PAGEPAGE35第17章臨床藥理學基本原則藥理學（pharmacology）是研究藥物和機體（包括病原體）相互作用及作用機制的科學。其中研究藥物對機體的作用叫藥物效應動力學（pharmacodynamics）簡稱藥效學；研究機體對藥物的作用叫藥物代謝動力學（pharmacokinetics）簡稱藥代動力學。臨床麻醉中除了要解決手術操作時無痛以外，還要減輕或消除病人的焦慮、緊張、恐懼，使病人安靜（或神志消失），肌肉松弛，維持循環、呼吸和內環境的穩定，減輕傷害刺激所引起的反應，必要時還要進行降壓或降溫等以配合手術的進行，確保病人的安全。所使用的藥物大多屬于毒劇藥，需要嚴格控制藥物作用的起效和維持時間，隨時都涉及合理選擇用藥，制定用藥方案等問題。因此作為一位麻醉科醫生認真學習和掌握藥物的藥理學是十分重要的。第一節、藥物代謝動力學藥代動力學，是定量地研究機體對藥物處置（吸收、分布、代謝及排泄）動態變化規律的學科。大多數藥物的治療作用、作用時間、不良反應、與藥物進入體內機體對其處置過程密切相關。調控體內藥量（或血藥濃度）既可達到用藥的預期目的，又可減少或避免不良反應。間斷靜脈注射，或持續靜脈滴注一種或多種藥物，其藥物效應除取決于劑量之外，還與藥代動力學過程密切相關。藥代動力學的研究通常是概括生物體藥量與時間的函數關系，從而建立數學模型，并確定有關參數，導出算式，以便用數學語言定量并概括地描述藥物在機體內的動態變化規律。根據該數學模型可以模擬、探討并預報一定時間生物體藥量或血藥濃度或效應部位藥物濃度變化的規律，從而指導合理用藥、設計和優選給藥方案，為臨床用藥提供確切而科學的依據。一、房室模型藥物在體內吸收、分布、代謝及排泄都是隨時間推移而變化的動態過程。線性乳突模型（linearmammillarymodel）把機體視為一個系統，根據藥物跨過生物膜的轉運速率不同，系統之內又劃分一個或若干個房室（compartment），其中有一個室處于中心位置，能與其他各室進行可逆的藥物轉運。處于中心位置的房室叫中央室，其余各房室統稱外周室，并假定消除僅發生在中央室，而且吸收、分布及消除都屬一級過程。房室概念與解剖學、生理學的概念不同，它是人為地把機體內藥物轉運速率及分布相仿的部位合并成同一房室，所以它是理論上的空間組合，是一抽象名詞。房室的劃分主要根據藥物與組織的親和力、蛋白結合率以及組織、器官的血流量、生物膜的通透性等因素而定。一般認為，中央室包括血液以及血流豐富的組織、器官,例如肝、腎、心、腦及腺體等；外周室包括脂肪、皮膚及靜止狀態的肌肉組織等血流差的組織、器官。其中腦組織對脂溶性高的藥物可視為中央室，對脂溶性低、極性高的藥物則應劃為外周室。藥物進入血循環后，向全身分布，很快地（通常1~2分鐘）各組織、器官的藥kk12k21外周室Xp中央室Xc X0XcXk21外周室Xp中央室Xck10kk10kXX0k12k12k13k21k31外周室k21k31外周室Xp2中央室Xc外周室Xp1kk10圖17-1線性乳突房室模型示意圖Xc、Xp：中央室、外周室的藥量；Xo：給予的藥量；k12、k21、k13、k31：藥物按一級動力學轉運的速率常數；k、k10：藥物按一級動力學消除的速率常數量達到動態平衡，形成勻一單元，于是整個機體可視為單一房室，稱之為一房室（或一室）模型。若在平衡之前有較慢的轉運過程，然后逐漸與各組織、器官之間達到動態平衡，此時就應把機體視為多房室模型，如二房室（或二室）模型、三房室（或三室）模型等（圖17-1），其中二、三房室模型最為常用。二、細胞膜的結構與藥物的轉運藥物達到作用部位產生藥理效應，必須先通過一層或幾層細胞膜。麻醉藥的作用機制也無不與細胞膜的結構和功能密切相關。細胞膜主要有類脂（磷脂為主）和蛋白質組成，此外還含有膽固醇、核酸等。細胞膜一般可用“液態鑲嵌模型”描述。其中兩層類脂分子是細胞膜的基架，由磷脂甘油基團形成的親脂端朝向膜的表面；脂肪酸碳鏈是親水端，朝向膜的中央。蛋白質有鑲嵌蛋白質，附著蛋白質之分。鑲嵌蛋白質具有很多重要功能，如轉運膜外物質的載體、藥物或激素作用的受體、催化作用的酶、具有特異性的抗原等。附著蛋白質的功能則與吞噬、胞飲等作用有關。細胞膜對于藥物的跨膜轉運來講是一個脂質屏障。 藥物的吸收和分布，藥物除首先溶于水之外，還必須跨過各類細胞膜。藥物跨過細胞膜的運動稱之為藥物的轉運。藥物的轉運以被動轉運（passivetransport）為主。 被動轉運藥物從細胞膜高濃度一側向低濃度一側的順濃度差轉運，稱為被動轉運。這種轉運不耗能，沒有飽和限速的影響，也不受其他轉運物質的競爭性制約。膜的兩側只要存在濃度差，藥物的轉運就不會停止。被動轉運一般分為簡單擴散和濾過。 簡單擴散（simplediffusion）又稱脂溶擴散，主要受藥物的脂溶性、極性和解離度等因素的影響。藥物的脂溶性高、極性低，就容易直接溶于膜的脂質中，容易通過細胞膜。大多數藥物屬弱電解質，或為有機弱酸，或為有機弱堿。在體液中，藥物的解離型和非解離型處在動態平衡之中。非解離型的藥物比解離型的脂溶性高、極性低，易通過細胞膜。因此在考慮藥物擴散的速率時，除觀察藥物的脂溶性外，還要了解非解離型與解離型的濃度比。這個比值主要取決于藥物所在環境的pH值。可用Henderson-Haseelbalch公式說明。 以弱酸性藥物為例： HAH++A- 整理，取對數 令 則······(1)設藥物解離50%時，根據（1）式則pKa=pH。所以pKa是藥物解離常數的負對數，其值等于藥物解離50%時溶液的pH值。 將（1）式整理，去對數 ·······(2)同理：弱堿性藥物 ······(3)從（2）和（3）式可見，溶液的pH與藥物的pKa之差呈算術級數改變時，藥物的解離型與非解離型濃度之比呈幾何級數改變，即溶液pH明顯影響藥物的解離度。體液pH的改變明顯影響藥物的轉運（吸收、分布、排泄）。就pKa而言，不同藥物的pKa不同，在同一體液條件下解離度不同，進入效應室的量不同，產生的效應強度也不同。