通過原輔料相容性實驗和實驗室批次確定）3.進行原輔料相容性實驗，選用與主藥相容的輔料，剔除與主藥不相容的輔料。4.按輔料的常規用量范圍及自己的工作經驗初擬處方。5.確定處方中使用的溶劑（包括制粒和包衣）（暫不能確定的可以通過實驗進一步確定）10處方與與工藝藝發展展處方工工藝的的評價價方法法：溶出曲曲線與與原研研藥相相似（（減小小BE失敗敗的風風險））--對易溶溶易滲的藥藥物可以不不比較溶出出曲線，一一般15分分>80%也不作評評判。片劑硬度對對溶出曲線線的影響--確定適適宜的片劑劑硬度，在在研發階段段應確定（（包括實驗驗室階段和和工藝放大大研究階段段）API粒度度對溶出曲曲線的影響響--制定適適宜的API粒度標標準，從源源頭控制產產品質量11處方與工藝藝發展處方工藝的的評價方法法：處方工藝應應能控制有有關物質的的增長--與原研研藥具有相相似的有關關物質增長長趨勢或更更緩，保證證藥物安全全性。具有可生產產性--應結合合工業化設設備考慮，，包括目前前條件是否否可直接實實現生產等等，在能保保證產品質質量的前提提下處方工工藝應簡單單有效。具有良好的的片劑含量量均勻度--質量均均一的保證證12不同工藝的的特點濕法制粒：：優點：適用用范圍廣，，良好的含含量均勻度度，良好的的顆粒流動動性，粉塵減少，，適用于高高主藥含量量處方，對對輔料粒度度要求相對較低等。。缺點：工藝藝復雜，成成本高，工工藝放大難難度相對較較大，工藝藝中需要用到溶劑劑，不適用用于濕敏性性物料。溶溶劑還使晶晶型變化的可能性加加大。13不同工藝的的特點干法制粒優點：適用用范圍較廣廣，改善顆顆粒均一性性，控制堆堆密度，減少粉粉塵，無溶溶劑使用，，適用于濕濕敏性物料，較容容易放大，，成本較低低。缺點：2次次壓縮可能能引起可壓壓性問題，，影響片劑劑硬度。14不同工藝的的特點直接壓片：：優點：工藝藝簡單，成成本最低。。缺點：需要要通過輔料料改善流動動性，適用用范圍有限限。對輔料料粒度要求嚴格。。注：越來越越多的流動動性和可壓壓性均良好好的輔料以以及增加強強制攪拌的混合設設備增大了了直接壓片片的適用范范圍，因此此直接壓片片工藝將是一一個趨勢。。15初始穩定性性研究目的：1.得得到到產品初始始穩定性數數據，作為為產品進一一步放大生生產的基礎礎。2.篩篩選包包裝材料，，選擇依據據為產品特特性和市場場需求。常用備選包包裝材料有有：★PVC/Al★PVC/PVDC/Al★★PVC/PE/PVDC/Al★Al/Al★HDPEBottle16第二部分PartⅡ工藝放大研研究Scale-up17中試工藝放放大研究的的實施條件件★實驗室階段段研究工作作較為充分分（小試報告告）--完成連連續2~3批的實驗驗室批次生生產（>10000片））--溶出曲曲線與原研研藥有較好好的匹配--初步穩穩定性數據據證實產品品雜質得到到控制--影響產產品質量的的關鍵因素素已經探明明★工藝評估結結果應較易易實現中試試放大★分析部門已已經建立可可行的分析析方法18中試工藝放放大研究的的實施條件件★壓片模模具和包裝裝模具已到到位★實施方方案和記錄錄已完成批批準（QA介入入）★原輔料料和包裝材材料已采購購到位★相關人人員已得到到培訓★相關質質量標準已已建立（可可以是草案案）（QA介入入）--原輔料料質量標準準--包裝材材料質量標標準--成品質質量標準--中間產產品質量標標準19中試工藝放放大研究成成功實施的的要點★相關人人員得到充充分的培訓訓★合理安排排與分析部部門的銜接接★各自負責責工作內容容應明確★對關鍵工工藝步驟應應重點監控控★按預定方方案執行嚴嚴格取樣★及時收集集數據，撰撰寫報告20中試工藝放放大研究方方案的內容容1.