重癥手足口病的診斷與治療深圳市兒童醫院楊衛國第1頁，共63頁。概述手足口病是由腸道病毒（以柯薩奇A群16，EV71型多見）引起的急性傳染病,重癥病原主要為EV71多發于學齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發病率最高主要臨床表現為手、足、口腔等部位斑丘疹、皰疹重癥病例可出現腦炎、腦脊髓炎、腦膜炎、肺水腫、循環衰竭等傳染源為現癥患者和隱性感染者主要通過人群消化道、呼吸道和分泌物密切接觸等途徑傳播第2頁，共63頁。流行概況1957年新西蘭首次報道該病1958年分離出柯薩奇病毒，主要為Cox

A16型1959年將該病命名為“手足口病”1969年EV71在美國被首次確認EV71感染與Cox

A16感染交替出現，為手足口病的主要病原體我國于1981年上海首次報道本病1983年天津發生Cox

A16引起的手足口病暴發1995年武漢病毒研究所從手足口病人中分離出EV71第3頁，共63頁。流行概況EV711969年首次從加利福尼亞患有中樞神經系統疾病的嬰兒糞便標本中分離出。1975年保加利亞：705例患兒受到感染,其中149例發生了急性弛緩性癱瘓,44例死亡。1997年馬來西亞：2628例發病,39例急性脊髓灰質炎樣麻痹或無菌性腦膜炎,30多例患兒死亡。1998年我國臺灣地區：129106例HFMD,其中405例為嚴重的中樞神經系統感染,78例死亡,死亡原因主要為由中樞神經系統感染而導致的肺水腫和肺出血。第4頁，共63頁。流行概況EV711999年以來,我國廣東、福建、上海、重慶等地區報告局部流行EV71感染。2007年山東臨沂流行以EV71為主的手足口病。2008年安徽阜陽、海南、廣州,河北等。2009年河南、山東等多地流行。第5頁，共63頁。病原學屬微小RNA病毒科(picornaviridae)無外殼、正20面體、直徑20-30nm、單鏈RNA第6頁，共63頁。病原學20多種腸道病毒可致病柯薩奇病毒A組的16、4、5、9、10等型，B組的2、3、4等型。?？刹《?、6、9、11等型。腸道病毒71型（分為A、B、C3個基因型，其中B型和C型，又進一步分為B1、B2、B3、B4以及C1和C2亞型）等。以柯薩奇病毒A16型（CoxA16）和腸道病毒71型（EV71）最為常見。第7頁，共63頁。病原學（理化特性）560C以上高溫會失去活性對乙醚有抵抗力，20%乙醚，4℃作用18h，仍然保留感染性耐酸：在PH3.5仍然穩定75%酒精，5%來蘇對腸道病毒沒有作用對去氯膽酸鹽等不敏感對紫外線及干燥敏感甲醛、氯化物、酚等化學物質可抑制活性第8頁，共63頁。流行病學傳染源人是已知的唯一宿主及傳染源。流行期間，患者是主要傳染源。病后1周傳染性最強，皰疹液中含大量病毒，破潰時病毒溢出；病后數周，仍可自從糞便中排出病毒。帶毒者和輕型散發病例是流行間歇和流行期的主要傳染源。第9頁，共63頁。流行病學傳播途徑消化道：糞-口傳播。呼吸道：咽喉分泌物及唾液中的病毒可通過飛沫傳播。密切接觸（主要途徑）：可通過唾液、皰疹液、糞便等污染的手、毛巾、手絹、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、內衣等；如接觸被病毒污染的水源，亦可經水感染。醫院感染亦是造成傳播的原因之一。第10頁，共63頁。流行病學易感人群普遍易感，顯性：隱性=1：100患者多為學齡前兒童，尤其是3歲以下嬰幼兒成人大多已通過隱性感染獲得相應抗體不同病原型感染后抗體缺乏交叉保護力，人群可反復感染第11頁，共63頁。流行特征四季均可發病，常見于4～9月份。分布極廣泛，無嚴格地區性。常呈暴發流行后散在發生，流行期間，托、幼機構易發生集體感染。傳染性強，傳播途徑復雜，流行強度大，傳播快，在短時間內即可造成大流行。第12頁，共63頁。EV71特點EV71較強的傳染性：爆發、流行較高的重癥率和病死率較為特殊的發病機制：病情加重突然較難做到重癥病例的早期識別第13頁，共63頁。發病機理

