優選第七章免疫應答及其調節演示文稿第一頁，共八十三頁。生理性免疫應答病理性免疫應答抗原類型效應類型效應異己抗原正應答抗感染免疫正應答過強變態反應負應答免疫缺陷病自身抗原負應答自身耐受正應答自身免疫（病）腫瘤抗原正應答抗腫瘤免疫負應答腫瘤生長移植抗原正應答排斥移植物負應答移植物存活第二頁，共八十三頁。一、免疫應答的基本過程１、感應階段：是指ＡＰＣ攝取、加工、提呈抗原，Ｔ／Ｂ淋巴細胞表面的抗原受體特異性識別抗原，這個階段又稱抗原識別階段。２、增殖和分化階段：免疫活性細胞識別抗原后，在細胞因子的協同作用下，活化、增殖、分化產生抗體或致敏淋巴細胞的階段。此階段部分活化的Ｔ、Ｂ細胞可終止分化形成免疫記憶細胞。３、效應階段：抗體或致敏淋巴細胞與相應的抗原發生特異性結合產生細胞免疫和體液免疫的階段。第三頁，共八十三頁。免疫應答的基本過程第四頁，共八十三頁。第二節抗原的提呈抗原的提呈：是指APC細胞識別和加工抗原，并以一種能被T細胞識別的方式（即形成MHC/Ag肽復合物）將抗原信息表達在細胞表面的過程。一、胞質溶膠途徑（MHC－I類分子途徑）胞漿內的病毒抗原或其它抗原經蛋白酶體降解后→形成抗原肽→在抗原提呈相關的轉運蛋白（TAP

）的輔助下轉運至內質網，與在此合成的MHC－I類分子α鏈及β2微球蛋白結合形成MHC－I類/Ag復合物→經高爾基體加工形成分泌性囊泡→將MHC－I/Ag復合物提呈在細胞表面→可供CD8＋T細胞識別（見圖７－３）

第五頁，共八十三頁。二、溶酶體途徑（MHC-II類分子途徑）

外源性抗原是指細胞外感染的微生物或其它蛋白質抗原。經APC吞噬或吞飲攝入細胞內，形成內體，并與溶酶體融合成內吞溶酶體。在酸性環境下，受蛋白水解酶作用下被降解成具有13-18個氨基酸抗原肽。并與新合成的MHC-Ⅱ類分子結合，形成抗原肽-MHC-Ⅱ類分子復合物，然后表達于APC表面，供CD4+T細胞識別；注意：１、MHC-II類分子的兩條鏈在內質網上合成時，同時合成的一種叫II類分子相關的恒定鏈的蛋白質（Li）。第六頁，共八十三頁。２、轉運至高爾基氏體內加工裝配后，形成MHC-II/Li復合物３、形成分泌性囊泡，在其中切除Li的部分肽段，形成MHC-II類分子結合的恒定鏈多肽片段（ClassIIassociatedinvariantchainpeptide,CLIP）4、同時在分泌性囊泡中還存在一種結構與MHC-II類分子十分相似的，但不具有多態性的蛋白質，HLA-DM。５、當分泌性囊泡與含有外源性抗原肽的內吞體融合后，HLA-DM會將CLIP從MHC-II類分子中置換出來。暴露出MHC-II類分子的抗原結合槽,并與已加工的抗原肽結合,形成MHC-II/Ag肽復合物。

６、最后該囊泡分泌與細胞膜融合，然后將MHCII/Ag肽提呈在細胞表面。（見圖７－２）第七頁，共八十三頁。

外源性Ag的加工處理和提呈外源性Ag→與APC結合→吞噬/吞飲→內體→10~17氨基酸殘基的多肽→結合MHCⅡ類分子→細胞表面

內源性Ag的加工處理和提呈細胞內Ag→細胞內蛋白酶體→多肽→內質網腔→結合MHCⅠ類分子→細胞表面第八頁，共八十三頁。內源性抗原和外源性抗原的產生第九頁，共八十三頁。