明明確主要目目的2.介介紹研究背背景3.明明確各部門門職責4.定定義批次和和批量5.列列出處方和和工藝6.指指出所用主主要設備7.定定義關鍵工工藝步驟及及控制要求求（核心內內容）8.定定義取樣要要求和可接接受標準（（核心內容容）9.工工藝放大研研究報告21中試工藝放放大研究實實例介紹下面我們以以一個固體體制劑為例例來交流一一下產品工工藝放大研研究的過程和主要要研究的內內容。說明：公司司制劑車間間造粒鍋適適宜批量約約為35-80kg，該制劑劑片重為700mg，100,000片重重量為70kg，因因此該制劑劑是直接在制劑生產產車間進行行工藝放大大研究的，，避免從中中試到大生生產工藝參數數再次的研研究，同時時增大了車車間工藝驗驗證成功的把握。221.工藝放放大研究的的目的根據產品的的項目特點點及在實驗驗室階段的的研究內容容的不同，，工藝放大研究的的目的也有有所不同。。比如各國國對片劑在在什么條件件下需要研究含量均均勻度的規定定就不同。再再比如對極易易溶于水的主主藥，溶出曲線可能能就不作為主主要研究目的的。常見的研究目目的如確定工工藝參數或范范圍，考察處處方工藝的可可生產性，顆粒混混合均勻度和和片劑含量均均勻度，考察察產品穩定性性，考察產品溶出曲曲線等。232.工藝放大大研究的背景景簡要介紹該產產品在實驗室室研究階段的的一些核心研研究內容及相相對應的結論論。其作用是：--有助于項項目負責人自自己理清產品品研究的思路路。--有助于方方案的審核及及批準人員了了解情況及決決策。--有助于放放大研究參與與人員增加感感性認識。243.工藝放大大研究的各部部門職責明確職責，才才能各負其責責。工藝放大大研究會涉及及到多個部門。如方方案制訂的技技術部，執行行放大的車間間，分析檢驗的QC，質量控制制和取樣的QA等。當然，每個公公司對職責的的分工可能不不盡相同，按按本公司規定明確各各部門職責即即可，以便方方案實施過程程中及時與相關部門門溝通，保證證工藝放大研研究的順利實實施。254.工藝放大大研究的批次次批量放大的批次是是根據其目的的來決定的放大的批量是是根據設備容容量來決定的的盡量通過合理理設計，以較較少批次達到到研究目的通常放大批次次為2~4批批在該制劑放大大方案中，我我們確定的批批次為2批，，批量為70kg（100000片）。--第一批主主要目的是確確定適宜的制制劑溶劑用量量，第二批主主要是確定適適宜的攪拌漿漿轉速。--批量70kg主要是是為了放大研研究的參數直直接可以用于于BE批次生生產以及工工工藝驗證，避避免后續研究究工作。265.工藝放大大研究的處方方和工藝序號成分規格參考標準單片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3……合計700.00mg100.00%70.00kg可按單元操作作過程簡要描描述工藝步驟驟，如配料、、制粒、壓片片等。還可增增加工藝流程程圖以更清晰晰的體現工藝藝過程。276.工藝放大大研究所用主主要設備按工藝步驟列列出所用到的的主要設備，，如下表格式式。工藝步驟設備名稱型號編號生產廠家制粒濕法混合造粒機VG-300XV-204德國Glatt公司總混總混機GM-600XV-304德國Glatt公司……287.工藝放大大研究關鍵工工藝步驟及控控制要求這部分是放大大研究方案的的核心內容。。