EV71感染

手足口病/咽峽炎病毒侵襲

腦脊髓炎神經源性反應

肺、心損害（非炎性損害？）

死亡或后遺癥康復第14頁，共63頁。臨床表現潛伏期：多為2-10天，平均3-5天，無明顯前驅癥狀。主要表現急性起病，發熱和／或手足口病?？谇火つぃ盒“捳?，常分布于舌、頰黏膜、硬腭，也可以出現在扁桃體、牙齦及咽部等，皰疹破潰后形成潰瘍。斑丘疹，手足部多見，皮疹主要分布于手背、指間，偶見于軀干、大腿、臀部、上臂等處，呈離心性分布，斑丘疹很快轉為小皰疹，直徑約3～7mm，質地稍硬，自幾個至數十個不等，2～3日自行吸收，不留痂，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、惡心、嘔吐、頭痛等癥狀。皰疹性咽峽炎。

一般病例預后良好,多在一周自愈。第15頁，共63頁。臨床表現第16頁，共63頁。臨床表現第17頁，共63頁。重癥可少疹或無疹第18頁，共63頁。臨床診斷標準在流行季節發病，常見于學齡前兒童，嬰幼兒多見發熱伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可無發熱極少數重癥病例皮疹不典型，臨床診斷困難，需結合病原學或血清學檢查做出診斷。無皮疹病例，臨床不宜診斷為手足口病第19頁，共63頁。確定診斷標準腸道病毒（CoxA16、EV71等）特異性核酸檢測陽性分離出腸道病毒，并鑒定為CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的腸道病毒急性期與恢復期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的腸道病毒中和抗體有4倍以上的升高第20頁，共63頁。HFMD臨床分類國外定義：一般病例：單純手足口病或皰疹性咽頰炎重癥病例：并發中樞神經系統病變或神經源性肺水腫、心肺衰竭第21頁，共63頁。國內重癥病例的標準

腸道病毒（EV71）感染診療指南（2010年版）重型：出現神經系統受累表現。如：精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動，肌陣攣、眼球震顫、共濟失調、眼球運動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失危重型：出現下列情況之一者頻繁抽搐、昏迷、腦疝。呼吸困難、紫紺、血性泡沫痰、肺部羅音等。休克等循環功能不全表現第22頁，共63頁。重癥病例特點3歲以下多見病情進展迅速多在病程2－5天發生神經系統癥狀心肺部癥狀重癥病死率：10-25%死因主要為腦水腫、腦疝，中樞性呼吸、循環衰竭。第23頁，共63頁。小兒危重患者的早期發現

腸道病毒（EV71）感染診療指南（2010年版）持續高熱不退。精神差、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力。呼吸、心率增快。出冷汗、末梢循環不良。高血壓。外周血白細胞計數明顯增高。高血糖。第24頁，共63頁。EV71對神經系統損害部位無菌性腦膜炎腦炎腦干腦炎腦脊髓炎脊髓灰質炎樣麻痹格林巴利綜合征急性小腦炎多發生在5歲以下小兒，1歲左右嬰兒發生率最高第25頁，共63頁。70例神經受累患兒頻見癥狀與體征發熱（99％）四肢驚跳96%精神差或萎靡81%嘔吐（63％）嗜睡43%腹壁反射減弱或消失80%頸抵抗71%膝反射減弱或消失57%四肢肌力下降43%第26頁，共63頁。70例神經受累患兒呼吸循環改變呼吸急促40例（50％）心動過速65例（81％）危重病例往往持續心動過速220-240/min以上,少數室速血壓升高40例（50％）四肢末梢循環不良30例（37.5％），其中6例發生失代償性休克第27頁，共63頁。EV71腦干腦炎的主要表現肌陣攣步態不穩顱神經功能障礙眼運動異常心率加快高血壓意識改變第28頁，共63頁。第29頁，共63頁。腦干背側功能異常是重癥EV71感染的特征眼球陣攣、上視障礙及瞳孔異常為中腦背側功能異常的重要提示。腦橋上部病變導致錐體束受累時出現明顯肌陣攣（近端肢體為主）。橋腦上部病變可影響小腦功能，出現步態不穩和震顫。橋腦下部病變影響第六、七對顱神經（亦為腦干背側功能的損害）第30頁，共63頁。腦干背側功能異常是重癥EV71感染的特征延髓上部病變可影響相應顱神經和重要生命中樞，致心率加快、腸蠕動異常、嘔吐及高血壓等。其中，心率快、高血壓表明病情危重。延髓下部病變除上述癥狀外，還可出現吞咽困難?？傊?，顱神經障礙、嘔吐、心跳快、高血壓及吞咽困難為腦干功能異常的重要標志。第31頁，共63頁。腦干腦炎MRI影像腦脫髓鞘病變MRI影像第32頁，共63頁。EV71相關神經源性肺水腫主要發生在腦干腦炎病例為EV71感染的致死原因預示神經源性肺水腫的因素（文獻報道）高血糖、白細胞數增多、肢體無力提示肺水腫即將發生或已發生的征象—交感亢進表現：皮膚蒼白、心動過速、手足濕涼、高血壓—呼吸急促或呼吸困難第33頁，共63頁。例1：2008年6月2日11：42（發病第5天）胸片示：兩肺紋理增多、模糊，兩肺野未見明顯實變影。例1：

