質量體系與質量保證系統：常見缺陷問題與整改分析質量體系與質量保證系統：常見缺陷問題與整改分析一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-123一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析2019-5-124一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-125一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-126一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明27一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-128一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-129一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1210一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1211一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1212一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1213一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1214一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1215一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1216一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1217一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1218一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1219一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析?

課題說明2019-5-1220制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫?

2010版GMP實施將近8年了，8年來企業在執行GMP情況到底怎么樣？?

為此SFDA特地發布了一個調查問卷：藥品生產企業實施藥品GMP（2010年修訂）過程中存在差距的調查問卷，明確了企業在執行GMP時的標準。?

通過調查以及近幾年被吊銷GMP證書的情況來看，包括外資藥企和國內大型藥企在執行GMP過程中存在許多偏差和問題，被收回GMP證書的事件頻頻發生。?

另外近兩年來SFDA為規范藥企在研發、市售等環節突出問題出臺了許多法規和指導原則比如一致性評價政策、工藝變更指導原則、注射劑一致性評價、原輔包的關聯評審、注冊制度改革wei等等新政策進一步沖擊藥企目前粗框的管理體系。制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫此次培訓前，通過SFDA對我國藥企開展的“藥品生產企業培訓需求與疑難問題調查問卷”對驗證與確認問題統計表明，理解存在疑惑和偏差。提出最多的問題是如何開展風險管理，風險管理與質量管理體系之間的關系，以及如何在生產實踐中正確使用風險管理工具以減少對產品造成的影響。建立一個真實有效、可執行的質量管理體系需要藥企建立誠實有效的管理團隊，不要造假、不要把體系建成空中樓閣而脫離生產實際情況。?

忠告：體系是路線圖，脫離會迷失方向。2019-5-1222制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫調查問卷統計第二章、質量管理主要問題[多選題]選項小計90比例24.39%22.49%41.73%44.17%61.79%69.92%11.65%質量體系概念質量保證概念83質量體系、質量保證與GMP關系風險管理概念15416322825843風險管理應用范圍風險管理應用形式其他本題有效填寫人次369風險管理概念對風險管理實際正確應用提問最多風險管理應用范圍風險管理應用形式23制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫?

企業提出具體問題---質量體系問題2019-5-1224制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫?

企業提出具體問題---質量風險管理問題2019-5-1225制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫?

企業提出具體問題---質量風險管理問題2019-5-1226制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫?

企業提出具體問題---質量風險管理問題2019-5-1227制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫?

企業提出具體問題---質量風險管理問題2019-5-1228制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫?

企業提出具體問題---質量風險管理問題2019-5-1229制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的困惑與迷茫?

企業提出具體問題---質量風險管理問題2019-5-1230一.質量體系與質量保證系統常見問題解析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題解析重要的事情說3遍通過對藥企的檢查出來的問題表明，制藥企業在建立GMP質量管理體系實踐中存在錯誤也存在困惑與迷茫解決藥企在建立GMP質量管理體系存在錯誤、困惑與迷茫的萬能鑰匙就是正確認知“基于誠信、基于風險管理原則真實的建立GMP質量管理體系”的概念。產品的生命周期包括產品開發、技術轉移、商業化生產與產品退市。如何將GMP質量管理體系建設貫穿于產品的生命周期，將是企業面臨的重大挑戰和需要藥企自身解決質量管理體系理念缺失問題。企業在在建立GMP質量管理體系活動中不要把體系作為一種迎檢的手段，建立真實、有效、可靠的質量體系需要一個團結共進的團隊等。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.1建議融合ICH

量管理體系建立

量管理體系-ICH

Q8\Q11

質量源于設計-建立注冊驗證狀態目標狀態-ICH

Q9

質量風險管理-識別影響工藝生產的要素質量風險管理(Q9/QRM)質量源于設計質量體系(Q10/PQS)(Q8\Q11/QbD)-ICH

Q10

質量體系-保持注冊驗證狀態Model

by

Moheb

Nasr,

FDA32二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.1建議融合ICH質量管理體系建立質量管理體系臨床前階段：生物化學藥學毒理學)GLP

/GMP藥物非臨床研究質量管理

藥物臨床試驗質量管理規范規范

批準/轉正GCP/GMP新藥證書GMP

/GCPGMP藥品生產質量管理規范GAP中藥材生產質量管理規范GSP藥品經營質量管理規范生產許可證醫藥/消費者GUP

醫療機構制劑配制管理規范GPP

優良藥房工作規范二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.1建議融合ICH質量管理體系建立質量管理體系?