例如阿芬太尼與舒芬太尼，前者的脂溶性雖比后者低，但前者的pKa（6.5）低.。在生理pH條件下，前者約90%為非解離型，易通過血-腦脊液屏障，同一給藥途徑作用的起始并不比后者慢。 關于弱酸性、弱堿性藥物的判斷：應視其化學結構，有機弱酸主要含-COOH，有機弱堿則含-NH3，如某化合物既有-COOH，又有-NH3應視其數量或根據酸堿成鹽的法則進行判斷，與酸成鹽者必是堿，與堿成鹽者必是酸。例如，鹽酸嗎啡，嗎啡是堿；硫噴妥鈉，硫噴妥是酸，但應注意復鹽氨茶堿是乙二胺與茶堿形成的復鹽，還有一些兩性化合物如四環素等。濾過（filtration）又稱膜孔擴散，主要與藥物分子大小有關，只要分子小于膜孔，又是水溶性的，都可以借助細胞膜兩側流體靜壓或滲透壓差被水帶到低壓側的過程，如腎小球的濾過等。三、藥代動力學的速率過程藥代動力學的研究直接涉及藥物跨過細胞膜轉運速率。藥物跨膜轉運或在機體內消除，其藥量變化的微分方程： ······(4)X：藥物量；t：時間；k：跨膜轉運（或消除）的速率常數；n=1時為一級動力學方程；n=0為零級動力學過程；負號：藥量隨時間延長而減少。 一級動力學過程（n=1），則（4）式寫成：積分，整理得：······(5)X0：初始的藥量；Xt：t時刻的藥量。從上式可見，藥量的變化與初始藥量成正比。藥物跨膜轉運或消除，隨時間的延長，藥物的量呈指數衰減。對（5）式取對數得： ······(6)此式相當Y=a+bx，故稱線性動力學。如以Xt對t在半對數紙作圖，則可得一條直線，直線的斜率，logX0為截距。k是一項比例常數或轉運速率常數或消除速率常數。根據（6）式t1、t2時體內的藥量分別為： 解此聯立方程得： k含意是單位時間內轉運或消除的份數。k能定量的描述一個藥物轉運或消除的快慢。k值大，說明轉運或消除速率大。 零級動力學過程（n=0），則（4）式改寫成：。積分，整理：······(7)Xt對t作圖在普通坐標紙上呈一直線，斜率，X0為截距，.，即單位時間內轉運或消除恒量的藥物。總之：一級動力學過程，藥物跨膜轉運或消除，隨時間的延長藥物的劑量呈指數衰減，而零級動力學隨時間的延長單位時間跨膜轉運或消除恒定的藥量；一級動力學藥物量—時間曲線在半對數紙上是一條直線，而零級動力學藥物量—時間曲線在普通坐標紙上是一條直線。此外，一級動力學過程藥物轉運或消除的半衰期與體內的量無關，是一常數，而零級動力學藥物轉運或消除的半衰期與體內藥量成正比，不是恒值。四、藥物的吸收吸收是指藥物從給藥部位進入血循環的過程。除直接注入血管內之外，給藥后直至出現全身作用之前，都要經細胞膜的轉運被吸收入血。吸收速率和吸收程度直接影響血藥濃度和藥物作用強度。 影響吸收的因素甚多，諸如藥物的理化性質、劑型、給藥途徑、給藥部位的血流量以及病理狀態等。多數情況下，溶解的藥物以被動轉運的方式吸收。脂溶性大、極性小、分子量不大的藥物易跨過細胞膜，跨膜轉運的速率與細胞膜兩側的濃度差、吸收面積成正比。凡能增加兩側濃度差者，則可增加吸收。休克時由于微循環障礙或局部使用血管收縮藥，吸收減慢。吸入給藥，由于肺泡表面面積大，藥物吸收迅速，增加吸入麻醉藥的濃度或增加肺泡的通氣量，肺泡內麻醉藥的濃度和血中麻醉藥濃度（尤其是溶解度大的吸入麻醉藥）上升的快。極性較大的藥物雖不易跨過細胞膜，但炎癥時可增加膜的通透性，藥物也易通過。肌肉注射，如水相作溶媒，脂溶性高的藥物吸收快而完全；如以有機物溶劑助溶（加入丙二醇等），吸收比口服等劑量的藥物還要慢，且不完全，例如地西泮注射液，其原因可能是由于給藥部位由丙二醇相轉為水相，形成藥物沉淀所致。 口服給藥，除上述影響吸收的因素外，尚與片劑的崩解速度、胃的排空、腸的蠕動、藥物的伍用、腸內和肝內藥物的代謝等有關。雖然弱酸性藥物在酸性胃液中非解離型占優勢，易于吸收，但由于小腸表面面積大，血流豐富等原因，藥物大部分仍在腸道吸收。 某些藥物口服后，經腸壁或（和）肝內藥物代謝酶的作用，進入體循環的藥量減少，這一現象稱為首過消除（firstpasselimination）。 生物利用度（bioavailability）的含義應包括吸收速率和吸收程度。但實際工作中生物利用度常常只用來說明藥物吸收的程度或藥物進入全身循環的量。口服給藥后，進入體循環量常小于所給劑量，其原因是：一些水溶性差的藥物劑型，達到結腸前僅釋放了一部分藥物；極性大的藥物吸收受到了限制；有些藥物存在著明顯的首過消除等等。血管外給藥的生物利用度（F）常根據血藥濃度-時間曲線下總面積（areaunderthecurve,AUC）與靜脈注射同劑量的曲線下總面積之比來估算： 鞘內給藥，藥物直接進入腦脊液，迅速發揮中樞神經系統作用。由于肺泡面積大，吸入給藥藥物可以迅速進入循環，與靜脈給藥一樣迅速發揮作用，同時還可避免藥物的肝臟首過消除效應以及血管外給藥的吸收延遲。五、藥物的分布 藥物被吸收入血液循環后，隨血液輸送到各組織、器官。藥物在各組織、器官的分布常具有選擇性，即藥物在體內的分布是不均一的，但處于動態平衡，隨藥物的吸收與消除不斷變化著。雖然藥物的分布并非完全與藥理作用平行，但藥理作用強度取決于藥物在效應部位的濃度。一般地說，藥物血濃度或劑量與藥物效應成正比。研究藥物在血液中的分布、血藥濃度或效應部位的濃度隨時間變化的規律是藥代動力學的主要目的。了解藥物分布，不但可指導合理用藥，而且可警惕不良反應的發生。1．表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）表觀分布容積（Vd）系指給藥后，體內總藥量（X0）與零時間血藥濃度（C0）的比值。 ···················（8）它是一個計算值，在多數情況下，并非藥物在機體內分布的真實生理容積，只是表示藥物在體內分布廣窄程度，故稱表現分布容積。Vd是藥代動力學中一項重要的基本參數。某藥的Vd大小取決于該藥的理化性質（如pKa等）、藥物在各組織中的分配系數、與血漿蛋白或組織蛋白結合率等。如果藥物的Vd與體液數據相比較，也可大致推測藥物在體內分布情況。