2008年6月2日14：17胸片示兩肺野可見彌散分布斑片狀模糊影，部分融合成片狀，由肺門向外逐漸變淡，形成蝴蝶狀例1：

2008年6月3日15：52（發病第6天）胸片示：原兩肺野大片模糊明顯吸收消散，兩肺野中內仍可見少許殘留第34頁，共63頁。重癥死亡病例的特點臺灣資料：78例死亡病例多為5歲以下兒童，尤其7~12月嬰兒多并發神經系統異常（腦炎、腦膜炎、遲緩性癱瘓）或心肌炎多死于肺水腫、肺出血，80%發病后24h內死亡多為EV71感染國內報道3例重癥死亡病例于病程3~4天出現神經系統癥狀體征病情加重后12~14小時死亡死于肺水腫、肺出血第35頁，共63頁。重癥死亡病例的特點新加坡的資料：7例死亡病例與131例非死亡患兒比較死亡者嘔吐發生率高，口腔潰瘍發生率低，心動過速、呼吸急促、低血壓或高血壓、胃腸道出血及神經系統異常發生率明顯高，白細胞明顯增高第36頁，共63頁。重癥死亡病例的特點2008深圳市兒童醫院3例死亡病例特點—臨床特點與文獻報道相似—病情變化前均未診斷神經系統病變—仔細詢問病史：死亡前12~19小時即有煩躁、嘔吐、肢體抖動、無力等神經系統癥狀—病情惡化前均無針對神經系統受累的治療第37頁，共63頁。2009年深圳市死亡病例特點（1）女，1歲發熱1天，呼吸困難、口唇發紺2小時入院入院前1天發熱，體溫不詳，某院門診診斷為“急性上呼吸道感染”。輸“頭孢曲松、維生素C、”及退熱等治療，體溫降至正?；丶?，病情加重后復診住院查體：T36°C，P180次/分，R60次/分，血壓測不到，昏迷狀態，雙手掌、足底少許皮疹瘢痕，四肢冰涼，呼吸急促，三凹征陽性，面色發紺，雙瞳孔等園等大，對光反射遲鈍，口唇發紺，頸軟，雙肺聞及中細濕羅音，心率180次/分，律齊，心音低鈍，四肢肌張力低，病理反射陰性。第38頁，共63頁。2009年深圳市死亡病例特點（1）血常規：WBC22.0ⅹ109/L，N64.5%血GLU14.55mmol/L插入氣管導管，見大量血性泡沫涌出入院1個半小時心跳呼吸驟停病情加重后3小時死亡第39頁，共63頁。2009年深圳市死亡病例特點（2）男，1歲2月發熱3天，肢體抖動、呼吸困難、口唇發紺1小時入院發熱最高38.9℃，呈陣發性，病程第2天嘔吐1次，私人診所按“急性上呼吸道感染”給予抗感染治療。入院前1小時精神差、肢體抖動、嘔吐1次，呼吸困難、口唇發紺、體溫38.4℃，神志不清，到某院就診第40頁，共63頁。2009年深圳市死亡病例特點（2）體格檢查：T：38.9℃、P193次/分、R53次/分、Bp0/0mmHg。深昏迷狀態，全身皮膚蒼白，無皮疹，雙側瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，口唇發紺，清理呼吸道及氣管插管可見大量粉紅色泡沫痰涌出。頸稍抵抗，三凹征（+），雙肺大量大中水泡音，心率193次/分，心音低鈍，腸鳴音減弱，四肢肌張力減低，末端冰涼，腱反射消失，病理征（-）。第41頁，共63頁。2009年深圳市死亡病例特點（2）血常規WBC10.95×109/L，N0.549血糖22.76mmol/L入院后40分鐘心跳呼吸驟停自病情加重至死亡2小時

第42頁，共63頁。EV71相關重癥HFMD的治療按臨床表現分為4個階段進行病例的管理和治療

腸道病毒（EV71）感染診療指南（2010年版）第43頁，共63頁。EV71感染重癥病例分期階段1：HFMD/皰疹性咽峽炎階段2：神經受累階段腦干腦炎腦脊髓炎階段3：心肺衰竭