從概念所涵蓋的范圍上，質量控制、GMP、質量保證和質量管理體系存在包含和被包含的關系：產品開發技術轉移商業生產產品終止設計和考慮資源配備采購物料原輔料/包裝材料工藝生產儲運銷售人員/設施/儀器/設備培訓/確認/維護中間品/待包裝產品/成品/留樣質量控制取樣/檢查/檢驗/穩定性考察/環境監測授權的人員/批準的操作規程/驗證的檢驗方法/依據的質量標準/偏差調查/完整的記錄人員/廠房/設施/設備培訓/確認/維護原輔料/包裝材料中間產品/待包裝產品/成品/留樣工藝建立/驗證/回顧

貯運條件

審查投訴調合格物料/正確標簽生產質量管理查措施召回系統質量保證批準的工藝規程和操作規程/產品數量和質量符合要求/偏差調查降低風險要求能投追溯批產品歷史的完整批生產記錄和發運記錄明確生產管理和質量控制活動/按書面規程生產、檢查、檢驗和復核保證采購、生產、使

保證驗證的實施質量受權人批

保證貯存、發運等過程中用正確物料

準產品放行

質量不受影響明確管理職責制定自檢操作規程，定期檢查評估質量保證系統的有效性和適用性全生命周期管理下的質量管理體系的建立與持續改進是提升企業合規的基礎二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素針/目標/計劃、進與管理評審產品質量實現過程要素f(xx…xi)＝Y(制定相關質量活動的管理程序，使其處于受控狀態、質量結果達到預定的標準)生產管理：

質量控制：技術轉移

實驗室管理工藝控制

超標處理返工重新加工

質量標準委托生產

穩定性考察機構人員：

設施設備：物料管理：供應商不合格品貯存發運產品放行：放行前評價批評價程序批簽發環境控制：潔凈級別環境監測人員資質人員培訓職責授權廠房設施生命周期校準維護確認和驗證質量保證要素（為達到質量要求提供保證）變更控制偏差管理產品投訴產品質量回顧產品招回自檢CAPA質量風險管理（方法和工具）質量管理文件體系1．企業在驗證與確認管理時存在的錯誤、困惑與迷茫70%的藥企不知道如何進行驗證與確認管理--

問幾個問題：1.我們為什么要進行驗證與確認？2.你們能很好的正確的區分驗證與確認嗎？3.在什么情況需要觸發驗證與確認管理行為？4.驗證狀態維護是產品生產的法律基礎，是生命線2.

企業在風險管理時存在的錯誤、困惑與迷茫80%的藥企不知道如何進行風險管理--

問幾個問題：1.我們為什么要進行風險管理？2.你們能很好的正確使用風險管理嗎？3.在什么情況需要觸發風險管理行為？4.基于產品生命周期管理框架下的風險管理活動切入時機5.風險管理主要是在建立一個注冊狀態時的管理工具6.驗證狀態維護評價是市售產品生產階段的風險管理重點3.

企業在變更控制管理時存在的錯誤、困惑與迷茫65%的藥企不知道有些變更是需要重新注冊的--

問幾個問題：1.我們為什么要進行變更控制管理？2.你們能知道變更跟誰做參照物嗎？基于參照物進行變更分類管理變更分類

管理與注冊3.在什么情況需要觸發變更管理行為？4.基于產品生命周期管理框架下的變更管理活動切入時機高壓線不要觸摸5.變更管理主要是改變一個被批準的注冊狀態時的管理工具6.變更管理是產品驗證狀態保持維護的法律合規性基礎變更管理是再驗證、偏差、OOS、CAPA的開關及按鈕4.

企業在偏差調查與OOS調查及CAPA管理體系時存在的錯誤、困惑與迷茫75%的藥企不知道如何進行偏差調查與OOS調查及CAPA管理體系--

問幾個問題：1.我們為什么要進行偏差調查與OOS調查及CAPA管理體系？2.你們能很好的正確使用偏差調查與OOS調查及CAPA管理體系嗎？3.在什么情況需要觸發偏差調查與OOS調查及CAPA管理體系行為？4.基于產品生命周期管理框架下的偏差調查與OOS調查及CAPA管理體系活動切入時機5.偏差調查與OOS調查及CAPA管理體系主要是在維護一個注冊狀態時的管理工具6.偏差調查與OOS調查的區別及CAPA管理體系實施觸發的GMP管理行為基于風險評價實施企業對驗證與確認、風險管理、變更控制、偏差調查與OOS調查及CAPA管理體系解決企業認知錯誤、困惑與迷茫幾個理念說明基查O藥基于風險評價實施偏差調查與OOS調查及CAPA管理體系要點解析幾個理念說明基于產品生命周期的偏差調查與OOS調查及CAPA管理理念說明偏差與OOSoos主要指實驗數據超過預期標準的情況，是一種結果偏差，但是偏差不僅僅包括OOS一種情況通常提到的OOS調查程序主要針對QC及檢驗活動中出現結果偏差時的調查活動。偏差是一種非預期的情況，與預期的改變（即變更控制）不要混為一談。OOT也是一種偏差，因為它是非預期的變化。OOS不僅檢驗上存在,生產也有(OOT).偏差的接受和不接受之分，有的偏差,不一定造成不合格,這樣的偏差是可以接受,但需要預防。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素第二條?企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。?

