第二章

毒理學基本概念公共衛生學院葛均輝2012.9.13第二章

毒理學基本概念公共衛生學院2目的要求1.掌握重要的毒理學概念；2.掌握常用毒性評價指標及意義；3.熟悉毒作用的類型、劑量-反應關系曲線及其用途；4.了解毒物的分類、損害作用與非損害作用。2目的要求1.掌握重要的毒理學概念；3內容第一節毒物和毒性第二節毒效應與毒效應譜第三節劑量和劑量-反應關系第四節毒性參數和安全限值第五節損害作用與非損害作用3內容第一節毒物和毒性一、外源性化學物及其分類二、毒性及分級第一節毒性和毒效應一、外源性化學物及其分類第一節5一、外源性化學物及其分類1.外源性化學物（xenobiotic）在人類生活的外界環境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內呈現一定的生物學作用的化學物質，又稱為“外源性生物活性物質”。2.內源性化學物機體內存在的或代謝過程中形成的代謝物或中間產物。5一、外源性化學物及其分類1.外源性化學物（xenobio3.毒物（toxicant/poison）

是指在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質。非毒物？63.毒物（toxicant/poison）6某些化學物的LD50化學物物種途徑LD50多氯聯苯小鼠經口15000乙醇小鼠經口10000氯化鈉小鼠腹腔4000馬拉硫磷小鼠腹腔1375DDT大鼠經口100尼古丁小鼠經口1河豚毒素大鼠靜脈10-1肉毒素大鼠靜脈10-57某些化學物的LD50化學物物種途徑LD50多氯聯苯小

所有的物質都是毒物，不存在任何物質是非毒物質。劑量決定了一種物質是藥物還是毒物。物質本身不能成為毒物，只有劑量才能使其成為毒物。Paracelsus(1493-1541)88外源化學物毒物9外源化學物9104.毒物的分類有助于了解毒物的化學和生物學特性；有助于制定法規；有助于管理；有助于毒理學研究。104.毒物的分類（1）按毒物的用途及分布范圍分類工業毒物環境污染物食品中有毒成分農用化學物日用化學品生物毒素醫用化學品軍事毒物放射性物質11（1）按毒物的用途及分布范圍分類工業毒物生物毒素1112（2）按毒作用主要部位肝臟毒物腎臟毒物神經毒物等（3）按毒性級別分類劇毒高毒低毒等12（2）按毒作用主要部位13（4）按毒物生物學效應致癌物致畸物致突變物等（5）按理化性質氣體液體粉塵等13（4）按毒物生物學效應二、毒性及分級1.毒性（toxicity）化學物引起生物體有害作用的固有的能力。取決于化學物的化學結構。2.毒性分級急性毒性分級標準致畸性

14強致畸致畸不致畸二、毒性及分級1.毒性（toxicity）14強致畸15農藥急性毒性分級級別經口LD50(mg/kg)經皮LD50(mg/kg)吸入LD50(mg/m3,2h)劇毒<5<20<5高毒5~5020~2005~50中等毒50~500200~200050~500低毒500~50002000~5000500~5000微毒>5000>5000>5000（農藥登記資料要求，2001.4）15農藥急性毒性分級級別經口LD50經皮LD16化學品急性毒性分級標準毒性指標劇毒高毒中等毒低毒經口LD50(mg/kg)<55~50~>500吸入LC50(mg/m3)<2020~200~>2000經皮LD50(mg/kg)<2020~200~>2000（化學品毒性鑒定技術規范，2005.6）16化學品急性毒性分級標準毒性指標劇毒高毒中等毒低毒經口LD17化妝品急性毒性分級經口LD50(mg/kg)經皮LD50(mg/kg)毒性分級/<5劇毒≤505~44高毒50~50044~350中等毒500~5000350~2180低毒>5000>2180實際無毒(微毒)（化妝品衛生規范，2007.1）17化妝品急性毒性分級經口LD50經皮LD50毒性分級/<5第二節

毒效應與毒效應譜一、毒效應及其類型二、毒效應譜三、選擇毒性、靶器官和高危人群四、生物學標志第二節

毒效應與毒效應譜一、毒效應及其類型一、毒效應及其類型1.毒效應(toxiceffect)