針對該制劑，，他們定義的的關鍵工藝步步驟為：☆制制粒和干燥--溶劑用量量和制粒干燥燥直接決定顆顆粒流動性和和可壓性☆總混混--直接關系系到顆粒的混混合均勻度，，影響到成品品含量均勻度度☆試壓壓片--將進行多多項取樣檢測測，決定內控控指標的制訂訂☆壓片片--影響最終終產品質量，，如硬度和含含量均勻度等等29制粒與干燥——關鍵工藝參參數確定第一批：制粒溶劑用量量25kg→→30kg→→35kg*，攪拌漿漿轉速100rpm,分別觀察察設備鈕矩和和顆粒情況，，并通過關鍵鍵指標的測定結結果判斷和確確定適宜的溶溶劑用量。第二批：制粒溶劑用30kg，攪攪拌漿轉速150rpm,觀察設備備鈕矩和顆粒情況，，并通過關鍵鍵指標的測定定結果判斷和和確定適宜的的攪拌漿轉速速*。30制粒與干燥---關鍵工工藝參數確定定實驗結果：2批生產的顆顆粒混合均勻勻度好，流動動性和可壓性性可以接受，，片劑崩解時時限和溶出度度可以接受，，含量均勻度度好。因此認認為溶劑用量量30kg和和攪拌漿轉速速120rpm是適宜的的。干燥主主要考考察指指標：：干燥失失重（（LOD））、堆堆密度度、粒粒徑分分布實驗結結果：：2批產產品LOD符合合≤2.5%要要求，，堆密密度相相似，，粒徑徑分布布雖有有一定定差差異，，但流流動性性均較較好。。31總混---混合合均勻勻度總混步步驟重重點關關注的的項目目是混混合均均勻度度及物物料轉轉移過過程。。實施方方法：在干顆顆粒中中加入入混合合過16目目篩網網的外外加崩崩解劑劑和助助流劑劑,8min、12min、、16min取樣樣測定定混合合均勻勻度，，以確確定適適宜的的總混混時間間。然后加加入潤潤滑劑劑，混混合5min,將物物料由由方型型料桶桶轉至至圓形形料桶桶，并并在圓圓桶上上、中中、下下取樣樣測定定主藥藥含量量。★在即將將進行行的驗驗證批批次中中，我我們對對加入入潤滑滑劑混混合后后的顆顆粒也也進行行了混混合均均勻度度測定定。32總混---混合合均勻勻度取樣示示意圖圖：取樣方方法：：每個個點在在規定定混合合時間間分別別取樣樣3個個，測測定1個，，2個個備用用。（（取樣樣量：：片重重1－－3倍倍）33總混---混合合均勻勻度混合均均勻度度可接接受標標準FDA指南南要求求：★單單個個樣品品結果果應在在平均均結果果的10%范圍圍內★所所有有樣品品RSD≤≤5.0%內控可可接受受標準準（根根據產產品不不同可可不同同）★單單個個樣品品結果果應在在平均均結果果的10%范圍圍內★平平均均結果果應在在理論論結果果的10%范圍圍內★所所有有樣品品RSD≤≤4.0%34總混---混合合均勻勻度測定結結果與與可接接受標標準對對比，，可得得到3個混混合時時間點點顆粒粒混合合均勻勻度都都良好好。確確定的的混合合時間間為12min。批號混合時間混合均勻度結果樣品數最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受標準平均±10%理論值10%≤4.0%結論符合符合符合結果果實實例例35總混混---混混合合均均勻勻度度物料料轉轉移移的的影影響響從測測定定數數據據看看，，物物料料從從方方形形料料桶桶轉轉移移到到圓圓形形料料桶桶對對含含量量沒沒有有明明顯顯影影響響。。（轉轉移移到到圓圓形形原原因因是是為為了了適適應應壓壓片片機機要要求求））批號料桶主藥含量結果樣品數上中下平均RSDRSD※0501001110---100.80.701.0723100.199.198.499.20.8636試壓壓片片——硬硬度度的的確確定定實施施方方法法：改變變壓壓片片壓壓為為20KN→→25KN→→30KN→→35KN,得得到到不不同同硬硬度度的的片片劑劑，，分分別別測測定脆脆碎碎度度、、崩崩解解時時限限和和溶溶出出度度。。