藥品質量管理體系可以適用于整個產品生命周期，包括產品開發、技術轉移、商業生產、產品終止等四個階段。產品開發技術轉移工業生產產品終止●

活性藥物成分（原料藥）研發●

處方研發（包括包裝密封系統）●

研發產品的開發●

給藥系統開發●

生產工藝研究與規模放大●

物料供應●

廠房、設施和設備配備●

新產品由開發轉移到規模生產●

不同產品生產廠家或實驗室間轉移●文件保存●

生產（包括包裝和貼

●產品留樣簽）●產品評估和報告的延●

質量控制和質量保證

續●

產品放行●

儲存和發貨（不包括經銷商行為）●分析方法的開發全生命周期管理下的質量管理體系的建立與持續改進是提升企業合規的基礎二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素1質量方針23質量手冊系統程序,

操作程序以SOPs,工作指南形式實驗方法、評價方法,

等信息文件4表格和記錄完整的表格、完整的記錄、日志、校驗記錄、培訓記錄、實驗結果,等等二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素文件類別政策文件舉列說明政策質量手冊工廠主文件工作職責說明書質量方針/目標/計劃標準管理規程公司高層管理者負責批準此類文件不需要頻繁修訂指導文件操作規程SMP生產處方設備的維護和校準確認和驗證變更管理基于政策內容，相關管理人員負責編寫根據政策變更、注冊要求、法更新或新的客戶要求隨時或定期回顧更新指導文件記錄偏差管理質量標準自檢標準操作規程SOP基于指導文件的內容，相關操作部門負責編定根據實際情況隨時或定期回顧更新規程記錄操作規程記錄基于規程內容進行編訂、根據實際情況隨時或定期回顧更新二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素–

OOS調查復測計劃需得到批準?

找到根本原因復測?

制定糾正與預防措施?

調查過程和結果必須要有充分的記錄是未找到原因怎么辦？實驗室差錯？確認測試結果調查測試流程否1、原樣品瓶重新進樣1、測試系統確認--儀器2、樣品原液重新處理/進樣生產調查--溶液（稀釋劑/流動相）--標準品及其溶液--環境2、檢驗員的操作46二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素藥品研發技術轉移工業生產產品終止正式的變更管理系統應變更是研發過程的固有產品終止后的任何變更都應經過相應的變更管理系統批準變更管理系統應提供技

當適用于工業生產。質術轉移過程中工藝調整

量單位的監督應為適當部分，應該記錄備案；變更管理程序的形式應與藥品研發的階段一致的管理文件的科學和風險評估提供保證二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素?

變更管理整改要素主動變更與整改–

廠房設施變更–

設備變更–

工藝變更被動變更與整改–

物料變更–

供應商變更–

檢驗方法變更–

人員變更–

標簽變更–

程序變更48–

計算機系統變更二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素?

基于風險評價變更管理分類整改–

微小變更

更新程序–

主要變更

工廠變更控制流程–

重大變更

通知藥監部門49二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素變更申請產品質量影響變更評估法規合規性影響安全環境影響產品供應影響財務影響跨部門小組共同審核變更批準跟蹤變更的執行變更效果評估變更關閉風險評估風險控制50二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素?

質量保證整改要素發現不良趨勢，推動持續改進–

產品質量回顧分析?

通常是年度回顧?

生產情況，批次?

質量表現–

關鍵參數趨勢分析（控制圖分析）–

檢驗結果趨勢分析（控制圖分析，計算CP，CPk等工藝能力參數）–

客戶投訴–

退貨–

市場行動–

留樣的外觀檢查–

長期穩定性試驗結果回顧51二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素?

質量保證整改要素–

產品質量回顧分析?

偏差情況?

主要變更–

物料–

檢驗方法–

工藝–

設備–

注冊條件變更?

驗證情況回顧–

方法驗證–

工藝驗證–

清潔驗證–

廠房設施設備驗證52?