3A：高血壓、出冷汗、高血糖、肌陣攣

3B：低血壓階段4：恢復期心肺衰竭糾正第44頁，共63頁。階段1：手足口病/皰疹性咽峽炎1.一般治療：注意隔離，避免交叉感染，適當休息，清淡飲食，做好口腔和皮膚護理；2．對癥治療：發熱、嘔吐、腹瀉等給予相應處理。第45頁，共63頁。階段2：神經系統受累階段1．控制顱內高壓：限制入量，給予甘露醇0.5～1.0g/kg/次，每4～8小時一次，20～30min靜脈注射，根據病情調整給藥間隔時間及劑量。必要時加用速尿；2.靜脈注射免疫球蛋白，總量2g/kg，分2～5天給予；3.酌情應用糖皮質激素治療，參考劑量：甲基強地松龍1～2mg/（kg·d）；氫化可的松3～5mg/（kg·d）；地塞米松0.2～0.5mg/（kg·d），分1～2次。重癥病例可給予短期大劑量沖擊療法；第46頁，共63頁。階段2：神經系統受累階段4．其他對癥治療：如降溫、鎮靜、止驚（安定、魯米那鈉、水合氯醛等）；5．嚴密觀察病情變化，密切監護，注意嚴重并發癥。第47頁，共63頁。階段3：心肺衰竭1.保持呼吸道通暢，吸氧；2.確保兩條靜脈通道的暢通，監測呼吸、心率、血壓和血氧飽和度；3.呼吸功能障礙時，及時氣管插管使用正壓機械通氣，建議小兒患者呼吸機初調參數：吸入氧濃度80%～100%，PIP20～30cmH2O，PEEP4～8cmH2O，f20～40次/分，潮氣量6～8ml/kg左右。以后根據血氣隨時調整呼吸機參數；第48頁，共63頁。階段3：心肺衰竭4.在維持血壓穩定的情況下，限制液體入量；5.頭肩抬高15-30度，保持中立位；插胃管、導尿（禁止壓迫膀胱排尿）；6.藥物治療。

6.1應用降顱壓藥物；

6.2應用糖皮質激素治療，必要時給予沖擊療法；

6.3靜脈注射免疫球蛋白；

6.4血管活性等藥物的應用：根據血壓、循環的變化可選用多巴胺、多巴酚丁胺、米力農等藥物；酌情應用強心、利尿藥物治療；第49頁，共63頁。階段3：心肺衰竭

6.5果糖二磷酸鈉或磷酸肌酸靜注；

6.6抑制胃酸分泌：可靜脈應用西咪替丁、洛賽克等；

6.7退熱治療；

6.8監測血糖變化，必要時可皮下或靜脈注射胰島素；

6.9驚厥時給予鎮靜藥物治療；

6.10有效抗生素防治肺部細菌感染；

6.11保護重要臟器功能。第50頁，共63頁。階段4：心肺衰竭恢復期康復治療

第51頁，共63頁。治療中一些具體問題的思考第52頁，共63頁。對抗病毒治療的看法衛生部指南中無抗病毒藥物推薦意見目前尚無得到肯定的抗病毒藥物可試用的藥物有利巴韋林、干擾素第53頁，共63頁。關于激素的應用用藥的依據是基于抑制過度炎癥反應使用的時機、劑量、療程、療效及安全性等至關重要的問題尚無循證醫學證據有報道小鼠實驗中發現地塞米松可加重EV-71感染，對其最終預后并無幫助國內經驗認為危重癥需用大劑量第54頁，共63頁。關于IVIG的應用國內、臺灣和澳大利亞EV-71流行中廣泛應用有報道腦干腦炎并肺水腫病人IVIG治療后IL-6、IL-8及IL-10等細胞因子明顯下降，提示IVIG對EV-71感染有一定治療作用其使用時機、劑量、療效、安全性同樣無循證醫學證據國內經驗認為危重癥需用大劑量第55頁，共63頁。對心血管支持治療的看法米力農被認為是神經源性肺水腫和心肺衰竭時心血管支持首選藥物兒茶酚胺類藥物不宜用于交感亢奮階段洋地黃類不宜作為正性肌力首選藥物，但持續竇速超過230次/分，可用半量嚴重房室傳導阻滯室率很慢時可用異丙腎伴低血壓時可用兒茶酚胺類容量復蘇不同于傳統意義的感染性休克第56頁，共63頁。米力農的藥理作用和用法磷酸二酯酶抑制劑，兼有正性肌力作用和血管擴張作用文獻報道降低感染EV71的肺水腫患兒病死率（92.3％→36.4％）負荷量：37.5～50μg/kgiv（10～30min）維持量：0.25～0.75μg/(kg.min)當循環好轉后可逐漸減停總療程一般為3-7d第57頁，共63頁。呼吸支持早期插管:插管指征與傳統標準不同

—呼吸頻率增快、呼吸困難

—胸片出現間質性肺水腫或兩側不對稱

—GCS<8分

—休克復蘇無效選擇帶套囊的氣管導管小潮氣量、較快頻率、高PEEP第58頁，共63頁。降顱壓經腰穿測顱壓不是使用