結果果：：★片片劑劑硬硬度度在在9kg以以上上時時脆脆碎碎度度在在0.1%以以下下★9~20kg硬硬度度之之間間，，崩崩解解時時限限在在10min以以下下★9~20kg硬硬度度之之間間，，溶溶出出度度無無明明顯顯差差異異硬度度控控制制標標準準：：10~20kg37壓片片——含含量量均均勻勻度度壓片片步步驟驟主主要要關關注注的的項項目目是是含含量量均均勻勻度度實施施方方法法：：按壓壓片片時時間間分分布布，，確確定定至至少少20個個取取樣樣點點，，每每個個取取樣樣點點取取7片，，測測定定3片片含含量量（（4片片備備用用））取樣樣示示意意圖圖：：38壓片—含量量均勻度含量均勻度度可接受標標準（樣品品數n≥60)FDA指南南要求★單個個樣品結果果應在理論論值75.0～125.0%★每個個取樣點平平均結果應應在理論值值90.0～110.0%★所有有樣品RSD≤4.0%內控可接受受標準★單個個樣品結果果應在理論論值85.0～115.0%★每個個取樣點平平均結果應應在理論值值90.0～110.0%★所有有樣品RSD≤4.0%39壓片—含量量均勻度FDA指南南另規定：：如果n≥60個樣品品的測定結結果不能符符合，測應應測定全部部n≥140個樣品品的含量，，如符合以以下標準，，也認為通通過，評判判標準如下下：★單個個樣品結果果應在理論論值75.0～125.0%★每個個取樣點平平均結果應應在理論值值90.0～110.0%★所有有樣品RSD≤6.0%至少60個個樣品測定定通過的稱稱ReadilyPass至少140個樣品測測定通過的的稱MarginallyPass40壓片--含含量均勻度度結果實例批號含量均勻度結果樣品數最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受標準單個樣品結果應在理論值85.0～115.0%每個取樣點平均結果應在理論值90.0～110.0%所有樣品RSD≤4.0%結論符合符合418.定義取取樣要求和和可接受標標準這部分也是是方案的核核心內容。。前面關鍵鍵步驟也提提到了取樣樣要求和可可接受標準,這里里就不再重重復,只簡簡單提一下下主要工藝藝步驟控制制項目。制粒和干燥燥:LOD(干燥失失重)堆密密度、粒徑徑分布總混：混混合均勻度度、堆密度度、粒徑分分布、料桶桶轉移含量量影響試壓片：性性狀、平均均片重、重重量差異、、硬度、脆脆碎度、崩崩解時限、、溶出度壓片：性性狀、平均均片重、重重量差異、、硬度、脆脆碎度、崩崩解時限、、溶出度、含量均均勻度、含含量429.工藝放放大研究報報告及時收集生生產記錄數數據和分析析數據，撰撰寫報告。。在工藝放大大研究中可可能出現不不同的問題題，因此工工藝放大研研究比較靈靈活，可能能隨時根據據研究結果果調整研究究內容。一旦工藝放放大研究完完成，處方方和工藝就就確定下來來了，研發發過程也基基本結束。。可以生產產臨床樣品品進行臨床床或生物等等效性實驗驗，其要求求基本上往往工藝驗證證上面靠了了。應盡量避免免在臨床或或生物等效效性樣品生生產后更改改處方和工工藝，否則則需要大量量數據來支支持更改甚甚至是重新新進行臨床床和生物等等效性實驗驗。43第三部分PartⅢ工藝驗證ProcessValidation44產品質量的的來源★合理理的處方工工藝設計---產品品研發◎藥物在設設計的時候候就要考慮慮藥物安全全性、有效效性、可生生產性、穩穩定性等問問題。◎藥物處方方工藝一旦旦確定，很很多情況下下并沒有足足夠的時間間精力和機機會去更改改。