化學物對機體健康所致的有害的生物學改變，又稱毒(性)作用、不良效應、損傷作用或損害作用。健康效應（healtheffect）毒效應毒性19一、毒效應及其類型1.毒效應(toxiceffect)12.中毒（poisoning）

生物體受到毒物作用而引起功能性或器質性改變后出現的疾病狀態。急性中毒：一次或24h內多次；亞急性中毒：小于或等于1個月；亞慢性中毒：3個月左右；慢性中毒：大于6個月。202.中毒（poisoning）2021外源化學物（毒性）生物體（吸收、分布、代謝、排泄）毒效應中毒21外源化學物生物體毒效應中毒223.毒作用的類型（1）按毒性作用發生的時間分類速發性毒作用（immediatetoxiceffect）

一次或短時間內（24h）多次接觸化學物后，在短期內（2w）出現的毒作用。遲發性毒作用（delayedtoxiceffect）

或晚發作用，是指機體接觸化學物質后，中毒癥狀缺如或雖有中毒癥狀但似已恢復，經過一定時間間隔才表現出來的毒性作用。遠期毒作用（remotetoxiceffect）

指化學物作用于機體或停止接觸后，經過若干年，而后發生不同于中毒病理改變的毒作用。致癌、致畸、致突變作用。223.毒作用的類型（1）按毒性作用發生的時間分類23（2）按毒作用發生部位分類局部毒作用（localtoxiceffect）

某些外源化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒作用（systemictoxiceffect）

是指化學物質經血液循環到達其他組織器官引起的毒作用。23（2）按毒作用發生部位分類局部毒作用（localto（3）按毒作用損傷的恢復情況分類可逆毒作用（reversibletoxiceffect）

是指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用。不可逆毒作用（irreversibletoxiceffect）是指在停止接觸外源化學物后其毒性作用繼續存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步發展。24（3）按毒作用損傷的恢復情況分類可逆毒作用（reversi25（4）按毒作用性質分類一般毒性作用（generaltoxicity）

指化學物質在一定的劑量范圍內經一定的接觸時間，按照一定的接觸方式，均可能產生某些毒作用。特殊毒性作用（specifictoxicity）

指接觸化學物質后引起不同于一般毒作用規律或出現特殊病理改變的毒作用。

過敏反應

特異體質反應

致癌作用

致畸作用

致突變作用25（4）按毒作用性質分類一般毒性作用（generalt26①過敏反應（allergicreaction）

指某些化學物與機體接觸后，可以作為半抗原與內源性蛋白質結合成抗原，從而激發抗體產生（致敏），當再次接觸該物質后，可產生抗原–抗體反應，引起典型的、與一般毒性表現明顯不同的過敏癥狀。也稱為變態反應。過敏原：引起過敏性反應的外源化學物質。②特異體質反應

通常是指機體對外源化學物的一種遺傳性異常反應。琥珀酰膽堿

分解擬膽堿酯酶26①過敏反應（allergicreaction）擬膽27③致癌作用化學物能引發動物和人類惡性腫瘤，增加腫瘤發病率和死亡率的作用。④致畸作用

化學物作用于胚胎，影響器官分化和發育，出現永久性的結構或功能異常，導致胎兒畸形的作用。⑤致突變作用

化學物對生物遺傳物質發生可遺傳性的改變。27③致癌作用二、毒效應譜

（spectrumoftoxiceffect）機體接觸外源化學物后，由于機體的生理適應和抗損傷能力的差異，以及化學物的性質和劑量不同，可引起多種損傷變化，毒效應的范圍從微小的生理生化正常值的異常到明顯的臨床中毒表現，直至死亡，毒作用的這些性質與強度的變化構成了化學物的毒效應譜。28群體個體二、毒效應譜

（spectrumoftoxiceff29死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理、生化改變機體對外源化學物的負荷增加人群對毒物反應的金字塔形分布29死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理、生化改變機體對外源30有害因素劑量健康效應健康功能紊亂疾病死亡正常代償失調、衰竭機體對環境有害因素的反應30有害因素劑量健康效應健康功能疾病死亡正常代償失調、衰竭機31三、選擇毒性、靶器官和高危人群1.選擇毒性（selectivetoxiceffect）

是指在接觸條件相同的情況下，化學物對不同物種，同一物種間不同個體，或在同一個體中不同器官產生的毒效應不一致的現象。2.