委托生產或檢驗的技術合同履行情況二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素中國GMP（2010）產品質量回顧要求ICHQ７AEUFDA√√√√√√√√√√√√√√√12對規定周期內所有生產批次進行回顧對起始物料（原料、輔料）、包裝材料進行回顧關鍵中間控制、原料、產成品的檢驗結果（數據分析、趨勢）對所有不符合質量標準的批次及其調查的回顧√√√√√√√√√√√√34所有重大偏差（包括不符要求）、OOS及相關調查、所采取的整改和預防措施的有效性回顧56生產工藝或檢驗方法等的所有變更（包括所有返工和再加工）回顧對企業已提交/獲得批準/被拒絕/的上市許可變更申請的審核，包括向第三國（僅用于出口）遞交的上市許可申請進行回顧7√√√√√√√√√√√8穩定性考察結果及任何不良趨勢（對有效期和復檢期）對所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查所采取的整改和預防措施的有效性回顧9101112對與產品工藝或設備相關的糾正措施的執行情況和效果進行回顧對相關設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態進行回顧對委托生產或檢驗的技術協議的回顧分析，以確保內容更新二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素?

質量保證整改要素–

自檢（內審）?

計劃，基于企業的風險評估而制定?

人員組成及其培訓和資質?

現場檢查和文件記錄檢查?

書面報告?

CAPA整改行動自檢是企業自我持續改進的重要方式，通常FDA不要求查看企業的自檢報告，只是檢查計劃。但是如果在FDA的GMP檢查中發現重大問題，但企業自檢計劃完善，可以認為企業的自檢工作不夠有效。55二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素?

糾正措施：采取措施防止事件的進一步發展，進面調查直接原因并采取措施予以糾正。?

預防措施：要調查其根本原因，產采取措施預防止其再次發生。?

為持續改進質量管理體系提供動力；?

為管理審評提供依據。?

藥品生產質量管理規范（2010年修訂）---第二百五十二條至第二百五十四條二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素1、對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量檢測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施時，調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。2、

對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量檢測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析，確定已有和潛在的質量問題時，應當采用適當的統計學方法。3、調查時，應調查出與產品、工藝和質量保證系統有關的根本原因，不能倉促結案或下結4、確定所采取的糾正和預防措施能防止類似問題或事件的再次發生。5、評估糾正和預防措施應合理、有效、充分。6、對實施糾正和預防措施過程中所有發生的變更應當予以記錄。7、確保相關信息已傳遞到質量授權人和預防問題再次發生的部門直接負責人。8、確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審。9、實施糾正和預防措施應當有文件記錄，并由質量保證部保管。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析定期質量回顧及趨勢分析投訴（基于質量保證要個

偏差發現缺陷或潛在風險體性缺陷的行動）糾正措施預防措施變更批準實施改進跟蹤評估OOS風險分析原因分析素拒收召回CAPA內外部審計趨勢性/共性缺陷分析與評估管理評審1.2質量管理體系構建整改要素二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素開發技術轉移工業生產產品終止在產品終止后，繼續CAPA。應考慮還在市場上的產品的影響及可能會受到影響的產品對于開發產品或工藝CAPA可以被用作變量，CAPA的方法是應運用CAPA，有用的，能夠被整合

反饋、前饋和持續并應評估其效果反復設計和開發過程改進的有效體系中。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素?

產品質量監控體系是指制藥企業應規劃和執行工藝性能和產品質量監控體系以確保控制狀態得到了維持。?客戶投訴處理系統回顧產品開發物料管理驗證培訓質量監控系統調查質量參與變更控制審計產品穩定性管理實驗室控制供應商控制二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素?

現場監控?

重點監控?

巡檢?

電子監控?

記錄監控?

新版增加批生產記錄受控發放?

原始記錄受控?

電子記錄?

非原始記錄控制弱化二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素

改后效果與完善輸入inputs過程processf(x)Outputs輸出質量活動機構人員廠房設施環境控制設備管理程序人員資質量、人員培訓、職責授權設計維護、區域功能受控狀態/符合標準合格的人員確認的廠房設施合格的環境潔凈級別、環境監測生命周期管理、管理要素（用戶需求、校準、維護）確認的設備物料供應商管理、接收貯存、取樣檢驗、物料放行技術轉移、工藝過程、現場管理、委托生產合格的物料生產工藝質量控制產品驗證的工藝質量標準、實驗室管理、穩定性考察產品放行符合質量標準授權人放行確定產品質量實現過程中所涉及的質量活動范圍；制定相應的管理程序和標準；使其處于受控狀態，最終使生產出來的產品質量達到預定標準。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素生產管理、質量控制方面整改：整改要點;建立持續確認、保持注冊驗證狀態，證明體系軟件及工藝系統、設備系統的有效性、正確性和可靠性。?