外源性和內源性

抗原提呈途徑示意圖蛋白酶體感染細胞合成的病毒蛋白病毒MHC-Ⅰ類分子細菌Ag肽-MHC-Ⅱ類分子內體/溶酶體MⅡC內質網Ag肽-MHC-Ⅰ類分子

TAPMHC-Ⅱ類分子

第十頁，共八十三頁。內源性抗原的加工和呈遞過程第十一頁，共八十三頁。DC的起源第十二頁，共八十三頁。第三節Ｔ細胞介導的細胞免疫應答

一、Ｔ細胞對抗原的識別CD8+T細胞通過TCR識別APC表面抗原肽-MHC-Ⅰ類分子復合物中的抗原肽，CD8分子識別MHC-Ⅰ類分子（雙識別）并與之結合產生活化信號。因此，CD8+T細胞識別抗原時受MHC-Ⅰ類分子限制。CD4+T細胞通過TCR識別APC表面抗原肽-MHCⅡ類分子復合物中的抗原肽，CD4分子識別MHC-Ⅱ類分子（雙識別）并與之結合產生活化信號。因此，CD4+T細胞識別抗原時受MHC-Ⅱ類分子限制。此外還需Ｔ細胞表面的粘附分子與APC表面相應的配體結合形成協同刺激信號（共刺激信號）第十三頁，共八十三頁。二、Ｔ細胞的活化、增殖和分化（一）Ｔ細胞活化Ｔ細胞接受抗原刺激后，需雙信號和細胞因子共同作用才能夠真正活化。１、Ｔ細胞活化的第一信號TCR/CD3和Ag/MHC結合后，發生構型變化，其中CD3分子的胞內部分產生酪氨酸激酶活性，激活細胞膜內側的磷脂酶C，使細胞內Ca++濃度增加和蛋白質磷酸化→激活轉錄因子，調控基因的表達。第十四頁，共八十三頁。２、Ｔ細胞激活的第二信號APC和Ｔ細胞表面多種粘附分子對結合形成第二活化信號：B7/CD28、ICAM－1/LFA-1、LFA-3/CD2。其中B7/CD28是最重要的協同刺激分子，可促進IL-2的合成。缺乏協同刺激第二信號，IL-2的合成受阻，導致Ｔ細胞無能。（見Ｔ細胞活化雙信號圖）特別強調：CTLA4與CD28有同源性，其與B7的親和力比CD28強20倍。CD28

/

B7參與Ｔ細胞的活化；CTLA4／B7結合則啟動抑制信號，可制約T細胞的過度增殖。３、細胞因子參與Ｔ細胞的活化第十五頁，共八十三頁。T細胞活化相關信號分子第十六頁，共八十三頁。初始T細胞活化需雙信號示意圖

T細胞APC/靶細胞

TCRAg肽MHC分子CD4VCAM-1LAF-3CD2VLA-4CD28LAF-1B7ICAM21第十七頁，共八十三頁。（二）Ｔ細胞增殖和分化１、T細胞的增殖主要以自分泌方式進行，IL－2在T細胞增殖中起主要作用２、其它細胞因子(由APC產生)如IL－1，IL-12,IL-6,TNF-alpha也可促進其增殖；３、T細胞的活化增殖分化依賴于抗原的作用，不同的抗原激活不同亞群的T細胞，活化后的不同亞群的T細胞再接受抗原刺激時，產生不同的效應。４、部分T細胞在分化過程中靜止，形成Tm

第十八頁，共八十三頁。CD4+T細胞的增殖分化LI-12Ｔh0Th1Th1活化后可分泌IL－2，IFN－γ等細胞因子，輔助CD8＋T細胞的活化，同時促進單核巨噬細胞的活化；（細胞免疫）LI-4Ｔh0Th2Th2活化后可分泌IL－4，IL－5等促進B細胞產生抗體；（體液免疫）CD8＋T細胞的增殖分化