70kg的人體，總含水量約為40~46L，其中血漿約3-5L，細胞外液和細胞內液分別為13~16L和25~28L。如果算得某藥Vd=5L，則提示藥物基本分布在血液中；如為10~20L，則主要分布在細胞外液中；如為40L，主要分布在細胞內、外液中；如為100~200L，則提示藥物大量分布或貯存在組織內或某些器官中。中央室分布容積（thecentralvolumeofdistribution,Vc）包括心、血管、肺、肝、腎等組織、器官容積。這些組織、器官也可攝取某些藥物，如肺組織對阿芬太尼攝取量小于芬太尼和舒芬太尼，其原因與阿芬太尼的脂溶性低、pKa小有關，所以阿芬太尼的Vc小于芬太尼和舒芬太尼的Vc。此外血管內給藥，某些藥物給藥后藥物在血管內代謝，這些藥物的Vc也小。Vc主要用來計算靜脈注射后藥物的峰濃度。對于腦組織來講，脂溶性高、極性小、分子量不大的藥物，容易跨過血-腦脊液屏障，腦組織則屬于中央室，否則屬于外周室。外周室分布容積（theperipheralvolumesofdistribution，Vp）：反映藥物在組織中的溶解能力，它比Vc大。某藥的Vp大小取決于藥物的理化性質，在人群中它的數值可以說是一常數，但受年齡、疾病等因素的影響。例如老年人脂肪增加、瘦體重（leanbodymass）減小，總體水減少，脂溶性大的藥物Vp增加。穩態分布容積（thevolumeofdistributionatsteadystate，Vdss）：藥物靜脈輸注達穩態時，血漿藥物濃度與體內藥物總量的比值。它等于此時的中央室和外周室容積之和。2．影響藥物在體內分布的因素影響分布的因素很多，諸如藥物本身的理化性質、組織、器官的血流量、組織的親和力等。（1）藥物與血漿蛋白結合：大多數藥物進入血循環后，不同程度地與血漿蛋白（清蛋白、球蛋白）結合，不同藥物與清蛋白上的不同位點相結合。除少數藥物以共價鍵的方式與血漿蛋白結合外，大多數藥物的結合是可逆的，呈動態平衡。只有游離型的藥物（未結合的）才能跨過細胞膜進一步被轉運，或與靶細胞結合，或被代謝，或被排泄等。所以與血漿蛋白結合后，藥物暫時失去活性，是一種暫時貯存形式。藥物與血漿蛋白的結合使游離型藥物相對減少，增加細胞膜兩側的濃度差有利于吸收，但不利于進一步轉運。蛋白結合率系指治療劑量下血漿蛋白與藥物結合的百分率。血漿蛋白與藥物的結合有一定的限量。藥物與血漿蛋白結合達到飽和后，繼續增加劑量，游離藥物濃度會迅速上升，其作用增強，但毒性也增加。血漿清蛋白減少或變性時，雖常用劑量也可因游離型增加，而引起藥物逾量的效應，甚至中毒。此外，如二種藥物與相同的血漿蛋白位點結合，與血漿蛋白結合力強的藥物可以置換與血漿蛋白結合力弱的藥物。尤其是結合率高、Vd小及消除慢的藥物，彼此間可出現明顯的競爭性抑制，從而增強藥物的效應，甚至導致毒性反應。例如雙香豆素與保泰松的蛋白結合率分別為99%和98%，后者可將前者從血漿蛋白中置換出來，如置換出1%則使雙香豆素游離型增加1倍，作用增強1倍以致抗凝作用增強，甚至引起出血不止。（2）組織器官的貯積作用：體內脂肪總量相對較多，脂溶性高的藥物分布到脂肪組織后往往有相當部分被貯存，從而影響藥理作用。例如弱酸性藥物硫噴妥，其脂溶性高、pKa=7.6，在血漿中非解離型多，易通過細胞膜，由于腦的血流量（70ml·min-1·100g組織-1）比脂肪血流量（1ml·min-1·100g組織-1）高，靜脈注射后硫噴妥迅速分布到腦組織而產生麻醉作用。但由于脂肪組織的量大，又能攝取脂溶性藥物，所以藥物逐漸從腦中向脂肪中轉移，并被貯存起來，這一過程稱為“再分布”（redistribution）。此后脂肪組織釋放的硫噴妥可出現血漿濃度的第二次峰值，雖不足以產生深度的麻醉作用，但卻可使病人長時間不能蘇醒。芬太尼單次靜脈注射，雖其消除半衰期長，但由于有再分布，故其作用時間短暫。肺、胃的pH比血液低，往往是弱堿藥物貯存場所，例如芬太尼單次靜脈注射后約有75%的藥物被肺所攝取，同時胃壁也有攝取，當通氣改善后大量藥物從肺轉移到血液中，引起血藥濃度升高。（3）各種屏障對藥物分布的影響：血-腦脊液屏障：腦毛細血管內皮細胞連接緊密，外表又被星形膠質細胞包圍，這就在血漿與腦細胞外液之間形成一道屏障，脈絡膜叢也相仿，將血漿與腦脊液分開。只有脂溶性高的非解離型物質才容易通過血-腦脊液屏障。大分子或極性高的藥物很難進入中樞神經系統。延髓催吐化學感受區及下丘腦處血-腦脊液屏障薄弱，易受一些藥物的影響，不少藥物的不良反應（如惡心、嘔吐）與此有關。胎盤屏障：是由胎盤將母體與胎兒血液隔開的屏障。胎盤對藥物的轉運與一般細胞膜無明顯差異。妊娠后期比前期更有利于藥物的轉運。因此應注意一些藥物對胎兒的作用，防止引起胎兒中毒及畸形的可能。（4）體液pH對藥物分布的影響：體液pH直接影響一些藥物的解離度，弱酸性藥物在酸性條件下解離型少，非解離型多，有利于藥物轉運，在堿性條件下解離型多，不利于轉運。因此弱酸性藥物一般趨向于集結在pH較高的一側。弱堿性藥物則與弱酸性藥物相反，多集結于pH低的一側。細胞內液pH（7.0）低于細胞外液（pH=7.4），所以弱酸性藥物在細胞外液濃度較高，弱堿性藥物在細胞內濃度就較高。例如，弱酸性藥物苯巴比妥（pKa=7.3）在細胞外液的藥物濃度是細胞內的2倍。當苯巴比妥中毒時，口服或靜脈輸注碳酸氫鈉堿化血液，可促進藥物自細胞內轉運到細胞外，有利于排泄。六、藥物的消除藥物作用的終止取決于藥物的消除。藥物的消除包括藥物的代謝（生物轉化）及排泄。絕大多數藥物經生物轉化失去藥理活性，同時其水溶性和極性增加，有利于最終被排出體外。機體中不少臟器和組織含有某些非特異酶系參與藥物代謝，但以肝臟轉化外源性化合物最為重要。雖然吸入全身麻醉藥在人體內代謝率小，對其藥效學影響不明顯，但與其毒性作用有關。機體代謝藥物的方式有氧化、還原、分解和結合等方式。藥物代謝的過程并非千篇一律，而是以不同的方式在不同組織中同時或先后進行。