靶器官（targetorgan）

外源化學物可以直接發揮毒作用的器官。毒作用的強弱，主要取決于該物質在靶器官中的濃度。效應器官31三、選擇毒性、靶器官和高危人群1.選擇毒性（selec某個特定器官成為毒物的靶器官

可有多種原因①器官在體內的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官；②該器官的血液供應；③具有特殊的攝入系統；④對毒物的代謝能力和活化/解毒系統平衡；⑤存在特殊的酶或生化途徑；⑥毒物與特殊的生物大分子結合；⑦對損傷的修復能力；⑧對特異性損傷的易感性等。32某個特定器官成為毒物的靶器官

可有多種原因①器官在體內的解剖3.高危人群（highriskgroup）易受暴露因素損害的人群。高敏感性（hypersensibility）33反應率劑量高危人群正常人群易感性

年齡；性別；遺傳因素；營養及膳食狀況；疾病狀態等。3.高危人群（highriskgroup）33反應率劑四、生物學標志生物學標志（biomarker）外源性化學物通過生物學屏障并進入組織或體液后，對該化學物或其生物學后果的測定指標。接觸（暴露）標志效應標志易感性標志34四、生物學標志生物學標志（biomarker）341.接觸生物學標志(biomarkerofexposure)

反映機體生物材料中外源性化學物或其代謝產物或與某些靶細胞或靶分子相互作用的產物含量。內劑量生物標志：組織、體液或排泄物中吸收的外源化學物及其代謝物；生物有效劑量標志：與內源性物質（組織、細胞、生物大分子）的反應產物。可定量確定個體的暴露水平。351.接觸生物學標志(biomarkerofexpos2.效應生物學標志（biomarkerofeffect）機體中可以測出的生理、生化、行為等方面的異常或病理組織學方面的改變。可反映與不同靶劑量的外源化學物或其代謝物有關聯的對健康有害效應的信息。早期效應標志結構和/或功能改變效應標志疾病效應標志362.效應生物學標志（biomarkerofeffec3.易感生物學標志

(biomarkerofsusceptibility)

反映個體對外源化學物的生物敏感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質產生反應能力的異常的指標。主要與遺傳有關，也可由環境誘發。373.易感生物學標志3738暴露吸收劑量靶劑量生物學效應健康效應暴露標志易感性標志效應標志38暴露吸收劑量靶劑量生物學效應健康效應暴露標志易感性標志效選擇生物學標志的原則1、具有一定的敏感性。敏感性應高于一般生物檢測指標，低劑量下就可測出，可微量操作;2、具有反應的時間效應。反應要快速，同時要有一定的穩定時間;3、效應標志物在分子和生化水平上的效應要與高級生物學水平上的效應緊密相聯，各級水平上的效應要有因果關系;4、要求選取對受試生物損害較小的指標，技術易于掌握；5、具有特異性與預警性。39選擇生物學標志的原則1、具有一定的敏感性。敏感性應高于一般生第三節劑量-反應關系40一、劑量二、效應和反應三、劑量-反應（效應）關系四、毒物興奮效應第三節劑量-反應關系40一、劑量41一、劑量1.外劑量接觸（暴露）劑量（exposuredose），是指外源化學物與機體接觸的量或試驗中給予生物體的量。可以是單次接觸或某濃度一定時間的接觸。2.內劑量吸收劑量（absorbeddose），被吸收進入體內的量。3.靶劑量（targetdose）