確認合格的廠房、設施、設備處在驗證狀態?

確保注冊申報的驗證的工藝的驗證狀態?

確保有組織的定期回顧、評估，再確認體系化、文件化二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素質量管理體系的持續保持日常監控?

廠房、設施、設備的日常預防性維護，保證始終處于良好的驗證狀態。?

日常監控與產品相關的各個生產階段，將質量控制在生產過程中。“記你所做”-記錄“做你所寫”“記你所做”二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素持續改進質量體系，使之保持驗證發現體系失效或不經驗證/確認的質量體系：可穩定地生產出符合質量標準和注冊要求的產品良趨勢，來自：-偏差、OOS-自檢、審計-投訴、召回-質量回顧（OOE）-趨勢分析（OOE）根本原因調查風險評估質量體系的不斷完善知識管理：生命周期的知識積累和管理措施執行跟蹤及有效性評估（風險再評估）制定糾正/預防措施（CAPA）變更控制/完善質量體系變更二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.2質量管理體系構建整改要素藥品質量風險管理整改要素二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍企業對風險管理提出的問題主要是對風險管理應用范圍不清晰，概念模糊。下面我們就此問題進行交流講解。大家記住一句話就能很好解決這個問題----當需要建立一個新的產品研發注冊狀態或已被注冊批準的并經過驗證過的狀態發生改變時，需要風險評價。質量風險管理程序的適用范圍包括并不局限于以下情況：1.基于風險評價確定驗證范圍以及驗證程度2.確定潔凈房間和潔凈空氣設施的監控位置。3.設定生產的標準和工藝參數。4.評估變更影響。6.確定偏差調查和糾正措施的程度。6.評估工藝的薄弱和高風險區。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素tsAnal1.質量風險整改范圍?

FMEA（缺陷模式效應分析）–

通過分析生產過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產品可能的后果–

降低風險的方法針對各種缺陷模式–

FMEA依賴對生產過程的深入了解–

FMEA通過解析生產過程，將復雜問題簡單化–

FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯系起來–

其他風險管理工具簡介2019-5-1268二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素tsAnal1.質量風險整改范圍?

FMEA（缺陷模式效應分析）–

通過分析生產過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產品可能的后果–

降低風險的方法針對各種缺陷模式–

FMEA依賴對生產過程的深入了解–

FMEA通過解析生產過程，將復雜問題簡單化–

FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯系起來–

其他風險管理工具簡介?

流程圖;?

?核對單;?

?過程結構和分布圖;?

?因果圖(也稱為石川圖或魚骨圖)。?

故障模式效應分析(FMEA)69二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素的應用1.質量風險整改范圍?

基于風險評價質量管理體系整改重點范圍–

文件–

培訓–

質量缺陷–

產品質量回顧–

變更控制–

持續改進/CAPA?

監管?

研發?

設備和設施?

物料管理?

生產及其計劃?

實驗室管理和穩定性研究?