一般分為兩個時相：第一時相包括氧化（羥基化、脫烴基、脫氨基、脫鹵素）、還原或分解。經第一時相代謝，多數藥物失活，分子極性增加，易于排泄；某些藥物經第一時相代謝后，代謝產物具有母體樣藥理活性，如氯胺酮的代謝產物去甲氯胺酮；某些藥物原無藥理活性，經代謝后表現藥理活性，如環磷酰胺代謝為醛磷酰胺；或形成毒性代謝物，如氟烷在肝內代謝為三氟乙酰氯（半抗原）。第二時相將第一時相的代謝產物或藥物原形與體內一些物質（葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、乙酰基等）相結合，使藥物失去活性，分子量增加，極性和水溶性增加，利于排泄。時相1代謝產物甲排泄（尿、膽汁）藥物（脂溶性、非極性、排泄（尿、膽汁）藥物（脂溶性、非極性、小分子）代謝產物丙時相2代謝產物乙（合成：與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸結合）藥物代謝有賴于體內各種酶系的催化作用。催化藥物代謝的酶系大致可分成三類：①微粒體酶系；②非微粒體酶系，如線粒體（如單胺氧化酶降解兒茶酚胺等）、細胞漿（如醇脫氫酶、醛氧化酶以及黃嘌呤氧化酶等）和血漿中的多種酶（如瑞芬太尼和琥珀膽堿為血漿酯酶所水解）系；③腸道菌叢的酶系統。微粒體酶系在肝外某些組織細胞中也存在，但以肝臟中的最重要。藥物以及其他外源性物質的代謝主要是經肝臟細胞光面內質網的微粒體酶催化完成的。目前已知200多種藥物的代謝與此酶有關，故又稱肝藥酶，即肝臟微粒體的細胞色素P-450酶相系統。細胞色素P-450是一個含鐵的酶，是一個大的家族，人類約有50~200種，目前對其中30種有所了解。其中細胞色素P-450-2E亞家族與吸入麻醉藥的代謝密切相關，細胞色素P-450-2E1最為重要。它也可存在肝外組織，如腎、肺以及結腸內皮細胞。苯巴比妥的代謝與P-450-2B亞家族有關，這一家族也代謝甲氧氟烷及氟烷。在人類肝中細胞色素P-450-3A含量最高，約占細胞色素P-450的60%，它與非極性藥物（阿芬太尼、利多卡因、咪達唑侖等）代謝有關。肝藥酶作用的選擇性不高，活性有限，達到極限后數種藥物之間可產生競爭性抑制現象。此酶個體差異大，除先天遺傳差異外，還受生理、病理、性別、年齡、藥物伍用及營養等因素的影響。例如新生兒、早產兒缺乏此酶，肝病病人的肝藥酶活性也下降。一些藥物可誘導肝藥酶的數量或活性增加，稱為酶誘導作用（enzymeinduction），例如苯巴比妥、苯妥英等。另一些藥物可抑制酶的活性，稱為酶抑制作用（enzymeinhibition），例如西咪替丁、氯霉素、保泰松等。與酶誘導藥伍用可加快藥物的代謝，使藥理作用減弱，作用時間縮短，例如苯巴比妥使雙香豆素血藥濃度下降及凝血酶原時間縮短。與酶抑制藥伍用可使藥物代謝延緩，藥理作用增強，作用時間延長，例如氯霉素可使苯妥英或甲糖寧血藥濃度上升，甚至可引起毒性反應。與酶誘導藥伍用，雖可出現藥物作用減弱，但停用誘導藥可產生對藥物敏感性增加的現象。苯巴比妥自身誘導酶的作用可能是其產生耐受性的機制之一。藥物的排泄是藥物作用徹底消除的過程。腎臟是主要排泄器官，某些藥物也可由膽系、肺、乳腺、汗腺排泄。藥物的腎臟排泄與腎小球濾過、腎小管主動分泌和重吸收有密切關系。腎功能欠佳時，可根據病人的肌酐清除率來調整一些藥物的劑量和給藥時間的間隔。腎小管的重吸收可使藥物在腎小管部位濃縮，藥物濃度增加，有利于一些藥物治療泌尿系統的感染。但有些藥物濃度增加后，可加重腎小管的損害。脂溶性高的藥物，因腎小管濃縮作用可增加重吸收，減慢排泄。近曲小管有轉運有機弱酸性藥物、有機弱堿性藥物兩類系統，有機弱酸轉運系統分泌乙酰唑胺、氫氯噻嗪、呋塞咪、青霉素類、丙磺舒、吲哚美辛等；有機弱堿轉運系統主要分泌嗎啡、美加明、普魯卡因胺等。如伍用經同一通道分泌的藥物，可產生競爭性抑制，例如丙磺舒抑制青霉素類在近曲小管的分泌而使青霉素排泄減慢。堿化尿液可加速弱酸性藥物的排泄，例如巴比妥、水楊酸類藥物。酸化尿液則加速弱堿性藥物排泄，如哌替啶、氨茶堿等。由于尿液堿化的范圍比酸化窄，所以在臨床實際應用中，酸化尿液加速弱堿性藥物的排泄較為有意義。吸入麻醉藥主要從肺臟排出，N2O部分可經皮膚排泄。藥物經膽汁排泄時，一些藥物被小腸重吸收進入血循環，稱為肝腸循環。這一循環可延緩藥物的排泄，例如紅霉素、洋地黃毒苷等。清除率（clearance,CL）是藥代動力學中一個重要參數，用以衡量機體對藥物消除的能力。 全身清除率（systemicclearance,CLs）系指機體在單位時間內能將多少體積的血漿中的藥物全部清除，單位為ml·min-1，它等于全身各器官清除率之和，即CLs=CL肝+CL腎+CL其他；符合一室模型的藥物，；二室模型藥物。消除半衰期（eliminationhalf-life）系指機體藥物消除一半所需時間，又稱終末半衰期（terminalhalf-life）。血漿半衰期系指血漿藥物濃度下降一半所需時間。對于一房室模型藥物來說，消除半衰期與血漿半衰期是等同的。對于多房室模型藥物，由于藥物在機體中存在著再分布，兩個半衰期則存在差異。即使是同一個藥物，靜脈輸注持續的時間不同，停藥后血漿濃度下降一半的時間不同，不同藥物差異更大。為此，提出輸注即時半衰期（context-sensitivehalf-time）的概念，其含義為靜脈輸注維持血漿藥物濃度恒定時，任一時間停止輸注，血漿藥物濃度下降50%所需時間。在臨床麻醉實踐中，雖然舒芬太尼的消除半衰期比阿芬太尼的長，但兩藥在維持恒定的血藥濃度輸注中，輸注的時間不同各藥血藥濃度下降50%所需時間可不同，且阿芬太尼所需時間都比舒芬太尼長（見圖17-2）。例如兩藥皆維持輸注200min，阿芬太尼血漿濃度下降50%需55min，舒芬太尼僅需25min。圖17圖17-2維持恒定血藥濃度輸注時間與輸注即時半衰期的關系（阿芬太尼、舒芬太尼）七、藥物的時量關系絕大多數藥物的藥理作用強弱與血藥濃度平行。血藥濃度隨時間的推移而變化。