自分泌IL－2CD8＋T細胞活化形成TC，殺傷靶細胞第十九頁，共八十三頁。

APC、ThCD8＋T細胞ＴＣ機體對第一次接觸的特異性抗原產生初次應答后，部分活化的Ｔ細胞可轉變為記憶Ｔ細胞（Ｔm）參與再次應答。第二十頁，共八十三頁。T細胞及其輔助受體啟動T細胞活化信號第二十一頁，共八十三頁。三、T淋巴細胞對抗原的應答T淋巴細胞對抗原的識別與應答是由成熟的初始CD4＋Th1細胞（也稱TDTH）和Tc細胞（或CTL）介導的。它們被抗原激活后，增殖分化為效應T細胞（或稱致敏T細胞）在清除抗原中發揮重要作用，稱這類免疫為細胞（介導的）免疫（cell-mediatedimmune）。第二十二頁，共八十三頁。一、CTL細胞介導的細胞免疫

（一）應答過程（CTL殺傷靶細胞的過程：

CTL識別并與靶細胞結合→CTL激活→致死性打擊→CTL解離→靶細胞溶解）Tc靶ＣThTcTc記憶CB7CD28溶解靶CIL-2Ag-MHC-ⅠAgIL-2R穿孔素TCRTCRAg-MHC-Ⅰ第二十三頁，共八十三頁。（二）效應Tc溶解靶細胞效應效應Tc細胞首先識別靶細胞表面的Ag-MHC-I類分子并與之結合，用以下機制殺死靶細胞：致死性攻擊（1）穿孔素和顆粒酶途徑：效應Tc細胞與靶細胞緊密結合后，可激發效應Tc細胞脫顆粒，釋放穿孔素和顆粒酶。在Ca2+存在條件下，穿孔素迅速嵌入靶細胞膜，多個單體聚合成跨膜孔道，引起靶細胞不可逆轉損傷。當穿孔素在靶細胞膜上形成孔道后，顆粒酶進入靶細胞，通過活化內切酶系統，使靶細胞DNA損傷。（2）FasL途徑誘導靶細胞凋亡。（3）釋放TNF殺傷靶細胞。第二十四頁，共八十三頁。CTL殺傷靶細胞的過程第二十五頁，共八十三頁。CTL誘導靶細胞凋亡第二十六頁，共八十三頁。二、Th1細胞介導的細胞免疫應答

（一）應答過程

APCTh1提呈抗原B7CD28MHC-Ⅱ分子

AgTCR活化IL-2RIL-2Th1增殖分化aTh1Th1maTh1第二十七頁，共八十三頁。（二）效應Th1的效應作用①釋放細胞因子直接清除抗原。②集聚單核巨噬細胞和NK細胞到抗原所在部位。③激活單核巨噬細胞和NK細胞等成為最終的效應細胞。④擴大免疫隊伍，放大免疫效應。第二十八頁，共八十三頁。（總結）效應T細胞的作用

Th1型CD4+T細胞的作用：活化的Th1→產生細胞因子(IL-2、GM-CSF、TNF、IFN-γ、MCF、MIF、MAF等)→活化Mφ→增強Mφ的吞噬殺傷功能→產生以單核巨噬細胞和淋巴細胞浸潤為主的炎癥反應第二十九頁，共八十三頁。

CD8+細胞毒性T細胞的作用：

CD8+Tc+Th→效應CTL→識別Ag:MHCⅠ→釋放穿孔素和顆粒酶→裂解靶細胞表達FasL→靶細胞凋亡/免疫調節第三十頁，共八十三頁。CTL殺傷靶細胞的電鏡結果第三十一頁，共八十三頁。三種T細胞產生效應分子示意圖第三十二頁，共八十三頁。第三十三頁，共八十三頁。細胞免疫應答的生物學意義