包裝材料和標簽2019-5-1270二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍1.為什么驗證的范圍和程度需要經過風險評估來確定？2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？3.驗證范圍與程度評估方法案例解析--法規要求在《確認與驗證》附錄、新版GMP中第一百三十八條企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。--驗證和確認是什么？確認：建立和證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果以及在后期維護已驗證過的狀態的一系列真實的質量管理活動。驗證：建立一種法規要求下的，符合產品注冊要求的標準的狀態和空間。以證明任何操作規程（或方法）、生產工藝或系統、設備能夠達到使藥品質量保證注冊要求預期結果的一系列活動。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍1.為什么驗證的范圍和程度需要經過風險評估來確定？回答這個問題事實上并不難，GMP中的確認是指通過測試證實與制藥工藝有關的設備和設施是符合設計的，即符合制藥工藝的要求。（1）要把評價的重點放在那些會影響產品質量的方面。認真生產工藝中技術要求，把控制和影響質量的參數給予列出。把風險評價的重點放在確保會影響產品質量的關鍵的工藝參數、關鍵的功能和關鍵的設計數據等的控制上。（2）用來定性關鍵數據、功能和關鍵工藝參數的是風險評估、工藝開發以及實驗性的設計。這些是確認(IQ/OQ/PQ)基礎，對工藝的統一理解將使規范對設計決定質量的期望能夠瓜熟蒂落。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？--確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定那么所有的廠房、設備、系統都需要做確認和驗證么？--答案很明確：不是要考慮對產品生產工藝穩定性安全性產生系統性影響的要素。要把對藥品生產質量最重要的影響因素通過風險評價進行鑒別，也就是我們常說的直接影響系統評價。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？--確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定那么所有的廠房、設備、系統都需要做確認和驗證么？2.1.系統影響評估Systemimpactassessment1.系統影響性評估(SIA):對哪些系統在產品質量或工藝性能上有直接影響的系統評估。有直接影響的系統需要調試和確認，間接影響和無影響的系統只需要進行調試。2.直接影響系統：預計對“產品”有直接影響的系統，影響到重要房間或功能間的環境條件，及對GMP文件的完整性有影響的系統。這些系統的設計和調試符合GEP。另外，對直接影響系統需要進行確認活動。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？--確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定那么所有的廠房、設備、系統都需要做確認和驗證么？2.1.系統影響評估3.間接影響系統：預計對“產品”不會產生直接影響的系統，對關鍵房間或操作間的環境條件、或GMP文件的整體性均無直接影響，但通常是直接影響系統的輔助系統。這些系統僅需按照GEP要求設計并調試，不要求做確認。4.無影響的系統：對“產品”、重要房間或功能間的環境條件或GMP文件的整體性既無直接又無間接影響的系統。這些系統僅需按照GEP要求設計調試。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？--確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定那么所有的廠房、設備、系統都需要做確認和驗證么？2.1.系統影響評估Systemimpactassessment1.系統重要性評估應識別GMP關鍵系統，且GMP關鍵系統應要求做確認。2.當一個新系統或已有的系統已經在驗證變更控制中確認，或是某項目的一部分時，系統使用部門需要做：3.確定受影響的系統是否已有了系統影響性評估。4.組織需要部門的人員參加會議以進行SIA。5.準備SIA文件，在SIA表格上記錄評估結果。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？--確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定那么所有的廠房、設備、系統都需要做確認和驗證么？2.1.系統影響評估Systemimpactassessment二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？--確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定那么所有的廠房、設備、系統都需要做確認和驗證么？2.1.系統影響評估Systemimpactassessment二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？--確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定那么所有的廠房、設備、系統都需要做確認和驗證么？2.1.系統影響評估System

impactassessment填寫系統影響評估表第一部分：系統描述Section

1:

System

Description第一部分：系統描述該風險分析是針對以下主要部件組成的xxxxx系統進行的：二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍2.1.系統影響評估System

impactassessment根據上述系統描述，問題1-7可以確定是否本系統為直接影響系統：Section

2:

Direct

Impact

Assessment第二部分：直接影響性評估描述問題編號結果在生產關鍵步驟時或之后，系統和產品（例如輔料、原料、溶YES（

）NO

（

）劑、或加工材料）有直接接觸？1系統對產品質量有直接影響（例如系統的清潔、消毒、滅菌或YES（

）NO

（

）系統是用于維護某一有潔凈級別要求的環境）？2系統用于保持產品狀態嗎？

該系統是否用于儲存和保持中間

YES（

）NO

（

）體、成品或產品的樣品的狀態（如，

保持溫度、濕度，等）？345YES（

）NO

（

）系統是否產生用于接收或拒絕產品的數據?該系統是否影響到產品安全、特性、濃度、純度或安全的工藝YES（

）NO

（

）控制系統，且沒有一個對該控制系統性能進行獨立確認的系統？YES（

）NO

（

）該系統是否用于生產或評估，以支持產品處置和藥政報批?該系統是否用于重要環境條件的控制、監測或報警?67YES（

）NO

（

）二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.1.系統影響評估System

impactassessment根據上述系統描述，問題1-7可以確定是否本系統為直接影響系統：如果第二部分這7個問題中任一個問題的回答是“是”，系統必須被評估為對產品有直接影響系統（或“有直接影響”）。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.1.系統影響評估System

impactassessment根據上述系統描述，問題1-7可以確定是否本系統為直接影響系統：1.1.1.第五部分：評估結論Section

5:

Assessment

Disposition第五部分：評估結論（運用第二、三部分中的資料來識別一個

影響分類，并完成簽批）評估被認為是：

（

）直接影響

（

）

間接影響

（

）

無影響發起人：使用部門:日期：注：對直接影響系統，需要進行一個單獨的部件關鍵性評估。二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.1.系統影響評估System