一次給藥后在不同時間測定血藥濃度，可以描記出血藥濃度與時間關系的曲線（圖17-3）。曲線中上升段反映藥物吸收和分布的快慢，藥物吸收快，升段坡度就陡，反之平坦。曲線的高度反映吸收的量，不同藥物等劑量時吸收快而完全，峰值高，反之則低。降段反映消除的快慢，消除快，曲線下降快，反之則下降平坦。用藥開始至發生療效的一段時間，稱為潛伏期；維持基本療效的時間，稱為持續期；血藥濃度下降到最小有效水平以下，但尚未被機體完全消除這段時間，稱為殘留期。反復用藥，藥物在體內蓄積引起毒性反應，稱為蓄積中毒。臨床藥物治療中，不僅要求給藥后血藥濃度盡快達到預期水平，而且要求該濃度能夠維持適當的時間。圖17-3時-量關系曲線圖17-3時-量關系曲線八、靜脈注射時藥代動力學分析1．一室模型 某藥作靜脈推注，體內藥量（X0）隨時間（t）變化（見圖17-1）。（1）體內藥量-時間函數方程：，k：一級消除速率常數，解得：······(9)（2）血藥濃度-時間函數方程：上式二邊同除以Vd得：······(10)從上式可見靜脈推注一個劑量后，血藥濃度隨時間延長呈指數衰減。對（10）式取對數得：······(11)上式在半對數紙上Ct-t作圖得一直線，截距為lgC0，斜率為-k/2.3026（見圖17-4）。（3）血漿半衰期（half-lifetime，T1/2）：血漿藥物濃度衰減一半所需時間。根據定義，當t=T1/2，Ct=C0/2代入上式得：T1/2=0.693/k。由此可見，按一級消除動力學消除的藥物，其T1/2是一恒值，與血藥濃度無關。根據（10）式，令，且將代入得：。當n=1時，；n=3.32時，；n=5時，；n=6.64時，。由此可見，靜脈推注后，藥物在機體內經達到基本消除。圖17-4靜注一、二室模型藥物血藥濃度-時間曲線圖17-4靜注一、二室模型藥物血藥濃度-時間曲線2．二室模型 某藥作靜脈推注，體內藥量隨時間而變化。根據圖17-1。（1）體內藥量-時間函數方程： Xc、Xp分別為中央室、外周室的藥量；dXc/dt、dXp/dt分別為中央室、外周室瞬間藥量變化的微分式；k12為中央室向外周室轉運的速率常數；k21為外周室向中央室轉運的速率常數；k10為中央室消除的速率常數。上式經拉氏轉換解得： ······(12)其中α為分布速率常數，β為消除速率常數。（2）血藥濃度-時間函數方程：（12）式二邊同除以中央室表觀分布容積（Vc）得：······(13)令上式等號右側二項系數分別為A、B，則（13）式改寫為： ······(14)從上式可見，二室模型藥物靜脈推注后，血藥濃度隨時間呈二項指數衰減。如Ct對t在半對數紙上作圖則呈二項指數式，見圖17-4。（3）各項參數的關系：；；C0（零時血藥濃度）=A+B；Vc（中央室表觀分布容積）=；；；CLs（全身清除率）；；；。九、靜脈滴注藥代動力學分析1．一室模型某藥作恒速靜脈滴注，體內藥量（X）隨時間（t）變化，其圖解：X R0kX（1）體內藥量-時間函數方程： ，R0：恒速滴注速率，k：一級消除速率常數。經拉氏轉換解得：······(15)（2）血藥濃度-時間函數方程：（15）式二邊同除以Vd得： ······(16)從（16）式可見Ct隨t延長而增加，當時，，血藥濃度趨向恒值，即穩態濃度（Css）或坪濃度。······(17)由（17）式可見Css與R0成正比，即不同的滴注速率產生不同的Css，此時體內藥物消除速率等于滴注速率。將（17）式代入（16）式得：······(18)由于，且令，代入（18）式，當n=1，則=0.5Css；當n=4，則=0.93Css；當n=5，則=0.97Css，說明恒速靜脈輸注欲使血藥濃度達到穩態水平需5。k122．k12k21k10R0XcXpk21k10R0：恒速靜脈滴注速率，其他符號見圖17-1。（1）體內藥量-時間函數方程：經拉氏轉換解得： ······(19)（2）血藥濃度-時間函數方程：（19）式二邊同除以中央室表觀分布容積（Vc）得： ······(20)當時 ······（21）由（21）式可見，Css與R0成正比。（3）靜脈滴注停止后，血藥濃度-時間函數方程： ······（22）式中T：靜脈滴注時間；t1:停滴后時間。十、效應室藥物濃度效應室（見圖17-5）系指藥物作用的效應部位，諸如機體的細胞膜、受體或其他分子結構。臨床麻醉中靜脈誘導時，血藥濃度可立即達到峰濃度，但效應部位腦的藥物濃度上升并引起意識消失尚需要延遲一段時間。為了定量地研究劑量或血藥濃度與效應室藥物濃度的關系，了解效應室藥物濃度變化的規律，Sheiner等于1979年提出藥代動力學—藥效動力學模型，即在原藥代動力學線性模型加一個效應室（見圖17-5）。效應部位是一特定部位，其藥物濃度目前尚難以測得。但效應室的藥物濃度與其效應是平行的，因此我們監測藥物的效應即可了解效應室的藥物轉運。ke0是效應室藥物消除速率常數。假定維持恒定的血漿藥物濃度時，效應室的藥物濃度達到50%血漿藥物濃度的時間為T1/2keo=0.693/keo。keo影響效應室藥物峰濃度以及藥物效應的滯后時間。K10kK10k12K1eKe0k21k12k21外周室1k12k21外周室1中央室Xc外周室2外周室2效應室效應室kkeo圖17-5三室模型效應室示意圖 靜脈注射一個劑量后，效應室藥物濃度到達峰濃度所需時間應受keo和藥代動力學的影響。圖17-6中，假定A、B、C三個藥物的藥代動力學相同，T1/2keo分別等于1、2、5min。隨著T1/2keo的增加，效應室藥物濃度達到峰濃度的時間也增加，峰值濃度也減小，藥物效應滯后時間也增加。例如阿芬太尼keo約為0.69min-1，T1/2keo約等于1min，效應室的峰濃度約在靜脈注射后90秒鐘出現，其峰濃度約是血漿濃度的37%。舒芬太尼keo為0.14min-1，T1/2keo約為4min，約在靜注后5~6min達峰濃度，其峰濃度約是血漿藥物濃度的20%。