（一）生理意義

1．抗感染主要清除胞內感染的病原體。

2.抗腫瘤其機制包括Tc細胞的特異性殺傷作用、CD4Th1細胞釋放的細胞因子的直接溶解作用和經細胞因子活化的單核巨噬細胞、NK細胞的殺傷效應等。（二）病理意義

1.介導Ⅳ型超敏反應，引發移植排斥反應

2.參與某些自身免疫性疾病的組織損傷。第三十四頁，共八十三頁。

第四節Ｂ細胞介導的體液免疫應答第三十五頁，共八十三頁。（一）Ｂ細胞對ＴＤ-Ag的識別Ｂ細胞對ＴD-Ag產生免疫應答必須有ＴＨ的輔助。Th細胞與B細胞之間的相互作用第三十六頁，共八十三頁。二、Ｂ細胞活化、增殖和分化（一）Ｂ細胞活化B細胞活化增殖也需要雙信號刺激及細胞因子的參與。１、Ｂ細胞激活第一信號由B細胞的BCR識別外源性抗原，并通過穿膜蛋白Igα（CD79a）、Igβ（CD19b）將B細胞活化的第一信號傳入細胞內。２、Ｂ細胞激活的第二信號（共刺激信號）B細胞將加工處理的TD-Ag以抗原肽-MHCⅡ類分子復合物形式，遞呈給Th細胞，使效應Th細胞識別Ｂ細胞提呈的特異性抗原肽，并表達CD40L膜分子，Ｔh細胞表面的CD40L膜分子與Ｂ細胞表面的CD40結合形成第二活化信號。在Th與B細胞的相互作用中，同樣受MHC的限制３、細胞因子的作用分泌多種細胞因子，如IL-1、IL-4等也是Ｂ細胞活化必不可少的條件。第三十七頁，共八十三頁。（二）Ｂ細胞的增殖、分化B細胞活化后，細胞表面出現多種受體，以接受細胞因子的刺激。細胞因子可以通過受體誘導B細胞向不同的方向分化和增殖。如IL-4能誘導B細胞分化為產生IgE的漿細胞；IL-5和轉化生長因子(TGF-β)誘導IgA的分泌；IFN-γ則誘導產生IgG2；IL-2可誘導多種Ig產生。在分化過程中，部分B細胞分化為記憶B細胞（Bm）。若再次接受相同抗原的刺激，Bm可直接分化、增殖為漿細胞，產生大量的抗體，這是再次應答的細胞學基礎。第三十八頁，共八十三頁。B細胞的激活及生發中心的形成第三十九頁，共八十三頁。三、體液免疫應答的一般規律（一）初次免疫應答抗原刺激機體產生抗體的過程可分為：潛伏期：抗原已入侵，但抗體還無法檢出對數期：抗體水平呈對數增長平臺期：此期抗體含量相對穩定下降期：與抗原結合或被降解，抗體含量逐漸下降（二）再次免疫應答相同抗原再次入侵，可迅速、高效地產生特異性應答第四十頁，共八十三頁。初次應答與再次應答的區別初次應答再次應答潛伏期7天或２-3周長2－3天，短抗體類型先IgM,后IgG少量IgM,以IgG為主抗體含量低高抗體特異性低高維持時間短長第四十一頁，共八十三頁。初次及再次應答抗體產生的一般規律第四十二頁，共八十三頁。（二）Ｂ細胞對ＴＩ抗原的識別成熟或未成熟的Ｂ細胞均能識別TI-1抗原導致活化TI-2抗原只能被成熟的Ｂ細胞識別并使之活化。免疫應答特點：

①TI-Ag能直接刺激B細胞活化，不需要APC加工處理、不需要Th細胞的輔助；②在免疫應答的過程中不產生記憶B細胞，因此，TI抗原激發的體液免疫應答沒有再次應答；③TI抗原刺激機體只能產生體液免疫，而不能產生細胞免疫。第四十三頁，共八十三頁。TI-1抗原誘導B細胞的激活第四十四頁，共八十三頁。

四、Ｂ細胞應答的效應（體液免疫效應）１、對抗原的中和作用：中和細菌外毒素：抗毒素

中和微生物：病毒中和抗體

２、免疫調理作用：促進吞噬細胞對抗原的吞噬清除

第四十五頁，共八十三頁。３、ADCC：殺傷抗原性靶細胞

第四十六頁，共八十三頁。４、激活補體：１）補體依賴的細胞毒作用：裂解靶細胞２）補體的免疫調理作用：促進吞噬細胞吞噬３）補體的免疫粘附作用：促進對可溶性Ag-Ab復合物

