Productsofadipocyteswhichmayberelevanttothepathophysiologyofthemetabolicsyndrome脂肪組織——新的內分泌器官(qìguān)Resistin(2001)Adiponectin(1991)Vitronectin(2000)PPARsOmentin(2003)第一頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)病因(bìngyīn)/機理遺傳因素環境因素AC肥大/增殖AdipocytokinesTNF-α↑NEFA↑IL-6↑Resistin↑PAI-1↑AP↓第二頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)VF(omentalF)↓apM1OmentinMSIRIGT高血壓血脂異常(yìcháng)DC,2003,26:2442第三頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)AC/IR新概念(gàiniàn)

AC致mIRAC致LIRAC致心肌IRAC致胰IRAC致內皮IRAC致AC自身IR第四頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)TNF-α妨礙肌、脂Ins信號轉導Glut4表達、轉位↓肌、脂G攝取↓糖原合成↓↑脂解，↑NEFAAdipostat，TNF-α/leptin,限制AC體積增大促進細胞調亡，腫瘤惡病質有關↑IL-6第五頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)IL-6，（來源(láiyuán)MP，LC，AC）ThemostendocrineCKTNF-α↑CRPOB-lowgradeinflammatorystate→AsHPAAXIS↑ACIL-6↑（一）F脂肝、脂腦對話↑肝TG↑脂解OPE2（—）（—）第六頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)Resistin(2001)

Ch19（人）僅于WAT特異表達

抗resistin-Ab處理(chǔlǐ)，In-Med-G攝取↑,BG↓TZD（PPAR-γ配基）下調resistin第七頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)肥胖(féipàng)——Resistin——DM2SI↓IGTDM2第八頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)肥胖(féipàng)——Resistin——DM2SI↓IGTDM2PPAR-γTZDLinkbtwob&DM2第九頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)網膜素——又一新發現的脂肪激素(2003)313A.A作用：促進ACIns介導的G運轉(yùnzhuǎn)↑Akt/PKB調節能量代謝及胰島素信號Ibid200352(s1):A1第十頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)NEFA-信號(xìnhào)分子FAG↓Glut4↓mHGP/HPO↑In↓LB.c

E.cNO↓，血管(xuèguǎn)舒張↓第十一頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)Ectopicdepositionoflipids

NEFA-OX↓→FFA→Reesterification→non-ACmLβ、cE.cIR第十二頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)β、cFASpillover

Lipotoxicityofnon-oxmetabolicpathwayLeptinresistance對β、c保護(bǎohù)作用↓↑FattyAcylcoATGMembraneDisruption(Detergent)Ceramide↓iNOS↓ApoptosisLipidPeroxidation第十三頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)β、cFASpillover

Lipotoxicityofnon-oxmetabolicpathwayLeptinresistance對β、c保護(bǎohù)作用↓↑FattyAcylcoA↑TGMembraneDisruption(Detergent)Ceramide↓iNOS↓ApoptosisLipidPeroxidationTZD第十四頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)Adiponectinmutationandmultimerization第十五頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)Arg112cysIle164ThrTrimerGly84ArgGly90Sermultimer↓AdiponectinDMWakiH,etal,Diabetes,2003,52(s1):A1第十六頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)APM13q27(Acrp30)(分化(fēnhuà)AC特異表達)↑FFAoX↓BG↓MS↓DM↓ob第十七頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)APM13q27（單信型Promotor/Exon單核苷多態性）MS（IR）DM2↓ObFroguelP.第十八頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)DGAT2-5Leptin抵抗(dǐkàng)IRS2Ob，LP抵抗，AC肥大DGAT2Gene上調WATDGAT1Gene下調(xiàdiào)WATDGAT2Gene表達↑LP↓AC肥大(féidà)第十九頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)通過(tōngguò)兩條途徑肥胖(féipàng)DM2相關的機理AC→AdipocytokinesIR→糖、脂代謝(dàixiè)異常β、c功能障礙IGT→DM2第二十頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)第二十一頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)糖尿病脂代謝(dàixiè)異常FFA-Ox↓Non-Ox↑M↑Β-cell↑L↑（NonAcfatcontent↑）（ectopicdepositionoffat）Lipotoxicityhypothesis第二十二頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)肥胖糖尿病β細胞(xìbāo)脂中毒→DMPre-ObPeriod<5wkObZDF胰島結構、功能正常ObPre-DM(7-9WK),胰島增生，βC團↑4x高胰島素血癥DM（10-12WK)TG積聚↑-50X（達峰）βC死亡(sǐwáng)，βC團顯著↓βC功能大減，DM發生UngerRH,etal,Diabets,2001,50:S118第二十三頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)J.DenisMcGarry,PhDChristopherB.Newgard,PhD第二十四頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)脂代謝異常可能為DM2的主要或原發事件(shìjiàn)為DM2的基本的病理生理變化DiabesityDiabetesMellipitusDMZimmet,McGarry,Newgard第二十五頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)針對糖脂中毒(zhòngdú)所致IR的治療第二十六頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)PPARγ/TZD-IR◎