◎在在科科學學的的實實驗驗基基礎礎上上篩篩選選出出的的處處方方工工藝藝，，更更容容易易找找出出生生產產問問題題的的原原因因并并加加以以解解決決。。★嚴嚴格格的的生生產產過過程程控控制制---工工藝藝驗驗證證◎工工藝藝驗驗證證確確定定生生產產過過程程中中合合理理的的項項目目控控制制及及可可接接受受標標準準。。45工藝藝驗驗證證的的定定義義和和分分類類工藝藝驗驗證證：：指能能夠夠很很好好在在確確保保特特定定的的工工藝藝始始終終如如一一的的生生產產出出符符合合預預定定質質量量標標準準和和質質量量特特性性的的產產品品的的證證明明文文件件。。分類類：：前驗驗證證：：前前驗驗證證是是指指新新工工藝藝、、新新產產品品、、新新設設備備等等在在正正式式投投入入生生產使使用用前前，，必必須須完完成成并并達達到到設設定定要要求求的的驗驗證證。。同步步性性驗驗證證：：同同步步驗驗證證是是指指生生產產中中某某項項工工藝藝、、設設備備或或系系統統等等運運行行的的同時時進進行行的的驗驗證證。。再驗驗證證：：再再驗驗證證是是指指對對產產品品已已經經驗驗證證過過的的生生產產工工藝藝、、關關鍵鍵設設施施及設設備備、、系系統統或或物物料料等等，，在在生生產產一一定定周周期期后后進進行行的的驗驗證。46同步性驗證的的適用范圍和和優點適用范圍：?生產工藝藝監控較充分分，有完善的的取樣計劃?對驗證有有較大成功的的把握?有較高素素質和經驗的的實施人員?有經過驗驗證的分析方方法優點：?可以得到到合格的產品品?可以得到到驗證的結果果目前華海藥業業新產品均采采用同步性驗驗證的驗證方方式。47同步性工藝驗驗證實施的條條件?制劑廠房房已經完成驗驗證?生產設備備已經完成驗驗證（DQ、、IQ、OQ、等）?水、電、、氣等已經完完成驗證?放大研究究已完成，工工藝有較大把把握?物料已完完成供應商確確認?物料已檢檢驗并放行?分析方法法驗證報告已已批準?原輔料、、包裝材料質質量標準已批批準?中間產品品、成品質量量標準已批準準?工藝規程程、批記錄已已批準?驗證方案案和記錄已批批準48工藝驗證的一一般步驟?確定驗證證項目?確定驗證證小組?制訂驗證證方案?組織實施施驗證?撰寫驗證證報告?驗證文件件管理?投入正常常生產49工藝驗證的目目的?證明工藝藝的可靠性?證明工藝藝的可重復性性?證明工藝藝的可控性?GMP法法規的要求?避免或減減少企業經濟濟損失以保證確定的的處方工藝能能始終如一的的生產出符合合既定質量標標準和質量特特性的產品。。50工藝驗證的注注意事項?至少連續生產產3個批次以以證明其可重重復性?任何方案案的更改應理理由充分并得得到批準?中試與車車間設備原理理相同有利于于工藝驗證成成功?任何偏差差的失敗都應應得到調查?不得在工工藝驗證時優優選工藝參數數?工藝驗證證一般同時伴伴隨清洗驗證證?應比正常常生產有更充充分的取樣?驗證記錄錄應與批生產產記錄區分開開，無須交叉叉---驗證記記錄側重取樣樣及結果的記記錄---批生產產記錄側重生生產操作記錄錄及正常生產產的取樣記錄錄51工藝驗證的實實例介紹除了剛剛提到到的工藝驗證證的實施前提提和一些注意意事項，其實實工藝驗證的的核心內容與與前面的工藝藝放大研究是是相似的。工藝的控制、、驗證項目的的設定和可接接受標準的確確定仍然是最最關鍵的內容容。下面以以一個個國內內固體體制劑劑的工工藝驗驗證為為例來來交流流一下下其驗驗證的的過程程和內內容。。目的、、背景景、各各部門門職責責、批批次批批量、、處方方工藝藝和流流程圖圖、設設備等等內容容前面面已有有介紹紹，大大同小小異，，不再再一一一重復復。