的捕獲和吞噬５、分泌型IgA的局部抗感染作用１）阻止病原體的吸附２）阻止病毒對粘膜細胞的感染３）阻斷變應原的入侵４）中和病原體在粘膜局部增殖產生的毒性代謝產物

第四十七頁，共八十三頁。６、免疫損傷作用１）參與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應及自身免疫性疾病２）參與移植排斥反應（以細胞免疫為主）３）促進腫瘤生長：封閉抗體可阻止特異性Ｔc細胞對腫瘤細胞殺傷作用第四十八頁，共八十三頁。第五節免疫耐受免疫耐受：是機體免疫系統在某種抗原誘導下形成的特異性免疫無應答。免疫缺陷：是由于機體免疫系統缺陷或功能障礙導致的對多種抗原物質不發生免疫應答或免疫應答低下。免疫缺陷無抗原特異性。第四十九頁，共八十三頁。概述免疫耐受（immunologicaltolerance）指抗原誘導特異性淋巴細胞失活或死亡，導致機體不能對該抗原產生應答的現象。耐受原：自身耐受（selftolerance）免疫耐受誘導性耐受（inducedtolerance）第五十頁，共八十三頁。影響物質是抗原或耐受原的因素1.淋巴細胞接觸該物質時所處的分化階段2.該物質接觸淋巴細胞時所處的位置3.加工遞呈該物質APC所處的成熟程度4.對該物質產生應答的淋巴細胞的數量第五十一頁，共八十三頁。一、中樞耐受1.T細胞的中樞耐受陰性選擇2.B細胞中樞耐受克隆排除克隆無能(clonalanergy)3.普遍表達的自身抗原第五十二頁，共八十三頁。二、外周耐受1.克隆無能(clonalanergy)

缺乏第二信號

CTLA-42.活化誘導的細胞死亡已活化的T、B細胞受到大量抗原持續刺激時，可被誘發凋亡。主由Fas蛋白介導。3.免疫忽視、免疫豁免和調節性T細胞第五十三頁，共八十三頁。三、誘導性免疫耐受形成的條件1.抗原因素抗原類型抗原劑量抗原決定簇的特點抗原免疫途徑2.機體因素物種免疫系統狀態第五十四頁，共八十三頁。四、研究免疫耐受的意義及應用1.理論方面的意義2.臨床治療方面的意義和應用治療自身免疫病防止器官移植后的排斥反應腫瘤治療第五十五頁，共八十三頁。一、免疫耐受的誘導條件和形成機制（自學）二、免疫耐受的建立、維持和終止（自學）三、研究免疫耐受的意義（1）防止器官移植的排斥反應目前防止器官移植排斥反應的主要措施是組織配型和免疫抑制。但由于MHC抗原的多態性，尋找組織配型相容的供者是非常困難的，另外，免疫抑制劑的毒副作用十分明顯。因此，誘導受者產生對供者器官特異性免疫耐受，是防止器官移植排斥反應最理想的方法。第五十六頁，共八十三頁。（2）自身免疫病和超敏反應的防治當自身組織抗原性發生改變，病原微生物交叉抗原的出現，免疫系統發育異常或免疫調節功能紊亂時，可導致自身耐受的終止，從而引起自身免疫病的發生。因此，提高機體對自身成分的免疫耐受是防治自身免疫病的根本方法。同樣誘導機體對變應原產生耐受性，可消除超敏反應的發生。（3）腫瘤及感染性疾病的治療腫瘤的發生是由于機體對其產生免疫耐受的結果。乙型肝炎病毒之所以能在體內持續存在，也是免疫系統對它們產生了免疫耐受。研究這種耐受產生的原因和條件，就可以設法終止機體對某些特定抗原的耐受性，從而增強機體的免疫監視和免疫防御的功能。第五十七頁，共八十三頁。第六節免疫耐受的調節(自學)也就是免疫調節（immunoregulation）。指在免疫應答過程中免疫細胞，免疫分子以及Ag之間相互作用、相互促進和抑制，并在遺傳基因控制和神經內分泌系統參與下使免疫應答正常進行的過程。已證明：免疫系統受NS、內分泌系統的調節，反過來，免疫系統也對NS、內分泌系統進行調節。第五十八頁，共八十三頁。第一節