↑小Ac,Inssensitive◎

↓大Ac(FFA↓，TNF-α↓）◎

抗炎，抗As（抑制(yìzhì)α）第二十七頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)TZDSelectivelypromoteadipogenesisinscandnotinvisceralsites.Enabletheredistributionofbodyfatawayfrthe“dangerous”obsites,towardssaferscones.第二十八頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)Time(Weeks)RelativeNFκBbindingactivity***AfterTZDR第二十九頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)Time(Weeks)PlasmaCRP(ng/ml)*AfterTZDR第三十頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)二甲雙胍能改善胰島素抵抗

在大鼠中逆轉葡萄糖毒性(dúxìnɡ)和脂肪毒性(dúxìnɡ)胰島素分泌(fēnmì)

(pg/isletper30min.)90 200 300mg/dl培養液中的葡萄糖濃度(nóngdù)PatanéetalDiabetes49,735,2000對照的胰島細胞游離脂肪酸培養液中培養48小時＋二甲雙胍培養液中培養24小時只在游離脂肪酸培養液中培養48小時第三十一頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)二甲(èrjiǎ)雙胍在體內、外

改善脂肪組織的胰島素敏感性-

胰島素受體數目和/或親和力-

胰島素受體酪氨酸激酶活性-

脂肪組織中的葡萄糖轉運，通過下列(xiàliè)方式：-

GLUT4的基因表達-

GLUT4的活性-

葡萄糖氧化和糖原合成

Cusi&DeFronzoDiabetesReviews,6:89-131,1998第三十二頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)二甲雙胍對人體脂肪組織和

游離脂肪酸代謝(dàixiè)的影響早期對高甘油三酯水平的非糖尿病患者和2型糖尿病患者的研究發現，游離脂肪酸的生成降低20-30%，并改善脂質代謝(dàixiè)(Muntonietal,1973-4;Schonbornetal,1975)可以使空腹和/或餐后游離脂肪酸下降10-20%

([Reavenetal-1992,Wu-1990,Jeppesen-1994,Abbasi-1997];Riccio,1991;Perriello,1994;DeFronzo,1991&Gregorio,1997-onlyinobese)用碳14標記的棕櫚酸以及非直接性的熱量計研究脂質代謝發現，對總體的血脂代謝和游離脂肪酸代謝沒有影響 (DeFronzo,1991-nochangeinleansubjects;Shepherd,1994-neitherinleanorobese;Cusi,1996;Johnson1993;Stumvoll,1995;Fery,1997)對脂肪組織的總體影響似乎比較小。第三十三頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)DirectandIndirectCardiovascularProtectiveEffectsofMetforminTtherapy↓hyperglycemila↑diastolicfunction↓totalcholesterollevels↓VLDL-c↓LDL-c↑HDL-c↓oxidativestress↑vascularrelaxation↓PAI-1↓plateletaggregationandadhesion第三十四頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)MFandFFAAnnInternMed,2002第三十五頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)CellularmechanismsofMFactionintheveSMCandcardiomyocytesibid2002第三十六頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)DC2003,26,802第三十七頁，共三十九頁。脂肪與胰島素抵抗新概念(修改)TheEndTh