52工藝驗驗證的的背景景簡單介介紹一一下該該產品品驗證證前的的一些些背景景情況況。該固體體制劑劑，在在工藝藝驗證證前已已經在在制劑劑中試試車間間進行行了兩兩批5萬片（（9kg））的工工藝放放大研研究，，初步步摸索索了放放大過過程中中黏合合劑用量范范圍及及工藝藝參數數，并并證實實混合合10min和和20min都都滿足足混合合均勻度度的要要求，，片劑劑各項項指標標均能能達到到要求求。以以原研研藥做做對照，同同時進進行影影響因因素實實驗，，顯示示與原原藥具具有相相似的的雜質質控制制趨勢。。并且且制劑劑中試試車間間和制制劑生生產車車間關關鍵生生產設設備的的廠家家相同，，只是是大小小型號號不同同，因因此對對車間間該產產品工工藝驗驗證有有較大大成功的的把握握。各各項準準備工工作就就緒。。53工藝驗驗證項項目設設定及及原因因輔料干干燥收收率驗證原原因：：該制制劑對對使用用的主主要填填充劑劑先進進行干干燥，，然后后與API一起起濕法法制粒粒，輔輔料收收率太太低會會導致致顆粒粒含量量偏差理理論值值較大大，不不利于于正常常壓片片生產產的控控制。。驗證要要求：：≥≥97%制訂依依據：：考慮慮到成成品含含量范范圍為為90.0~110.0%，，填充充劑收收率在97%以以上基基本上上不會會對顆顆粒和和成品品含量量有大大的影影響。。54工藝驗驗證項項目設設定及及原因因干顆粒粒LOD（（干燥燥失重重）驗證原原因：：顆粒粒水分分，對對壓片片和成成品穩穩定性性有較較大影影響。。驗證要要求：：LOD≤3.0%制訂依依據：：干燥燥失重重在3.0%以以下有有以往往穩定定性數數據支支持。。超過過3.0%的顆顆粒水水分穩穩定性性沒有有充分分的保保證。。?顆粒堆堆密度度和粒粒徑分分布在在工藝藝過程程中需需要測測定，，記錄錄下來來作為為參考考數據據。55工藝驗證項項目設定及及原因混合均勻度度驗證原因：：混合均勻勻度是成品品均勻度的的重要保證證。在混合合5min、10min、15min分別取樣樣10個點點驗證混合合均勻度。。驗證要求：：?單個樣品結結果應在平平均結果的的10%范范圍內?平均結果應應在理論結結果的10%范圍內內?所有樣品RSD≤4.0%制訂依據：：參考FDA指南要要求制訂內內控驗證可可接受標準準。56工藝驗證項項目設定及及原因片劑厚度驗證原因：：片劑厚度度影響雙鋁鋁包裝的順順利性。驗證要求：：3.45±0.15mm制訂依據：：結合包裝裝模具要求求及片劑實實際厚度綜綜合制訂。。57工藝驗證項項目設定及及原因片劑溶出度度驗證原因：：在壓片過過程中分次次取樣，混混合后隨機機取樣測定定。驗證片劑溶出出的符合性性。驗證要求：：規定溶出出條件下每每片溶出≥≥85%制訂依據：：該抗高血血壓制劑屬屬于易溶于于水的藥物物，因此未未測定溶出曲線，，而以溶出出度代替，，并根據成成品溶出度度要求制訂驗證證可接受標標準。58工藝驗證項項目設定及及原因片劑含量均均勻度驗證原因：：該抗高血血壓制劑屬屬于CP2005要要求測定含含量均勻度度的片劑，因因此在壓片片開始、中中間、結束束3個階段段分別取樣測定定含量均勻勻度，證實實在整個壓壓片過程中中含量均勻度符符合要求。。驗證要求：：A+1.80S≤≤15.0制訂依據：：根據CP2005附錄對含含量均勻度度的要求制制訂。59工藝驗證項項目設定及及原因片劑雜質驗證原因：：該抗高血血壓制劑屬屬于較不穩穩定產品，，主要上升升的雜質A。驗證要求：：雜質≤0.8%其它總雜質質≤0.5%制訂依據：：根據有效效期標準及及以往穩定定性數據制制訂驗證標標準，以保證產品品在有效期期內符合質質量標準要要求。