生物有效劑量，到達靶器官并與其相互作用的量。41一、劑量1.外劑量42二、效應和反應1.效應（effect）表示一定劑量外源化學物與機體接觸后所引起的生物學變化，又稱生物效應。量效應（gradedeffect）：觀察結果屬于計量資料，有強度和性質的差別，可以某種測量數值表示。質效應（quantaleffect）：屬于計數資料，沒有強度的差別，不能以具體的數值表示，只能以“有”或“無”、“異常”或“正常”等計數資料來表示，如死亡、腫瘤發生等。在一定條件下量效應可以轉換成質效應。2.反應（response）是指接觸一定化學物后，表現某種效應并達到一定強度（質效應）的個體在群體中所占的比例。

一般以百分率或比值表示。42二、效應和反應1.效應（effect）43效應僅涉及個體，即一個人或動物；可以用一定計量單位來表示其強度。反應則涉及群體，如一組動物或一群人；其強度用百分率或比值表示，如反應率、死亡率。43效應僅涉及個體，即一個人或動物；可以用一定計量單位來表示44三、劑量-反應（效應）關系1.劑量-效應關系隨著外源化學物的劑量增加，對機體的毒效應的強度增加。2.劑量-反應關系隨著外源化學物的劑量增加，出現某種效應的個體在群體中所占比例增加。44三、劑量-反應（效應）關系1.劑量-效應關系453.劑量-反應關系曲線

以劑量為自變量，反應百分率或效應強度為因變量在自然數坐標上作圖所得曲線。（1）直線型（2）拋物線型（3）S形曲線453.劑量-反應關系曲線46直線型反應率劑量效應劑量拋物線型46直線型反應率劑量效應劑量拋物線型47S形曲線劑量反應率50%LD50劑量反應率50%對稱S形曲線非對稱S形曲線LD5047S形曲線劑量反應率50%LD50劑量反50%對稱S形48

動物實驗中以非對稱S形曲線最常見。曲線的中間部分，即反應率50%左右，斜率最大，劑量略有變動，反應即有較大增減。常用50%反應率的劑量來表示化學物的毒性大小，LD50

。48動物實驗中以非對稱S形曲線最常見。494.確定劑量-反應關系（曲線）的意義毒理學研究的基礎更好地了解毒作用的性質和特點便于進行內插和外推死亡率劑量50%ABLD50494.確定劑量-反應關系（曲線）的意義毒理學研究的基礎死四、毒物興奮效應（hormesis）毒物興奮效應是指任何低于抑制濃度的毒物對機體的刺激效應。50閾值型模型線型模型四、毒物興奮效應（hormesis）毒物興奮效應是指任何低于毒物興奮效應型模型毒物興奮效應型模型第2章基本概念課件毒物興奮效應的特點低濃度刺激作用，高濃度抑制作用。刺激反應的幅度很小，最大刺激反應幅度只比對照高30-60%，一般不超過對照的2倍。刺激反應的劑量范圍窄，毒物興奮效應發生刺激反應的劑量一般在如NOAEL的1/100-1/5（通常在1/20-1/10）左右。53毒物興奮效應的特點低濃度刺激作用，高濃度抑制作用。53毒物興奮效應作用機制假設過度代償機制；受體機制；低劑量和高劑量下作用機制不同。54毒物興奮效應作用機制假設過度代償機制；54Hormesis的生物學意義

生物長期進化過程中順應自然選擇致癌危險度臨床治療Hormesis的生物學意義生物長期進化過程中順應自然選擇毒物興奮效應的局限性對毒物興奮效應進行研究存在困難：劑量、時間因素、更多的受試對象。在體外實驗中很難重復毒物興奮效應現象,難以得到雙相的劑量-反應曲線。毒物興奮效應能否發生與終點的選取有很大的關系。運用于危險度評價和體內、體外環境數據的外推很有限。56毒物興奮效應的局限性對毒物興奮效應進行研究存在困難：劑量、時毒物興奮效應對毒理學的影響實驗設計：劑量組數、劑量間隔、樣本含量、終點的選擇、觀察的時間點。動物模型的選擇危險度評價動物實驗和人群資料的結果外推時，應根據生物學特征進行模擬分析，充分考慮不同劑量下的生物效應。評價某一因素的危險度時，應采用多個指標，全面考慮該因素對生物體的影響。必須考慮低劑量化學物暴露產生的所有的健康影響，而不僅是可能有益的反應。影響政府部門制定參考劑量（RfD）。低劑量化學物所引起的興奮效應很少會引起機體健康狀況的全面提高。57毒物興奮效應對毒理學的影響實驗設計：劑量組數、劑量間隔、樣本第四節