基因水平的免疫調節機體免疫應答受遺傳（基因）控制。在諸多遺傳因素中，MHC是調控免疫應答質和量的關鍵分子。一、MHC對免疫應答的調節（一）MHC對T細胞的調節MHC對T細胞的免疫調節作用可表現在三方面，即T細胞發育、T細胞對抗原的識別以及在群體水平對免疫應答的調控。第五十九頁，共八十三頁。一

基因水平的免疫調節1．MHC對T細胞發育的調節

前T細胞自骨髓進入胸腺，經歷陽性選擇和陰性選擇而分化成熟。從MHC基因水平保證了免疫應答針對抗原的異物性和識別的MHC限制性。2．MHC對T細胞識別抗原的調節（1）MHC-Ⅱ類分子對Th細胞TCR識別抗原的調節（2）MHC對CTL識別抗原的調節第六十頁，共八十三頁。MHC對Th細胞識別抗原的調節第六十一頁，共八十三頁。MHC對CTL殺傷效應的調節第六十二頁，共八十三頁。（二）MHC對B細胞的免疫調節

B細胞對TD抗原的應答，有賴于T細胞的輔助作用，Th細胞和B細胞間復雜的相互作用同樣受基因調控，即T、B細胞須為同一MHC基因型。第六十三頁，共八十三頁。第六十四頁，共八十三頁。二、非MHC基因的免疫調節作用除MHC基因對免疫應答的調控外，某些非MHC基因也可直接調節機體免疫應答，或通過控制免疫相關分子的表達而間接調控應答。第六十五頁，共八十三頁。二

分子水平的免疫調節

諸多免疫分子均可通過不同機制參與對免疫應答的調節。這些分子不僅可單獨作用，更重要的是通過彼此間的相互作用，在體內形成分子網絡，從而更為精細地發揮調節作用。

第六十六頁，共八十三頁。一、抗原的免疫調節作用（一）

抗原特性決定的免疫調節

主要表現在Ag性質，數量和進入途徑等方面1.抗原的性質蛋白質（TD--Ag）—細胞免疫和體液免疫（IgG為主）多糖LPS（TI--Ag）—體液免疫（IgM為主）第六十七頁，共八十三頁。2.抗原的劑量適量

免疫應答大量或反復小量免疫耐受3.抗原注入的方式皮下/皮內注射——易應答V/口服—易致耐聚合狀態的蛋白質比單體分子免疫原性強，顆粒性抗原比可溶性抗原免疫原性強。（二）不同抗原之間的競爭性調節

結構相似的抗原具有相互干擾特異性免疫應答的作用。

第六十八頁，共八十三頁。抗原多肽結構改變對免疫應答的影響第六十九頁，共八十三頁。二、抗體的免疫調節作用

抗體對免疫應答可表現為正調節或負調節。（一）抗體的直接免疫調節作用主要表現為對免疫應答的負調節可能機制是：1．抗原封閉

體內存在的抗體可中和相應抗原，通過抗原封閉而降低體內抗原水平，從而對免疫細胞激活發生負調節。2．受體交聯

抗體可通過其Fc段與B細胞表面Fc受體（FcgRII-B）結合，Fab段與抗原表位結合，從而介導FcR和BCR交聯，啟動抑制性信號，抑制B細胞活化和抗體產生，從而發揮負調節作用，此即受體交聯作用。第七十頁，共八十三頁。抗體封閉抗原的作用第七十一頁，共八十三頁。抗體介導的受體交聯第七十二頁，共八十三頁。（二）抗體的間接免疫調節作用抗體分子除可封閉抗原和介導受體交聯外，亦可通過調理作用、激活補體和形成抗原抗體復合物而發揮間接免疫調節作用。

三、免疫復合物的免疫調節作用免疫復合物也可發揮正向和負向免疫調節作用。第七十三頁，共八十三頁。免疫復合物的正向免疫調節作用第七十四頁，共八十三頁。四、補體的免疫調節作用（一）補體介導調理作用補體活化過程中產生