60工藝驗證項項目設定及及原因其它其它項目，，如硬度、、崩解時限限、工序收收率、含量量等也應符符合設定的的可接受標標準。?驗證項目的的設定是根根據不同產產品及工藝藝特點決定定的，是可可能對產品質質量或工藝藝過程造成成影響，需需要進行確確認的項目目。?可接受標標準的制制訂，既既要考慮慮符合相相關法規規要求，，又要考考慮生產的的必要性性和可控控性。61工藝驗證證報告工藝驗證證報告不不應是簡簡單的驗驗證結論論。?應對驗證證進行簡簡單的描描述?應對驗證證數據進進行分析析，得出出結論?應對驗證證進行總總體評價價?應對驗證證控制項項目提出出必要的的建議?應對驗證證得出明明確結論論62從研發到到驗證產品研發發：實驗室階階段和工工藝放大大研究階階段均屬屬于研發發階段，，其主要要核心是是將影響響產品質質量的關關鍵因素素找出來來，確定定具有可可生產性性的、穩穩定性、、原研藥藥體外等等效的處處方工藝藝以及放放大的工工藝參數數。對GMP要要求和QA參與與較為靈靈活，但但要將整整個研發發過程真真實完整整的作為為技術資資料記錄錄和保存存下來，，并作為為產品研研發報告告的原始始依據。。工藝驗證證：BE批次次和工藝藝驗證批批次對GMP的的要求嚴嚴格，需需要QA的監控控。其主主要核心心是處方方工藝的的確認和和驗證，，變更也也必須按按變更控控制程序序及相關關原則要要求進行行。63第四部分分PartⅣFDA檢檢查FDAInspestion64檢查安排排首次會議議1.人員員介紹、、公司介介紹2.明確確檢查內內容及檢檢查時間間六大系統統：質量量系統、、物料系系統、生生產系統統、設備備系統、、標簽系統、實實驗室系系統要求翻譯譯人員：：最好是是生產部部門人員員或QA，避免免在翻譯譯上耗費費時間及及產生誤誤解。要求陪同同人員：：翻譯、、QA、、檢查部部門的負負責人65現場檢查查?尊重檢?重點檢查內容也取決于檢查官的專業背景。?現場檢查一般包括制劑倉庫、制劑車間、公用系統及QC實驗室。?在文件檢查中，可能再次檢查現場。?現場檢查最好是動態的。?現場檢查前一般需要提供平面圖。66制劑倉庫庫現場檢檢查?是否否主主產產品品的的貯貯存存條條件件進進行行環環境境控控制制。。如如溫溫度度、、溫度度、、避避光光等等。。?環環境境控控制制是是否否有有報報警警裝裝置置以以及及報報警警后后的的處處理理。。?調調閱閱最最可可能能出出現現超超標標時時期期的的溫溫濕濕度度記記錄錄?倉倉庫庫防防蟲蟲鼠鼠措措施施及及布布局局圖圖。。?標標識識使使用用，，如如合合格格證證、、不不合合格格證證、、待待驗驗證證、、取取樣樣證證。。67制劑劑車車間間現現場場檢檢查查生產產現現場場檢檢查查時時提提供供相相應應記記錄錄和和生生產產計計劃劃，，以以方方便便其其檢檢查查。。?設設備備清清潔潔方方法法、、頻頻次次、、清清潔潔劑劑，，是是否否清清晰晰明明確確。。?現現場場是是否否有有指指導導操操作作的的SOP。。?PC或或PLC計計算算機機控控制制問問題題，，與與后后面面QC計計算算機機管管理理的的問問題題類類似似。。?高高效效過過濾濾器器材材質質證證明明及及房房間間換換氣氣次次數數。。?向向操操作作者者提提問問，，如如不不屬屬于于操操作作者者工工作作范范圍圍，，操操作作者者應應禮禮貌貌拒絕絕并并找找到到相相應應人人員員回回答答，，切切勿勿盲盲目目回回答答。。68公用用系系統統的的現現場場檢檢查查?原原水水水水質質?制制水水流流程程和和原原理理?純純化化水水取取樣樣頻頻率率，，取取樣樣點點分分布布?清清洗洗消消毒毒方方法法、、頻頻次次?