兩藥相比，靜脈注射后，前者效應室藥物濃度上升快、峰值濃度高、藥物效應出現早，滯后時間短，后者效應室濃度上升的慢、峰值濃度低、藥物效應出現晚，滯后時間長，因此要想迅速發揮藥理效應，應選擇具有相似藥理作用的藥物中keo大的藥物（如阿芬太尼）。keo小的藥物T1/2keo大、藥物滯后時間長。臨床應用中應注意雖然血藥濃度下降，但由于效應滯后，效應的衰減并非與血藥濃度平行，停藥后，較低的血藥濃度卻出現較明顯的藥物效應。如果效應室達到相同的峰濃度，舒芬太尼（keo小，T1/2keo大）所需的靜脈注射劑量大于阿芬太尼（keo大，T1/2keo小）所需劑量。在臨床用藥中如反復給藥可根據T1/2keo進行估算給藥間隔時間。例如咪達唑侖T1/2keo等于4min，因此臨床反復靜脈注射的間隔時間約為5~7min以避免效應室藥物濃度過高。此外keo還可用于預報效應室藥物濃度等（從略）。圖17-6靜脈注射后效應室藥物濃度與圖17-6靜脈注射后效應室藥物濃度與t1/2keo的關系十一、計算機輔助輸注計算機輔助輸注（computer-assistedcontinuosinfusion,CACI）是由計算機、接口、輸液泵組成。在臨床藥物治療中，CACI可分為閉環式（closed-loop）和開環式（open-loop）兩種。前者在醫生設置目標水平后，輸注中自行反饋調節。例如，在藥物輸注前設定血壓在正常水平，如所用藥物有降壓作用則血壓低于正常水平CACI系統停止運行，如高于正常水平則CACI系統恢復運行。此外肌肉松弛藥、腦電指數皆可預先設置。開環式系指醫生在進行藥物治療時，預期目標水平根據需要，醫生隨時可更改指令。例如在臨床麻醉中，醫生可根據某藥的治療窗口及手術中的需要（如麻醉誘導、切皮、維持、縫合等）設置，調整預期血藥濃度，使治療實現個體化。1968年Krüger-Thiemer提出二室模型藥物坪水平給藥方案，首先靜脈注射X0的劑量（）后血藥濃度立即達到Cpss，繼以靜脈輸注維持，輸注速率為Kt〔〕，其中Cpss為預期穩態濃度，LBM為瘦體重。按此方案給藥后，血藥濃度立即達到Cpss，并始終維持之。由于藥物輸注速率是時間的函數，手工操作難以實施。隨計算機技術的發展，1985年始見以計算機輔助完成上述方案輸注的實驗報告。近年來，CACI已廣泛應用于臨床藥物治療。 現以Krüger-Thiemer的二室模型藥物為例，進行預期Cpss：靜脈注射劑量（X0）=Cpss·Vc·LBM（假定為mg，下同）配制靜脈輸注藥液的濃度（C）=Cpss·Vc·k10·LBM（mg/ml）靜脈輸注藥液總體積（V）=（ml），t為輸注時間。靜脈輸注速度（Vt）=（mg/△t，△t=3~15s）LBM：（LeanBodyMass,瘦體重）LBM（男）=0.407BW+26.7H-19.2LBM（女）=0.252BW+47.3H-48.3,BW=體重（kg）, H=身高（m）將上述函數方程編程則可應用，可使血藥濃度恒定在預期水平上。在臨床實施中，也可不配制藥液，使用原藥液，但須要增加必要的程序。 此外，還有單純指數衰減方案：。血藥濃度-時間函數方程為。應用該方案進行藥物治療僅需一個分布相半衰期時間，可達到，經過5個分布相半衰期時間，即可達到Cpss。此方案與恒速靜脈輸注相比，由于藥物的>>，因此大大縮短了到達Cpss的時間；與Krüger-Thiemer方案相比，不需要靜脈注射，尤其適用于不允許靜脈推注的藥物治療。CACI系統輸注精度的考查，在輸注藥液期間定時抽取病人血樣，進行血藥濃度分析，實際測定的血藥濃度與理論值進行比較，執行百分誤（thepercentperformanceerror，PE%）應小于±30%，不得超過±（50～60）%。執行百分誤的計算：PE%=[（實測值-理論值）/理論值]×100%。輸注的偏差以執行百分誤絕對值中位數表示（themedianabsolutevalueofpercentperformanceerror，MAVPE）。第二節藥物效應動力學 藥效學，是研究藥物對機體作用的規律，以闡明藥物的效應、作用原理、治療作用和不良反應等。一、藥物的基本作用藥物作用（action）的確切含義是指藥物與機體組織間的初始作用。藥物的效應（effect）是指藥物引起機體功能或形態上改變。例如腎上腺素激動心臟β1受體，使心肌收縮力增加，心率增加，傳導加快，心臟興奮。腎上腺素與β1受體相結合是藥物的作用；引起心臟興奮是藥物的效應。但由于藥物作用之后必然產生效應，因此藥物作用和藥物效應常作為同義詞相互通用，尤以臨床工作中為然。藥物對機體的作用是通過影響機體組織細胞原有生理、生化功能而實現的。藥物不能產生新的生理、生化功能。使原有的功能提高的效應稱為興奮；使原有功能降低則稱為抑制。例如肌肉收縮力增加、腺體分泌增加、反射亢進等稱為興奮；肌肉松弛、腺體分泌減少、反射減弱稱為抑制。但同一藥物對不同的組織、器官可表現出不同的作用。例如腎上腺素對心臟產生興奮作用，對支氣管平滑肌則產生抑制作用，使支氣管平滑肌松弛。由于藥物理化性質不同，不同組織、器官細胞的生化特點不同，某些藥物對一些組織、器官有作用，對另外一些器官、組織無明顯的作用，這種性質稱為藥物的選擇性（selectivity）。藥物的選擇性大多有劑量依賴性，即在一定劑量范圍內表現出選擇性，劑量增加到一定程度，藥物的選擇性則不復存在。例如美托洛爾小劑量選擇性地阻滯β1受體，表現為心臟抑制作用；當大劑量時，不但阻滯β1受體，同時也明顯阻滯β2受體，使氣道阻力增加。用藥的目的在于防治疾病，凡能達到防治效果的藥物作用稱為治療作用。不符合用藥目的的，給病人帶來痛苦的反應稱為不良反應（adversereaction）。不良反應包括副反應、毒性反應、后遺反應、變態反應及特異質反應等。副反應（sidereaction）：是指在治療劑量下出現與治療無關的作用。這是由于藥物的藥理作用廣泛所致。例如，腎上腺素不但可以興奮心臟，擴張支氣管平滑肌，還有升高血糖等作用。如用其擴張支氣管平滑肌的作用，則興奮心臟的作用為副反應。