毒性參數和安全限值58一、致死劑量二、閾劑量三、最大無作用劑量四、閾值五、中毒危險性指標六、安全限值第四節

毒性參數和安全限值58一、致死劑量59一、致死劑量（濃度）1.絕對致死劑量（absolutelethaldose,LD100

）

指化學物質引起受試實驗對象全部死亡所需要的最低劑量。波動范圍大。2.最小致死劑量（minimallethaldose,LD01）

指化學物質引起受試實驗對象中的個別成員出現死亡的劑量。3.最大非致死劑量（maximalnon-lethaldose,LD0）指化學物質不引起受試對象出現死亡的最高劑量。最大耐受劑量（MTD）LD0和LD100常作為急性毒性試驗選擇劑量范圍的依據。

59一、致死劑量（濃度）1.絕對致死劑量（absolute604.半數致死劑量（medianlethaldose,LD50）指化學物質引起一半受試對象出現死亡所需要的劑量或濃度。

半數耐受量（mediantolerancelimit,TLM）

LD50是評價化學物急性毒性大小最重要的參數，也是對不同化學物進行急性毒性分級的基礎標準。LD50數值越小，表示外源化學物的毒性越強，反之，LD50數值越大，則毒性越低。影響LD50的因素：動物種屬，性別，接觸途徑，實驗室條件，染毒過程。604.半數致死劑量（medianlethaldose61二、閾劑量閾劑量（thresholddose）

指化學物質引起受試對象中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有害作用劑量。（minimaleffectlevel,MEL）。（1）急性閾劑量或濃度（Limac）（2）慢性閾劑量或濃度（Limch）觀察到有害作用的最低劑量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）

通過試驗觀察到的，化學物在染毒組與對照組之間出現的具有統計學意義的有害效應的最低劑量。61二、閾劑量閾劑量（thresholddose）62三、最大無作用劑量最大無作用劑量（maximalno-effectlevel）

即在一定時間內，一種外來化學物按一定方式或途徑與機體接觸，根據現今的認識水平，用最靈敏的試驗方法和觀察指標，亦未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量。未觀察到有害作用劑量（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）試驗中未觀察到可檢測出的化學物的有害作用的最高劑量；或染毒組與對照組相比，出現的效應不具有統計學意義的最高劑量。NOAEL和LOAEL是制定化學物衛生標準（安全限值）的主要依據。62三、最大無作用劑量最大無作用劑量（maximalno-63觀察到作用的最低水平（LOEL）在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當的對照機體比較，一種物質引起機體某種作用的最低劑量或濃度。未觀察到作用水平（NOEL）在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當的對照機體比較，一種物質不引起機體任何作用的最高劑量或濃度。63觀察到作用的最低水平（LOEL）四、閾值（threshold）有兩種概念一、化學物對機體不發生損害的濃度或劑量（1）絕對閾值：在此濃度下，化學物不會與靶細胞相互作用。（2）現實或生物學閾值：是指該化學物到達靶細胞的量有限，不能產生損害，即在此濃度以下不發生導致損害所必需的生物化學反應。（3）表觀閾值：是指化學物到達靶細胞的濃度不能測出（接近于或等于零），于是不產生有害效應。64四、閾值（threshold）有兩種概念64二、使機體開始發生效應的劑量或濃度（1）統計學閾值：是在多個濃度組中，使效應增強或反應率增高，有統計學意義的最低濃度。（2）個體閾值：是指化學物剛開始引起個體出現效應的最低濃度。即低于閾值時效應不發生，達到閾值時效應將發生。有害閾值應在NOAEL和LOAEL之間。外源化學物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的劑量-反應關系是有閾值的。致癌作用和致突作用的劑量-反應關系無閾值。65二、使機體開始發生效應的劑量或濃度6566五、中毒危險性指標1.急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone,Zac)為半數致死劑量與急性閾劑量的比值

Zac=LD50/Limac

Zac值小，說明化學物質從產生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大。反之，則說明引起死亡的危險性小。66五、中毒危險性指標1.急性毒作用帶(acutetox2.慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone,Zch)為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值Zch=Limac/Limch

Zch值大，說明Limac和Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較明顯的中毒表現之間發生發展的過程較為隱匿，易被忽視，故發生慢性中毒的危險性大。反之，則說明發生慢性中毒的危險性小。672.慢性毒作用帶(chronictoxiceffect683.