現現場場記記錄錄69QC實實驗驗室室的的現現場場檢檢查查提供供儀儀器器一一覽覽表表，，包包括括名名稱稱、、型型號號、、編編號號、、檢檢測測項項目目。。?儀器校校驗方方法、、頻次次、記記錄?校校驗標標準件件的確確認，，如秒秒表、、砝碼碼等?校校驗范范圍是是否涵涵蓋工工作范范圍?標標準品品管理理?色色譜柱柱管理理70QC實實驗室室的現現場檢檢查計算機機管理理?計計算機機權限限、密密碼?密密碼定定期更更改、、自動動鎖屏屏?新新增用用戶及及記錄錄?數據保存及備份（電腦、工作站、服務器）?聯網可能造成的數據更改?穩定性實驗條件的報警系統71文件提提供要要求經驗：：FDA在現現場檢檢查及及文件件檢查查過程程中，，希望望所要要的資資料能能盡快快的提提供。。如果果20min以以內無無法提提供，，FDA會會認為為提供供的資資料有有虛假假嫌疑疑。我們的的做法法：將所有有可能能檢查查到的的文件件集中中到一一個離離文件件檢查查地點點較近近的房房間，，由專專門的的人員員負責責文件件的進進出及及登記記，保保證文文件的的及時時提供供和文文件的的安全全性。。72文件檢檢查質量系系統?SOP目錄錄?偏偏差管管理SOP?變變更控控制SOP?OOS制度度?VMP（驗驗證總總計劃劃）?公司自自查及及其他他客戶戶審計計報告告一般般不會會要求求提供供73文件檢檢查車間及及公用用系統統?設設備及及系統統的驗驗證文文件?清清洗洗驗驗證證文文件件?制制劑劑車車間間純純化化水水取取樣樣圖圖?水水系系統統運運行行記記錄錄?制制劑劑車車間間HVAC系系統統空空氣氣取取樣樣圖圖74文件件檢檢查查產品品工工藝藝方方面面♂生產產工工藝藝流流程程圖圖♂批生生產產記記錄錄♂清洗洗監監測測♂工藝藝驗驗證證方方案案♂研發發報報告告75文件件檢檢查查與產產品品直直接接相相關關的的分分析析方方面面♀穩穩定定性性數數據據♀儀儀器器一一覽覽表表♀產產品品檢檢測測及及方方法法驗驗證證原原始始記記錄錄♀方方法法驗驗證證報報告告♀檢測中中的OOS76文件檢查與產品非直直接相關的的分析方面面?QC儀儀器一覽表表?檢測清清單?穩定性性報警記錄錄及處理?原水檢檢測記錄?車間環環境和純化化水監測記記錄77末次會議檢查官感謝謝公司人員員對檢查的的積極配合合。檢查官公布布在檢查中中發現的缺缺陷，并明明確正式檢檢查報告送送達的時間間。公司總經理理發言。78第五部分PartⅤ清洗監測和和研發報告告CleaningMonitor＆＆DevelopmentReport79工藝流程圖圖一般工藝流流程圖繪制制該步驟加入入的物料制劑工藝步步驟設備制造商商、名稱、、型號該步驟的參參數控制80工藝流程圖圖預混合（ＧlattVG-300濕法制粒粒混合機））濕法制粒（設備制造造商＼規格格＼名稱））濕法整粒流化床干燥燥干法整粒總混壓片微纖\API/交聯聯PVP等等攪拌混合PVPK30溶液攪拌150切割1000ＲＰＭＭ81清洗監測目的：在產品正式式進行工藝藝驗證和清清洗驗證前前生產時，，在生產前前取樣進行行活性物質質殘留以及及微生物殘殘留檢測，，以保證其其它產品不不對該品種種造成污染染;生產后后取樣進行行活性物質質殘留以及及微生物殘殘留檢測，，以保證對對其它生產產品種不造造成污染。。在放大生產產前，可以以不取樣。。在BE生產產前，為保保險起見，，可取樣監監測。在生產后均均應取樣監監測，確保保不污染其其它產品。。82清洗監測做法：在產品生產產前，應制制定清洗檢檢測方案，，確定設備備取樣點及及可接受的的殘留限度度。在設備清洗洗后按方案案取樣檢測測。檢測結果符