后遺效應（residualeffect）：停藥后，血藥濃度雖已下降到閾濃度以下，但仍殘留的生物效應。例如用苯巴比妥催眠，翌晨出現的頭昏、困倦等效應。毒性反應（toxicreaction）：絕大多數的藥物都有一定的毒性，不同的藥物的毒性可有很大不同。毒性反應是藥物的藥理作用的集中或伸延。由于劑量過大引起的即時發生的毒性反應稱為急性毒性反應；長期用藥，藥物在體內蓄積逐漸發展起來的毒性反應稱為慢性毒性反應。局麻藥劑量過大或誤注血管，可引起驚厥、循環抑制等急性毒性反應。長期服用氯丙嗪，可導致肝功能損傷甚至肝小葉中心壞死，屬慢性毒性反應。某些藥物長期大量使用可引起基因突變等不良反應，以致有致畸、致癌、致突變作用。這些不良反應都是新藥篩選程序中必須檢驗的項目。變態反應（allergicreaction）：個體對藥物的反應在質的方面不同于正常人的反應，且有免疫機制參與者稱藥物變態反應。例如青霉素類可引起某些病人異常的過敏反應，甚至過敏性休克。類過敏反應（anaphylactoidreaction）：亦稱過敏樣反應、不需預先接觸抗原，也無抗體參與，可能與藥物促進組胺釋放有關。例如某些局麻藥、靜脈麻醉藥、麻醉性鎮痛藥和肌松藥等可直接促進肥大細胞和嗜堿粒細胞釋放組胺；也可能由于藥物（局麻藥等）通過補體旁路途徑激活C3，釋放介質；還有一些藥物（右旋糖酐等）注射速度過快或與其他藥物混合使蛋白質與循環中某些免疫球蛋白（lgM或lgG）發生沉淀。類過敏反應的臨床表現與變態反應相似。特異質反應（idiosyncraticreaction）：目前認為特異質反應指少數遺傳缺陷的人，表現為特定生化（蛋白質、酶）功能的缺損，造成對藥物反應的異常。例如西方人中見到的遺傳性血漿膽堿酯酶缺陷者，常規劑量的琥珀膽堿可引起長時間呼吸麻痹。特異質反應無免疫機制參與，故與藥物的變態反應相區別。二、藥物的量效關系在一定劑量范圍內，隨藥物劑量的增減，藥物的效應也相應增減，這種劑量和效應的關系稱為量效關系。依照這種關系，以對數劑量為橫坐標，以效應為縱坐標可繪制出一條兩端基本對稱的S型曲線，稱為量-效曲線（圖17-7）。每一個藥物都有自己獨特的量-效曲線。曲線上的每個點來源于若干個體的均值±標準差。任何一種藥物的量-效曲線都具有四個特征性的變量：效價強度、最大效能、斜率及生物學差異。圖17-7藥物的量-效曲線圖17-7藥物的量-效曲線效價強度（potency）：產生一定藥理效應所需的劑量。一般是以標準品和被檢品之間等效劑量的比值表示。例如β受體阻滯藥的β受體阻滯作用強度：以普萘洛爾為1，納多洛爾為0.5~1，吲哚洛爾為5~10等。又如，產生同樣鎮痛作用嗎啡需要10mg，而哌替啶則需要100mg。我們說嗎啡的效價大于哌替啶。最大效能（maximalefficacy）：簡稱效能，是藥物引起最大效應的能力。例如，呋塞米（速尿）是利尿效能大的藥物，而氫氯噻嗪是效能小的藥物；同樣，嗎啡是鎮痛效能大的藥物，阿司匹林是效能小的藥物。能引起相同藥理效應的藥物，它們的最大效應及效價強度可不同。斜率（slope）：常采用量-效曲線直線化后的斜率。它反映最大的效應與最小效應之間的距離。斜率大（陡），此距離小，說明較小劑量變化引起較大的效應變化。多數毒劇藥具有較大的斜率。生物學差異（variation）：是指群體中，個體與個體之間，甚至同一個體在不同的時間內對于同一藥物的反應是不同的。這種差異可以表現在質的方面，但主要表現在量的方面。圖17-7中，S型曲線上的任一點均可以以均值加減一個標準差表示。該點縱向值代表同一劑量下不同個體藥理效應的差異。橫向值代表不同個體產生同一藥理效應所需劑量的差異。量反應及質反應：以數值表示藥理效應時，稱為量反應；不以數值表示而以有或無、陽性或陰性等表示者稱為質反應。半數有效量（ED50）系指引起一半實驗動物陽性反應的劑量。半數致死量（LD50）指引起一半實驗動物死亡的劑量。治療指數（therapeuticindex,TI）是LD50與ED50的比值，即TI=LD50/ED50，亦指半數有效量增加若干倍可使半數動物死亡，其意義在于指出該藥的安全性。TI越大，藥物的安全性也越大。以LD50/ED50表示的藥物安全性僅適用于治療效應與致死效應的量-效曲線相互平行的藥物。對治療效應與致死效應的量-效曲線不平行的藥物，則應適當參考ED95和LD5，ED95指引起95%實驗動物陽性反應的劑量，LD5表示導致5%實驗動物死亡的劑量。也有用ED95與LD5的比值代表安全范圍，即安全范圍=LD5/ED95。治療劑量：臨床經常根據劑量大小與藥效關系依次分為最小有效量、常用量、極量。極量是由國家藥典規定的限量，具有法律含義。常用量對大多數人適用，但影響藥物作用的因素很多，常需進行適當調整。有時所用劑量顯著超出常用量，臨床習稱“大劑量”。三、藥物的構效關系只有極少數藥物是因其物理性能產生藥理作用，大多數藥物的藥理作用取決于它們的化學結構，包括其基本骨架、立體構型、活性基團及其側鏈性質等等。化學構型的專一性就形成了藥物的特異性和選擇性。腎上腺素受體興奮劑都具有β-苯乙胺基本骨架。胺基取代基（側鏈）的長短、大小影響對α、β腎上腺素受體的選擇性，影響藥物作用時間的長短。化學結構完全相同的光學異構體藥理活性可有很大的差異，甚至完全不同。多數藥物的左旋體具有較強的藥理活性；右旋體藥理活性較弱，甚至全無。但也有少數藥物，其右旋體作用強，如右旋筒箭毒堿等。了解藥物的構效關系不僅有助于新藥的研究、設計及開發，而且有助于理解藥物的藥理作用。四、受體學說以及藥物與受體相互作用1．受體與配基大多數藥物與生物細胞的某些特殊功能性大分子相互作用，改變了細胞相應成分的功能，進而觸發了特定的一系列生理、生化效應。這些生物大分子就是藥物作用的受體（receptor）。受體這一概念是早在1906年由Langley提出的。他在觀察煙堿和箭毒對骨骼肌的作用后，認為這些藥物既未影響神經沖動，也不是直接作用于骨骼肌細胞，而是作用于神經與效應器間的中間物質，稱之為接受物質（receptivesubstance），并認為煙堿與“接受物質”結合產生肌肉收縮，箭毒則與之競爭，引起肌肉松弛。