致死作用帶是指不同的致死性指標之間的比值，如LD100/LD50等。致死作用帶實際上反映化學物致死劑量的離散程度，可以用劑量-反應曲線轉換后的回歸方程的斜率表示。致死作用帶越窄，表示化學物引起實驗動物死亡的危險性越大。683.致死作用帶4.吸入中毒危險性指標化學物經呼吸道吸入中毒的危險性。除與半數致死濃度（LC50）大小有關外，還與化學物的揮發性有關。

急性吸入中毒危險指數（Iac）

Iac=20℃下化學物蒸氣的飽和濃度/小鼠吸入2小時LC50694.吸入中毒危險性指標695、藥物的治療指數和安全范圍治療指數（therapeuticindex，TI）藥物用于病人之前，采用動物實驗進行安全性評價的一種常用指標，用半數致死量或半數中毒量與半數有效量的比值來表示，即TI＝LD50/ED50（或TD50/ED50）代表藥物的安全性，TI越大，藥物越安全。

705、藥物的治療指數和安全范圍70藥物安全范圍（marginofsafety，MOS）藥物最小致死劑量與最大藥效劑量的比值。MOS＝LD01/ED99MOS越大，藥物越安全。71A50%

DoseLDEDLD50ED50EDBLDDose50%LD50ED50藥物安全范圍（marginofsafety，MOS）716、人群暴露范圍和安全范圍暴露范圍（marginofexposure，MOE）MOE＝NOAEL/人群暴露量MOE越大，危險性越小。安全范圍（MOS）MOS＝人群暴露量/安全限值MOS越大，危險性越大。726、人群暴露范圍和安全范圍7273六、安全限值1.安全限值（safetylimit）即衛生標準，是指為保護人群健康，對生活、生產環境里各種介質（空氣、水、食物、土壤等）中與人群身體健康有關的有害因素（物理、化學和生物）所規定的濃度和暴露時間的限制性量值。制定安全限值的依據是LOAEL和NOAEL。（1）每日容許攝入量 （2）最高容許濃度（3）閾限值 （4）參考劑量73六、安全限值1.安全限值（safetylimit）74（1）每日容許攝入量（acceptabledailyintake,ADI）

指允許正常成人每日由外環境攝入體內的特定化學物質的總量。（2）最高容許濃度（maximalallowableconcentration,MAC）

某一外源化學物可以在環境中存在而不致對人體造成任何損害作用的最高濃度。74（1）每日容許攝入量（3）閾限值（thresholdlimitvalue,TLV）指絕大多數工人每天反復接觸不致引起損害作用的濃度。（4）參考劑量（referencedose,RfD）

為環境介質（空氣、水、土壤、食品等）中化學物質的日平均接觸量的估計值，即人群（包括敏感亞群）終生接觸該劑量水平化學物質條件下，預期在一生中發生有害效應的危險度可低至不能檢出的程度。75（3）閾限值（thresholdlimitvalue,2.實際安全劑量（virtualsafetydose,VSD）

致癌物的VSD：低于此劑量能以99%可信限的水平使超額癌癥發生率低于10-6，即100萬人中超額癌癥發生低于1人。3.不確定系數（uncertaintyfactor，UF）

或安全系數（safetyfactor），是根據所得的有害作用閾劑量或最大無有作用劑量提出安全限值時，為解決由動物實驗資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設置的轉換系數。

安全限值=NOAEL/UF762.實際安全劑量（virtualsafetydose,77毒性參數和安全限期的大小低高安全限值或VSDNOAELLOAELNOAELLOAELMTDLD0MLDLD01LD50LD100慢性致死劑量劑量閾值閾值急性77毒性參數和安全限期的大小