impactassessment根據上述系統描述，問題1-7可以確定是否本系統為直接影響系統：Section

6

-

SIA

Approval

第六部分：SIA

的批準批準人：

驗證:::日期日期日期批準人：

使用部門批準人：

質量部二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍2.1.系統影響評估System

impactassessment二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？--確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定FMEA方法是對驗證的范圍和程度最有效方法，在進行重大變更時，應根據需要進行風險分析。（注意：根據系統影響性評估(SIA)評估結果，對直接影響系統進行評估）二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍2.如何通過風險評估來確定驗證的范圍和程度？--確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定FMEA方法是對驗證的范圍和程度最有效方法，在進行重大變更時，應根據需要進行風險分析。（注意：根據系統影響性評估(SIA)評估結果，對直接影響系統進行評估）二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍3.總結RiskManagement風險管理基于采用風險評估的方式來管理不同系統/設備/儀器的驗證活動，并評估再確認/再驗證活動。基于風險評價結果確定驗證與確認的程度和范圍貫穿產品生命周期的評估和降低產品的質量風險二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍3.總結根據SIA和CCA的結果，我們將確定驗證范圍和確認內容。Utilities公用系統ProcessEquipment工藝設備ApparatusandInstruments儀器及儀表效驗Processes工藝Methods分析方法二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍3.總結System

ImpactAssessment(SIA)系統影響評估---以產品分類、生產設施、生產線為評價基礎，不要脫離實際進行虛假評價，不要認為風險評估只是為了迎檢。---以系統運行和功能對產品質量的影響為基礎，判定直接影響、間接影響以及無影響的系統。---對直接影響和間接影響系統進行調試測試，包括FAT和SAT測試---僅對有直接影響的系統進行驗證確認二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍評價方法一確定驗證范圍3.總結1.1.System

ImpactAssessment(SIA)系統影響評估---如何評估呢？請看下列案例說明驗證范圍、程度及再驗證周期如何評估？二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

偏差處理基本流程部門偏差報告QA登記微生物主管否CAPA程序QA與微生物相關是否重要偏差確認部門偏差報告結束微生物調查報告是CAPA程序QA偏差報告產品決定結束質量管理要素風險評價91QualityRiskManagement二.：藥品質量風險管理2.風險評估與評價方法及應用形式評價方法三

質量管理要素風險評價?

基于風險評價的微生物偏差調查案例2019-5-1292二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

變更管理系統–

通過監控數據/趨勢分析/改善/創新的結果采取預防措施–

利用專家隊伍和知識評價和建立成功的標準–

用質量風險管理以適應風險水平–

研究對注冊申報的影響–

按時完成，方法有效，有追蹤–

保證沒有意外結果發生–

強化自我管理93二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍提出申請微生物室主管意見QA總監審查申請?

基本流程是是否需要申報注冊部意見否總經理部意見驗證主管基于風險確認/驗證微生物主管確認/驗證結論提交相關資料注冊批復文件注冊部SFDA文件管理室審核文件QA總監批準文件分發2019-5-1294二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉滅菌變為不旋轉滅菌，F0范圍不變?

變更理由：清潔生產的建議，可降低破損率，延長設備使用壽命?

微生物主管風險評估–

缺陷模式為滅菌不徹底–

原因為熱穿透不均勻–

建議措施：通過驗證保證產品的F0符合標準2019-5-1295二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

質量總監意見：值得開展驗證，為非注冊變更?

驗證經理–

設計了完整的熱穿透驗證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規格–

實施了驗證，結論250ml規格能符合8≤F0平均－3SD

≤F0平均＋3SD

≤12，但500ml規格超出此范圍?

微生物主管：確認驗證結果，250ml規格質量風險不增加，500ml規格風險增加?

質量總監：批準250ml規格實施不旋轉滅菌，否決500ml規格的申請2019-5-1296二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍–

研究不符合法規要求的問題，如偏差，不合格品，投訴，召回，審計和檢查中發現的問題–

系統性調查以發現根源–

用質量風險以確保與風險水平相當的程度和規定–

對于不符合法規要求的問題不只是不良反應–

關注預防措施–

有效的發現問題并跟蹤整改過程97二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

偏差：某批凍干粉針環境監控，多人手套微生物同時超糾偏限度。?

原因和污染途徑：–

包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌–

使用方式：塑料袋進C級區；C、B級緩沖室內取出紙盒并乙醇消毒；打開紙盒并乙醇消毒復合袋；復合袋移入B級更衣室–

風險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢2019-5-1298二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

糾正（Correction）–

更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面–

評估手套和環境監控結果－偶有檢出–

增加紫外線照射復合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復合袋表面5分鐘–

評估手套和環境監控結果－恢復正常?

糾偏措施（Corrective

Action)–

使用進口多層密封包裝無菌手套–

驗證現有手套加雙層密封包裝后環氧乙烷滅菌效果?

預防措施（Preventive

Action）2019-5-1299二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

有針對性地制定檢查方案–

SMF–

PQR?

有重點地實施檢查–

偏差處理報告–

變更控制–

驗證?