1914年Dale通過實驗把乙酰膽堿（Ach）受體分為毒蕈堿樣（M）和煙堿樣（N）受體。1913年Clark提出了受體-配體相互作用符合質量作用定律的占領學說和數學模型，為受體的研究奠定了重要基礎。受體又被分為亞型，例如膽堿受體可分為M（毒覃堿樣）、N（煙堿樣）受體，后者又分為N1、N2兩個亞型。M受體近年來又被分為M1、M2、M3、M4、M5亞型。70年代以后，隨著科學的發展，對受體、受體亞型逐漸獲得了深刻認識。N受體于1982年克隆成功，1992~1995年相繼克隆了阿片受體的δ、μ、κ亞型。受體可位于細胞膜，例如單胺神經遞質的受體等；也可位于細胞漿內，例如甾體激素的受體等。受體是生物進化過程中形成并遺傳下來的，大多數受體是蛋白質，在體內有特定的分布點。此外受體應具有下列特征：有內源性配體、與配體結合具有高度的選擇性、高親和性、可逆性以及飽和性。配體（ligand）系指能與受體特異結合的具有生物活性的物質。機體內有內源性配基，如神經遞質、激素及自體活性物質等。與受體特異性結合的外源性化學物質稱為外源性配基（包括藥物）。受體的數量可受疾病、或與配體相互作用而變化。例如哮喘病人長期應用β受體激動藥，β受體的數量可減少（向下調節，downregulation）；反之長期應用β受體阻滯藥，則β受體的數量可增加（向上調節，upregulation）。受體向上調節或向下調節可能是藥物“超敏”或“脫敏”的原因之一。受體不但位于突觸后膜，而且也可以位于突觸前膜。突觸前膜的受體具有調節神經遞質釋放的作用。例如腎上腺素能神經末梢與效應器細胞構成的突觸間隙中的去甲腎上腺素濃度減少時，去甲腎上腺素可激動突觸前β2受體，遞質釋放增加；反之，當突觸間隙中的去甲腎上腺素濃度增加時，去甲腎上腺素激動突觸前的α2受體，遞質釋放減少。去甲腎上腺素和腎上腺素還可激動豚鼠腸神經叢突觸前膜的α2受體，使乙酰膽堿釋放減少。孤兒受體（orphanreceptor）系指尚沒有確定其配體和功能的受體。2．受體類型、信息傳遞受體不但能識別特異的配體并與之特異性結合，還能在靶細胞內轉導信息，或直接引起靶細胞的效應或促進合成釋放第二信使而產生效應。（1）根據受體的生理功能、作用至少可分為下列幾類：1）離子通道受體：受體的多種亞單位跨越細胞膜組成離子通道，激動藥與其結合影響離子通道的開放與閉合。例如煙堿樣受體、γ-氨基丁酸（GABAA）受體、谷氨酸受體、甘氨酸受體以及5羥色胺受體等。2）G蛋白耦合受體：G蛋白是一類具有特異的GTP結合位點，并能水解GTP，其活性受GTP調控的蛋白。此類大多數受體位于細胞膜。激動藥與其受體（如毒蕈堿樣、腎上腺素、多巴胺、5羥色胺以及阿片受體等）結合引起受體活化，與膜內側特種G蛋白結合而引起特定效應。3）具有酪氨酸激酶的受體：此類受體調節機體細胞的生長、分化及發育。屬此類的有胰島素受體、內皮生長因子受體以及血小板生長因子受體等。4）激素細胞內受體：該受體位于細胞內，是可溶性DNA結合蛋白，調節特殊基因的轉錄，例如甾體激素受體等。（2）信息的傳遞：經受體轉導的跨膜信息傳遞的環節包括識別、轉導和引起效應。即受體可以識別具有一定立體構型的配體并與之結合，經過一系列的信息的轉導導致相應細胞效應器的活性變化，最終細胞產生生理活動。受體跨膜信息轉導目前大致分為：1）配體與受體結合后改變離子通道的活性：離子通道是受體的組成成分，例如煙堿樣受體、GABAA受體以及甘氨酸受體等。當激動劑與受體結合后離子通道開放、細胞膜通透性增加。另外，還有與受體耦聯的離子通道，這些離子通道雖不是受體的組成成分，但通道的活性受受體的調控之下。受體被配體激活后，激活G蛋白，后者又可調節腺苷酸環化酶、cGTP磷酸二酯酶、磷酯酶C等，釋放cAMP、二乙酰甘油（DAG）或1、4、5三磷酸肌醇（IP3）等，從而影響離子通道的開放，cAMP、cGMP、DAG、IP3等皆為第二信使。陽離子通道（如煙堿樣受體—Na+通道）入口處的氨基酸多帶負電荷；反之，陰離子通道（GABAA受體—CL-通道）則多帶正電荷。2）通過G蛋白的調節效應的受體：屬此類的受體最多，遍布機體的各個組織、器官，其激動劑包括生物胺、蛋白激素、多肽激素、花生四烯酸、淋巴活化因子、光、嗅覺等等。G蛋白種類繁多，但它們都是膜蛋白，都由3個不同的亞單位組成（見圖17-8）：α、β、γ亞單位。α亞單位具有特異的GTP結合位點，有GTP酶活性，β、γ組成二聚體。不同的G蛋白其結構差異主要表現在α亞單位，例如興奮性G蛋白（Gs）可激活腺苷酸環化酶（AC），只能被霍亂毒素催化，抑制性G蛋白（Gi）抑制AC，只能被百日咳毒素所催化。當無激動劑存在時，G蛋白3個亞單位呈聚合狀態（αβγ），α亞單位與GDP結合形成αβγ·GDP。當有激動劑存在時，受體（R）與其激動劑（H）相結合（RH），受體被活化并與上述三聚體形成復合物同時釋放出GDP，即形成RH·αβγ。在Mg2+存在下，GTP與α亞基上原GDP位點相結合，并使復合物解離成三個部分，即R、βγ二聚體以及被激活的α·GTP亞單位，后者可激活效應器例如AC激活使cAMP合成增加，cAMP激活cAMP依賴的蛋白激酶，后者再激活它的特異底物（脂肪酶、糖原合成酶等）發揮效應。不同G蛋白可分別影響腺苷酸環化酶，cGMP磷酸二酯酶、磷脂酶C或者離子通道等。圖17-8G蛋白循環圖17-8G蛋白循環鳥嘌呤核苷酸調節蛋白（G蛋白）循環R：無配體受體；RH：配體受體復合物，C：失活的腺苷酸環化酶催化亞基；C*：活化的腺苷酸環化酶催化亞基；α·β·γ：G蛋白亞單位；CT：霍亂毒素；PT：百日咳毒素。3）具有酪氨酸激酶活性的受體：包括多肽激素（如胰島素受體）和生長因子受體。當激動劑與細胞膜外側受體相結合，細胞膜內的酪氨酸激酶被激活，受體自身磷酸化，然后使效應器蛋白的酪氨酸殘基被磷酸化，從而改變效應器的活性。4）激素細胞內受體：甾體激素、