運用質量風險管理概念分析判斷具體問題–

科學為基礎，不一刀切2019-5-12100二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

設計–

降低污染–

預防混淆?

衛生狀況–

為什么無菌灌裝工藝要在B級背景下的A級環境內進行？–

無菌灌裝區能安排最終滅菌產品的生產嗎？–

制袋和灌裝能分別在兩個廠內進行嗎？2019-5-12101二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

無菌保證水平–

灌裝容器數不低于3000，結果應當是沒有微生物生長（WHO

1992)–

95%置信限下，污染概率小于0.1%（歐盟1997，2003）–

灌裝容器數5000以下時，結果應當是沒有微生物生長（美國FDA）?

無菌保證取決于–

包裝材料和生產設備的滅菌

（污染概率10-6)–

藥液除菌過濾

（微生物截留率107/cm2）–

無菌生產環境–

無菌操作人員、無菌灌裝工藝布局及過程?

生產環境和無菌操作是造成高污染率的關鍵因素2019-5-12102二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍特殊的風險，決定了環境的特殊要求?

創造、維持無菌生產環境，并有效屏蔽人員活動產生的污染?

環境潔凈標準和HVAC系統設計都以此為目標2019-5-12103二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

風險：增加了無菌生產環境的污染概率?

原因：生產活動增加?

動因：增加設備利用率，降低成本?

措施–

足夠的生產活動空間–

合理的生產計劃：足夠的環境凈化時間，有環境驗證與監控數據支持–

避免污染：一切按無菌灌裝工藝的要求操作2019-5-12104二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

歐盟企業通常采用供應商年度GMP風險評估方式，確定審計計劃--注意關聯評審?

政府監管部門、企業和原料生產商都樂意采用風險評估方式–目的：減少資源浪費?

限于政府檢查資源，要求QP代替政府評估原料供應商的GMP狀態，簽署2019-5-12105二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍分值得分生產工藝關鍵性無菌原料藥-10-10由基因轉移有機體發酵或生產的原料藥非基因轉移物發酵3有機合成或從生物原料中萃取無機合成69成鹽沉淀1220160上次審計情況過去2年內進行過審計過去3年內進行過審計從未審計CAPA情況未糾正的重要缺陷：0未糾正的重要缺陷：1或2未糾正的重要缺陷：3或4未糾正的重要缺陷：5或更多5312019-5-120二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍分值得分原料質量檢驗無OOS107OOS率<0.5%OOS率<1%OOS率>1%40GMP和其他質量認證

官方GMP證ISO9001證105US-FDAEIR5DMF，COS或CEP上次審計后工藝重要變更20-5總得分得分71-100：GMP狀態良好，本年度無需進行現場審計得分41-70：GMP狀態不很好，但本年尚無需進行審計。若下年度評估無提高，則需安排審計2019-5-12107得分低于40:GMP狀態不好，需安排審計二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素劃1.質量風險整改范圍比如氨基酸注射液連續灌裝時間從24小時延長至48小時?

微生物風險分析高①.藥液在灌裝前經2個0.22μm過濾器過濾，自身帶菌量很灌裝機???淋洗時限可能造成灌裝機內出現微生物繁殖，增加滅菌前微生物含量低②.發生連續停機超出2小時的情況下，仍對灌裝機進行淋洗灌裝設備

導致灌裝設備周邊環境消毒頻率

淋洗后每24小時內短時間停機1周邊環境

下降，可能造成灌裝機周邊環境

次，對灌裝設備周邊外部環境進高高的消毒頻率

惡化行消毒終端過濾器沖洗及完整性檢測頻終端過濾器沖洗及完整性檢測頻率藥液在灌裝前經2個0.22μm過濾器過濾，同時出現完整性檢測不合格的可能性很低率從原先的24小時降低到48小時，增加了因過濾器完整性檢測不合格而受影響的生產批數2019-5-12108二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍?

驗證–

對變更后工藝所帶來風險的受控程度，應通過驗證和歷史數據回顧的方法加以確認。–

由于預期風險受控程度高，故采用生產時同步驗證的方法，對滅菌前藥液中的含菌量進行檢測–

監控灌封間層流臺–

年度滅菌前藥液中的含菌量數據回顧–

用培養基模擬灌裝試驗確定延長時間2019-5-12109二.：質量體系與質量保證系統常見問題整改分析1.

制藥企業在建立GMP質量管理體系時存在的問題整改解析1.3質量風險管理體系構建整改要素1.質量風險整改范圍質量風險管理是評價質量管理體系的評價工具?

已在我國制藥工業和監管部門普遍應用，雖然還存在許多問題，但企業普遍意識到風險管理的重要性，通過此次交流，希望更加深對風